ĐÁP ỨNG TẠO KHÁNG THỂ VÀ MIỄN DỊCH TRUNG GIAN TẾ BÀO

42

Chương 5

ĐÁP ỨNG TẠO KHÁNG THỂ
VÀ MIỄN DỊCH TRUNG GIAN TẾ BÀO
Đáp ứng miễn dịch chủ yếu gồm hai phương thức là miễn dịch dịch thể trung gian với
kháng thể là các globulin miễn dịch và miễn dịch tế bào trung gian với nhiệm vụ của các tế bào
lympho T. Những tế bào lympho trưởng thành chỉ biệt hóa tiếp tục khi nó gặp được kháng
nguyên, khi đó chúng sẽ tiếp tục tăng sinh thành một số lớn tế bào lympho đặc hiệu kháng
nguyên với mục đích để loại bỏ chính kháng nguyên đã gây nên đáp ứng đó. Tế bào lympho T có
thể trực tiếp giết chết tế bào nhiễm hoặc hoạt hóa đại thực bào để đại thực bào tiêu diệt các vi
sinh vật gây bệnh trong túi nội bào. Mặt khác tế bào lympho T còn có vai trò quan trọng trong
việc kích thích tế bào lympho B biệt hóa thành tương bào sản xuất kháng thể chống lại hầu hết
các kháng nguyên; ngoài ra đáp ứng này có vai trò quan trọng chống lại các tác nhân gây bệnh
nội bào.

I. Đáp ứng tạo kháng thể
Đáp ứng miễn dịch dịch thể được thực hiện qua trung gian kháng thể là các globulin miễn
dịch (immunoglobuline) gọi tắt là Ig, được sản xuất từ tế bào lympho B. Tất cả các
immunglobulin được tổng hợp từ một clon tế bào B riêng biệt thì có tính đặc hiệu kháng
nguyên như nhau, nhưng tùy thuộc giai đoạn chín mà có thể có một isotype immunglobulin
khác nhau. Những Ig nầy thể hiện như là cấu trúc nhận biết kháng nguyên của tế bào lympho B
nhưng đồng thời nó cũng thể hiện như là những phân tử hiệu lực cơ bản.
1. Các giai đoạn biệt hóa của tế bào lympho B
Người ta phân biệt sự chín không phụ thuộc kháng nguyên trong tủy xương và gan ở thời
kỳ bào thai và sự chín phụ thuộc kháng nguyên ở cơ quan lympho ngoại biên (các nang nguyên
phát và thứ phát của hạch lympho, mảng Peyer, v.v ... )
1.1. Khi chưa gặp kháng nguyên
- Tế bào mầm tạo máu (hematopoietic stem cell) phát triển thành tiền tế bào B (pre - B
cell), có ở gan bào thai và tủy xương người. Tiền tế bào B chỉ tổng hợp những chuỗi nặng typ

µ (muy), nhưng chưa tổng hợp được những chuỗi nhẹ và có thể chính vì vậy mà chưa có khả
năng nhận dạng kháng nguyên (chưa có các thụ thể (chất tiếp nhận).
- Tiếp theo là giai đoạn phát triển thành tế bào lympho non (immature B lymphocyte),
vẫn còn nằm trong tổ chức lympho bào thai và tủy xương người, đã có IgM trên bề mặt
( chuỗi nhẹ κ - kappa hoặc λ - lamda) nhưng tiếp xúc với kháng nguyên hình như vẫn
còn dẫn đến một sự dung thứ.
- Tiếp theo tế bào lympho B chưa chín biệt hóa thành tế bào lympho B chín (mature B
lymphocyte) và cũng trình diện IgD lên bề mặt tế bào bên cạnh IgM và có cùng tính đặc hiệu
kháng nguyên (có cùng vùng V do cùng sử dụng bộ gen V.D.J ). Nếu ở giai đoạn nầy nó
không gặp kháng nguyên thì nó cũng sớm bị hủy vì thời gian bán hủy khoảng tù 3 - 4 ngày.
Mỗi tế bào lympho B có khoảng 105 phân tử IgM và IgD trên màng tế bào. Nó hoạt
động như những chất tiếp nhận (receptor) kháng nguyên đặc hiệu và đóng vai trò quan trọng
đối với sự kích thích cảm ứng kháng nguyên của tế bào lympho B. Song song với sự bộc lộ


43

IgM, IgD lên màng tế bào thì những chất tiếp nhận đối với mảnh Fc của IgG, đối với mảnh bổ
thể, lymphokin, vi rut Epstein Barr v.v ... cũng được bộc lộ.
1.2. Khi gặp kháng nguyên
Tế bào lympho B chín có thể được kích thích qua sự liên kết của kháng nguyên lên IgM
bề mặt hoặc IgD với sự phối hợp tế bào lympho T hổ trợ và những tế bào được kích thích này
sẽ tăng sinh thành một clon tế tế bào lympho B với hai con đường sau:
- Hầu hết phát triển thành một clon tương bào sản xuất kháng thể có vai trò quyết
định trong đáp ứng miễn dịch dịch thể.
- Một số ít tế bào lympho B được kích thích khác chuyển thành tế bào lympho B nhớ
có đời sống lâu (có thể sống đến 6 năm). Những tế bào lympho này có vai trò quan trọng trong
đáp ứng miễn dịch thứ phát.
2. Sự sắp xếp các gen mã cho kháng thê trên tế bào mầm
Sự tổng hợp các vùng thay đổi của chuối nặng và chuỗi nhẹ ở vị trí kết hợp kháng

nguyên diễn ra qua sự phối hợp của những gene Immunglobulin của tế bào lympho trong khi
phát triển từ tế bào mầm đến tế bào B chín.
Những gene cần cho sự sản xuất kháng thể được khu trú trên 3 nhiễm sắc thể khác nhau:
- Gene tổng hợp chuỗi nặng (H) nằm trên nhiễm sắc thể số 14.
- Gene tổng hợp chuỗi nhẹ (L) typ kappa nằm trên nhiễm sắc thể số 2.
- Gene tổng hợp chuỗi nhẹ (55 L) typ lamda nằm trên nhiễm sắc thể số 22.


44

Hình 5.1. Sự tổng hợp của chuổi nhẹ kháng thể
(Vùng thay đổi của chuổi L được mã hóa bởi hai đoạn gen)

Vùng thay đổi của chuỗi nhẹ L sẽ được mã qua 2 đoạn DNA tách biệt, hai đoạn nầy tập
trung trong tế bào B qua sự sắp xếp DNA. Đoạn đầu tiên mã 95 hoặc 96 axit amin đầu tiên
của chuỗi nhẹ và được coi là đoạn V (Variable). Đoạn DNA thứ 2 mã khoảng 12-14 axit amin
cuối cùng của vùng thay đổi và có tên là đoạn gen J (Joining).
Vùng thay đổi của chuỗi nặng được khóa trong 3 đoạn gene rời. Bổ sung vào những
đoạn V và J có một đoạn gene thứ 3 mã các axit amin giữa những đoạn Vh và Jh, đoạn bổ
sung nầy gọi là đoạn gen D (diversity ) .
Có nhiều gene cho các đoạn thay đổi . Đối với chuỗi L kappa thì có khoảng 250 đoạn
Vk và 4 đoạn Jk hoạt động. Đối với chuỗi nặng thì lớn hơn nhiều nhưng chưa xác định được
chắc chắn , ước tính khoảng từ 200 - 1000 đoạn Vh, khoảng 12-15 đối với Dh và 4-6 đối với
Jh. Mỗi gene V luôn có chuỗi L (leader ) đi trước.
Đối với phần hằng định của Immunglobulin cua mỗi lớp hoặc lớp phụ thì có một gene
hằng định C (constant).
Sự hình thành một gene hoạt động chịu trách nhiệm cho sự tổng hợp một kháng thể đặc
hiệu diễn ra qua sự tái phối gene như H.1 và H.2.

Hình 5.2. Sự tổng hợp của chuổi nặng kháng thể

(Vùng thay đổi của chuổi H được mã hóa bởi ba đoạn gen)

Sự tái phối hợp ngẫu nhiên của những đoạn V với 15 đoạn Dh và 4 - 6 đoạn Jh cho ta
một khả năng phối hợp theo tính toán là khoảng 109 đến 1011


45

- Locus chuỗi nặng trên nhiễm sắc thể 14:
5’ - L1 - Vh1 - // - Ln - VHn - // - Dh1 - // - DHn - J 1, 2, 3 ,4 ,5 ,6 - Cµ - Cδ - Cγ3 - Cγ1 - Cε2 Cα1 - Cγ2 - Cγ4 - Cε1 - Cα2 - 3’
(trong đó có khoảng 200 -1000 gen mã cho Vh, 15 gen cho D và 4 gen J)
- Locus chuỗi nhẹ typ kappa trên nhiễm sắc thể 2:
Sự tái phối hợp gen chuỗi L tương ứng với sự tái phối hợp chuỗi H, bắt đầu bằng sự
sắp xếp locus chuỗi kappa qua sự tái phối hợp của một trong nhiều đoạn gen V với 1 trong 5
đoạn gen J .
5’ - L1 - Vκ1 - // - Ln - Vκn - // - Jκ1 ,2 , 3 , 4 ,5 - Cκ - 3’
- Locus chuỗi nhẹ typ lamda trên nhiễm sắc thể số 22 :
5’ - L1 - Vλ1 - // - Ln - Vλn - // - Jλ1 Cλ1 - Jλ2 Cλ2 - Jλ3 Cλ3 - Jλ4 Cλ4 - Jλ5 Cλ5 - Jλ6 Cλ6 - 3’
( Trong đó khoảng 200 gen mã cho vùng V lamda )
3. Sự tái sắp xếp các gien qua các giai đoạn biệt hóa của tế bào lympho B

Sơ đồ 5.1. Sự tái sắp xếp các gien qua các giai đoạn biệt hóa của tế bào lympho B

1. Sự sắp xếp gien ở tế bào mầm :
5’ - L - V - D - J - CH - 3’ ( NST số 14 từ bố )
5’ - L - V - D - J - CH - 3’ ( NST số 14 từ mẹ )


46

2. Sự sắp xếp gien ở tế bào tiền B sớm :
5’ - L- V - DJ - CH - 3’
5’ - L - V - DJ - CH - 3’ ( Sắp xếp DJ trên cả 2 NST )
3. Sự sắp xếp gien ở tế bào tiền B muộn :
5’ - L - VDJ - CH - 3’
5’ - L - V - DJ - CH - 3’
Sự tái tổ hợp VDJ ở nhiễm sắc thể thứ nhất sẽ ức chế sự tái tổ hợp trong nhiễm sắc thể
thứ hai; đó là sự loại trừ alen. Nếu sự tái tổ hợp VDJ trên nhiễm sắc thể thứ nhất không thành
thì sẽ tiếp tục tái tổ hợp trên nhiễm sắc thể thứ hai. Nếu nhiễm sắc thể thứ hai cũng không
thành thì tế bào sẽ bị hủy trong giai đoạn này. Nếu được thì ARN thông tin sẽ mang V.D.J.C
muy để tổng hợp chuỗi muy, do đó trong bào tương có chuỗi muy.
4. Sự sắp xếp gien ở tế bào tiền lympho B đến tế bào lympho B non
5’ - L - VJ - Cκ- 3’ ( locus chuỗi L kappa trên NST thứ nhất bộ nhiễm sắc thể thứ hai)
5’ - L - V - J - Cκ - 3’ (locus chuỗi L kappa trên NST thứ hai)
Sự tái tổ hợp VJ trong nhiễm sắc thể thứ nhất sẽ ức chế sự tái tổ hợp trong nhiễm sắc thể
thứ hai, đó là sự loại trừ isotyp chuỗi nhẹ. ARN thông tin sẽ mang V.J.Ck để tổng hợp chuỗi
nhẹ kappa, do đó trên bề mặt tế bào lympho B non có IgM với chuỗi H là muy và chuỗi L là
kappa. Nếu sự tái tổ hợp VJ trong NST thứ nhất của bộ NST số hai không thành thì sẽ được
tái sắp xếp trên nhiễm sắc thể thứ hai; nếu sự tái tổ hợp VJ trong nhiễm sắc thể thứ hai cũng
không thành thì locus chuỗi nhẹ lamda ở nhiễm sắc thể số 22 lại tái sắp xếp theo một cách
tương tự. Nếu tổ hợp thành công thì sẽ có IgM bề mặt chuỗi nặng muy và chuỗi nhẹ lamda.
Nếu mọi tái tổ hợp lần lượt không thành thì tế bào sẽ bị hủy.
5. Sự sắp xếp gene ở tế bào lympho B trưởng thành
Trên bề mặt tế bào lympho B trưởng thành có IgM bề mặt và cả IgD. Nếu không gặp
kháng nguyên thì tế bào sẽ bị hủy. Nếu gặp kháng nguyên thì tế bào sẽ tăng sinh và biệt hóa
thành nhiều tương bào sản xuất kháng thể. Đối với đáp ứng nguyên phát bộ gen VDJ sẽ được
sao chép với một gene µ nên kháng thể được tạo thành là IgM. Sự chuyển đổi sang một lớp
globulin khác diễn ra trong vùng S (switch), tại đây gene muy sẽ bị thất lạc do chuyển đổi và
được thay gene gamma 3 để tổng hợp IgG3. Tiếp theo lại có sự chuyển đổi lớp, đó là sự thay
đổi chuỗi µ, chuỗi delta bằng gamma, alpha và epsilon vv... Lưu ý các gene mã cho vùng C

khác nhau nằm theo thứ tự phía sau VDJ (phía 3’), đầu tiên là Cµ nên giải thích tại sao trong
đáp ứng tiên phát lớp kháng thể chủ yếu IgM. Các lớp kháng thể này có cùng tính đặc hiệu
kháng nguyên vì có cùng vùng V (do cùng sử dụng bộ gene VDJ )


47

Hình 5.3. Sự chuyển đổi của các lớp Ig trong đáp ứng miễn dịch

RNA

(Sự chuyển đổi lớp Ig trong đáp ứng miễn dịch nếu vùng VDJ kết hợp với gen µ thì

sẽ sản xuất IgM. trong quá trình chín liên quan đến tế bào Th có lẽ hoạt hoá cơ chế đột biến ở
vùng VDJ, gen C - Cγ3- được thay vào gen µ.. Gen µ và gen δ bị mất và sự sao mã để sản xuất
IgG3)

Sự chuyển đổi từ Immunglobulin màng sang Immumglobulin tiết: Sự chuyển đổi diễn ra
nếu các tế bào lympho B hoạt hóa thành tương bào. Những Immumglobulin tiết thì nhỏ hơn
Immumglobulin thẩm xuyên màng vì nó không có những axit amin bổ sung ở phần tận cùng C
cuối chuỗi nặng đẻ cắm phân tử nầy lên màng té bào do đó chúng tiết vào máu
Sự sắp xếp các gien trên tế bào lympho B trưởng thành :
Như đã nói những gien J cần cho chuỗi nhẹ , những gien D và J cần cho chuỗi nặng ;
mỗi gien V thì luôn có chuỗi L đi trước, do đó:
Chuôi nặng : - L- VDJ - // - C
Chuỗi nhẹ :

- L - VJ - // - C

6. Tính đa dạng của kháng thể

Hầu như mối một chất đều có thể gây một đáp ứng tạo kháng thể và đáp ửng nầy cũng
đa dạng trên một kháng nguyên và bao gồm nhiều phân tử kháng thể khác nhau. Tập hợp toàn
bộ các đặc hiệu kháng thể trong một cá thể người ta gọi là danh mục kháng thể. Thường nó
bao gồm khoảng 1011 các phân tử khác nhau.
Quá trình tái phối hợp thân có thể gắn mỗi đoạn gene V với mỗi đoạn gene J hoặc
DJ. Do đó phần lớn tính đa dạng kháng thể xuất hiện là qua sự tuyển chọn các phối hợp khác
nhau từ nhiều đoạn gen, từ đó mỗi lĩnh vực V sẽ được tạo nên.

C h ọn 1 tr o n g 2 0 0 đến 1 0 0 0

C h ọn 1 tr o n g 1 5

C h ọn 1 tr o n g 4

12.000 - 60.000 sự tái tổ hợp khác nhau
Hình 5.4. Sự tái tổ hợp ngẫu nhiên của các gene tạo nên tính đa dạng của kháng thể

Số lượng các vùng thay đổi khác nhau có thể có được là tùy thuộc vào số lượng các
đoạn gien của mỗi typ .
- Đối với chuỗi L typ kappa: Có khoảng 250 đoạn Vk và 4 đoan Jk hoạt động. Như


48

vậy tổng số khả năng phối hợp là 250 . 4 = 1000
- Đối với chuỗi nặng thì khó hơn vì con số chính xác của đoạn VH thì chưa rõ, phỏng
đoán từ 200 - 1000. Sự liên kết ngẫu nhiên của những đoạn V với 15 đoạn Dh và 4 đoạn Jh sẽ
cho một con số phối hợp có thể có từ 200 . 15 . 4 = 12 000 đếïn 1000. 15 . 4 = 60.000 .
Nếu lấy trị trung bình là khoảng 400 đoạn Vh thì số khả năng phối hợp là 400 . 15 . 4
= 24.000

Đánh giá tính đa dạng có thể có được qua sự phối hợp của những chuỗi nặng và nhẹ:
Chuỗi H . L = V. D. J . V . J = 400 . 15 . 4

. 250 . 4 = 2,4 . 107

Tuy nhiên không phải tất cả mọi tái sắp xếp đều luôn luôn đạt được,nên theo tính toán
con số nầy thường nhỏ hơn. Nhưng thực tế do đột biến thân trong tế bào lympho B khi tiếp
xúc với kháng nguyên mà số lượng kháng thể càng thêm phong phú và đa dạng hơn nhiều.
7. Sự hợp tác giữa tế bào lympho T và tế bào lympho B
7.1. Đối với kháng nguyên phụ thuộc tế bào lympho T
Đối với kháng nguyên phụ thuộc tế bào lympho T thì sự kích thích tế bào lympho B
cần có sự hổ trợ của tế bào lympho T.
Qua sự hoạt hóa đòng thời của tế bào lympho T những cytokin sẽ được giải phóng. Một
số cytokin hoạt động như là yếu tố hoạt hóa và / hoặc tăng trưởng đối với sư chín của tế bào B
nếu sự tiếp xúc giữa tế bào lympho B và tế bào lympho T được bảo đảm nhờ vào phân tử
CD40 của tế bào lympho B với chất gắn CD40 của tế bào lympho T hổ trợ.
Để biệt hóa thành tương bào sản xuất kháng thể đặc hiệu tế bào lympho B phải nhận
được 2 tín hiệu đồng thời:
+ Sự liên kết của kháng nguyên lên Immumglobulin bề mặt của tế bào lympho B (Tín
hiệu 1)
+ Thụ thể của tế bào lympho Th nhận diện phức hợp kháng nguyên- MHC lớp II được
vận chuyển lên màng tế bào B, đòng thời chất gắn CD40 trên bề mặt tế bào Th sẽ gắn lên
CD40 trên tế bào lympho B; qua đó cytokin mới được giải phóng (IL4) và tác động lên chất
tiếp nhận của cytokin trên tế bào lympho B (Tín hiệu 2) . Đủ 2 tín hiệu đó tế bào lympho B
mới biệt hóa thành tương bào sản xuất kháng thể. Một số cytokin khác có thể gây chuyển đổi
isotyp như :
IL2, IFN-γ

: Tác dụng chuyển đôíi IgM sang IgG1 , IgG3

IL4, IL13 : Tác dụng chuyển đổi IgM sang IgE , IgD
IL5, IL2

: Tác dụng chuyển đổi IgM sang IgA v.v...


49

Hình 5. 5. Cơ chế hợp tác tế bào lympho T và tế bào lympho B

7.2. Đối với kháng nguyên không phụ thuộc tế bào T
Đối với kháng nguyên không phụ thuộc tuyến ức thì sự hổ trợ của tế bào lympho T là
không cần thiết, tế bào lympho B có thể hoạt hóa trực tiếp. Những kháng nguyên nầy thường
là những kháng nguyên có cấu trúc QĐKN lập lại nhiều lần. Ví dụ: Đáp ứng miễn dịch IgM
chống lipopolysaccarid của màng vi khuẩn hoặc kháng nguyên nhóm máu hay đáp ứng IgG2
chống polysaccarid vỏ phế cầu vv... (có lẽ được hỗ trợ từ những cytokin không phải từ tế bào
lympho T) .

II. Đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào
Miễn dịch trung gian tế bào thuộc phạm vi nhiệm vụ của tế bào lympho T. Sau khi tế bào
lympho T chấm dứt sự phát triển của mình ở tuyến ức, nó đi vào máu rồi đến cơ quan lympho
ngoại biên. Sau đó nó lại quay vào máu trở lại cho đến khi gặp kháng nguyên. Để tham gia vào
đáp ứng miễn dịch, các tế bào lympho T non phải được kích thích để tăng sinh và biệt hóa
thành những tế bào có thể tham gia vào việc loại bỏ các tác nhân gây bệnh và lúc đó người ta
gọi là tế bào lympho T hiệu lực.
Có ba dạng hoạt động của tế bào lympho T hiệu lực: Nó phát hiện các kháng nguyên bắt
nguồn từ các yếu tố gây bệnh khác nhau và được trình diện bởi 2 loại phân tử MHC khác nhau
thông qua thụ thể của tế bào lympho T (TCR ). Thụ thể của tế bào T được tổng hợp cũng
tương tự quá trình hình thành phần lớn kháng thể bởi tế bào lympho B. Về lý thuyết có khoảng
1015 chất tiếp nhận đặc hiệu kháng nguyên tế bào được tạo thành .

Những kháng nguyên của các tác nhân gây bệnh phát triển trong bào tương (vi rut), các
protein nội bào và protein đặc hiệu u ...(còn gọi là protein nội sinh) thì sẽ được vận chuyển lên
bề mặt tế bào bởi phân tử MHC lớp I và trình diện cho tế bào TCD8 gây độc để nó trực tiếp
diệt tế bào nhiễm.
Những kháng nguyên của những vi sinh vật gây bệnh phát triển trong những túi nội bào
và cả vi khuẩn tiếp nhận ngoại bào, độc tố ... còn gọi là những protein ngoại sinh thì sẽ được
vận chuyển lên bề mặt tế bào bởi phân tử MHC lớp II và trình diện cho tế bào lympho TCD4.
Từ đó tế bào này có thể biệt hóa thành 2 loại tế bào lympho T hiệu lực:


50

- Biệt hóa thành tế bào lympho T gây viêm ( còn gọi là Th1); nó sẽ hoạt hóa đại thực
bào nhiễm để đại thực bào có thể tiêu diệt các tác nhân gây bệnh nội bào.
- Biệt hóa thành tế bào lympho T hỗ trợ (còn được gọi Th2); nó sẽ kích thích tế bào
lympho B sản xuất kháng thể để chống lại tác nhân gây bệnh (độc tố vi khuẩn ) .
Những tế bào ảnh hưởng lên tế bào lympho T hiệu ứng sẽ được coi như là tế bào đích.
Đáp ứng miễn dịch trung gian tế bào có vai trò quan trọng trong việc loại bỏ các vi
khuẩn, vi rut sống trong tế bào, các tế bào ung thư và tế bào ghép.
1. Tế bào lympho TCD4 và sự khởi động đáp ứng miễn dịch.
Tế bào lympho TCD4 khởi động cả đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào lẫn miễn
dịch dịch thể :
- Miễn dịch trung gian tế bào
+ Tế bào lympho TCD4 gây viêm (Th1) có khả năng nhận diện phức hợp KN-MHC
lớp II trên đại thực bào nhiễm để hoạt hóa đại thực bào nhiễm, từ đó đại thực bào hoạt hóa mới
có thể tiêu diệt tác nhân gây bệnh. Ví dụ cơ chế đề kháng với vi khuẩn lao, vi khuẩn Hansen,
Pneumocytis carinii...
+ Tế bào lympho TCD4 hỗ trợ (Th2) có khả năng nhận diện phức hợp KN-MHC lớp II
trên tế bào trình diện kháng nguyên rồi tiết ra cytokin (IL2, IL6, INFγ) để kích thích tiền tế
bào T gây độc thành tế bào T có hiệu lực gây độc (Tc).Từ đó tế bào Tc mới có khả năng ly

giải tế bào đích. Ví dụ cơ chế đề kháng với vi rut cúm , độc tố ...
- Miễn dịch dịch thể
Tế bào lympho TCD4 hỗ trợ nhận diện phức hợp KN - MHC lớp II trên tế bào lympho
B đặc hiệu và hoạt hóa tế bào lympho B cho việc sản xuất kháng thể chống tác nhân gây bệnh.
Bằng cách tiết cytokin, tế bào lympho TCD4 sẽ tập trung các tế bào hiệu ứng không
đặc hiệu và kích thích chức năng hoạt động của chúng để biến các tế bào này trở thành các yếu
tố tham gia vào đáp ứng miễn dịch đặc hiệu :
+ TNF- α và LT : hoạt hóa bạch cầu đa nhân trung tính và tế bào nội mạc mạch máu.
+ IL5 : hoạt hóa bạch cầu ái toan.
+ IFN-γ :hoạt hóa bạch cầu đơn nhân.
+ IL2 : hoạt hóa tế bào NK, tế bào T và cả tế bào B
1.1 Quá mẫn muộn và các tế bào hiệu ứng
Quá mẫn muộn là một đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào trong đó tế bào hiệu
ứng quan trọng nhất là đại thực bào. Kiểu đáp ứng này là cơ chế đề kháng đối với vi khuẩn nội
bào như vi khuẩn lao, Listeria monocytogen....Chúng phát triển trong các túi nội bào của đại
thực bào do đó tránh được tác dụng của kháng thể và hiệu lực độc của tế bào Tc. Trong
trường hợp này các vi khuẩn sẽ bị loại trừ nếu tế bào T CD4 gây viêm hoạt hóa được đại thực
bào. Vì vậy tế bào T CD4 có thể đóng một vai trò quan trọng trong việc bảo vệ chống lại các
tác nhân gây bệnh phát triển trong túi nội bào.
Sự hoạt hóa đai thực bào diễn ra qua dấu hiệu liên kết màng của tế bào T CD4 gây
viêm và qua cytokin hoạt hóa đại thực bào do tế bào Th1 tiết ra (quan trọng nhất là IFN-γ và
cả IFN-α).


51

Đại thực bào nhiễm

Tế bào Th1 họat hóa

Hình 5.6. Đáp ứng miễn dịch đối với VK nội bào được điều khiển bởi tế bào TCD4 gây viêm

Các cytokin được giải phóng từ tế bào Th1 khi tiếp xúc với tê bào trình diện kháng
nguyên:
- IFN-γ : hoạt hóa đại thực bào để đại thực bào tiêu diệt vi khuẩn bên trong nó .
- LT (TNF-β ) : giết chết các đại thực bào nhiễm mãn để giải phóng các vi khuẩn bên
trong nó nhằm lôi kéo các đại thực bào mới đến tiêu diệt .
- IL-2 : tăng sinh tế bào T và số lượng tế bào hiệu ứng .
- IL-3 + GM-CSF : gây biệt hóa đại thực bào trong tủy xương .
- LT + MCF : gây xuyên mạch đại thực bào đến ổ viêm .
- MCF + MIF : tập trung đại thực bào tới ổ viêm
Mặt khác khi đại thực bào hoạt hóa, nó có thể gây thương tổn tổ chức tại chổ; chính vì
vậy tế bào này phải được điều hòa hoạt hóa một cách nghiêm ngặt. Tế bào T CD4 gây viêm
(Th1) sản xuất nhiều cytokin khác nhau không những hoạt hóa đại thực bào nhiễm mà còn giết
chết đại thực bào già để giải phóng các vi khuẩn chứa bên trong no,ï nhằm lôi cuốn đại thực
bào mới đến ổ viêm. Như vậy tế bào T CD4 gây viêm đóng vai trò quan trọng trong việc kiểm
tra và điều khiển phản ứng bảo vệ của túc chủ đối với tác nhân gây bệnh nội bào. Chính sự
thiếu hụt chức năng này tại bệnh nhân AIDS mà dẫn đến sự nhiễm khuẩn nội bào trầm trọng ví
dụ lao, pneumocystis carinii...(do giảm tế bào Th1 nên không hoạt hóa được đại thực bào; do
đó giảm khả năng đề kháng nội bào).
Ví dụ đáp ứng quá mẫn muộn: Khi tiêm protein tinh khiết vi khuẩn lao cho người đã
nhiễm lao hoặc đã chủng lao. Khoảng 4 giờ sau tiêm thấy tập trung bạch cầu trung tính;
khoảng 12 giờ sau thấy thâm nhiễm tế bào T, bạch cầu đơn nhân, các tế bào nội mạc mạch máu
co lại và tăng tính thấm, thoát fibrinogen vào tổ chức, nơi tiêm phù nề và cộm cứng. Hiện


52

tượng này chỉ điểm một phản ứng quá mẫn muộn, có thể phát hiện sau tiêm 24-48 giờ. Phản
ứng này có thể truyền vay mượn qua tế bào T CD4.

2. Quá trình xử lý kháng nguyên, tế bào trình diện kháng nguyên và các giai đoạn
nhận biết - hoạt hóa.
2.1. Quá trình xử lý kháng nguyên.
Tế bào T có thể không nhận diện kháng nguyên hòa tan mà protein phải được chuyển
thành dạng có khả năng sinh miễn dịch; điều này diễn ra trong tế bào trình diện kháng nguyên.
Sản phẩm cuối cùng của một quá trình trình diện kháng nguyên đối với tế bào T CD4 là một
mảnh peptit tương đối ngắn khoảng 10-20 a. amin có khả năng sinh miễn dịch và liên kết lên
protein MHC lớp II trên màng tế bào trình diện kháng nguyên. Sự biến đổi một kháng nguyên
từ dạng không liên kết MHC thành dạng liên kết MHC sẽ được coi là quá trình xử lý kháng
nguyên. Quá trình xử lý kháng nguyên bao gồm 4 giai đoạn:
- Sự nhập nôi bào của kháng nguyên / tế bào thực bào. Sự thực bào có thể được mạnh
lên qua sự liên kết của phức hợp kháng nguyên kháng thể lên chất tiếp nhận mảnh Fc của thực
bào đơn nhân hoặc của tế bào B (FcR).
- Sự phân cắt kháng nguyên bởi enzym tiêu protit trong các túi nội bào (endosome).
- Sự liên kết các mảnh peptit lên protein MHC lớp II trong túi nội bào (endosome).
- Sự vận chuyển phức hợp peptit- MHC lớp II lên màng tế bào để trình diện kháng
nguyên
2.2. Tế bào trình diện kháng nguyên (APC) và các giai đoạn nhận biết, hoạt hóa.
-Tế bào trình diên kháng nguyên là tế bào có khả năng trình diện mảnh peptit kháng
nguyên lên cả 2 lớp phân tử MHC và chuyển giao một tín hiệu đồng kích thích qua phân tử B7.
Ba typ tế bào có thể hoạt động như một tế bào trình diện kháng nguyên cổ điển là đại
thực bào, tế bào bạch tuộc và tế bào ympho B. Mỗi tế bào có một chức năng khác trong đáp
ứng miễn dịch. Tế bào T chỉ được biệt hóa rồi tăng sinh khi nó đồng thời nhận được 2 tín hiệu
từ các tế bào trình diện kháng nguyên:
- Tín hiệu 1: Chất tiếp nhận của tế bào T nhận diện phức hợp kháng nguyên-MHC trên
tế bào trình diện kháng nguyên .
- Tín hiệu 2: Là tín hiệu đồng kích thích qua phân tử B7 trên tế bào trình diện kháng
nguyên gắn lên phân tử CD28 của tế bào T.
+ Đại thực bào : Khi chưa hoạt hóa thì không hoặc có rất ít phân tử MHC lớp II và
cũng chưa bộc lộ phân tử B7. Sự hình thành các phân tử này sẽ được tạo nên qua sự tiếp nhận

kháng nguyên , chủ yếu là các kháng nguyên vi khuẩn.
+ Tế bào bạch tuộc: Nó bộc lộ nhiều phân tử MHC lớp I và cả MHC lớp II cũng như
phân tử đồng kích thích B7. Nó trình diện các peptit kháng nguyên vi rút và độc tố tế bào.
Những peptit được trình diện lên MHC lớp I thì sẽ được nhận biết bởi tế bào T CD8 để tế bào
này có thể gây độc trực tiếp hoặc trình diện lên MHC lớp II thì sẽ được nhận biết bới tế bào T
CD4 (nó có thể biệt hóa thành Th1 và Th2). Tế bào Th2 sẽ kích thích tế bào lympho B sản
xuất kháng thể để ngăn cản sự đột nhập của vi rút vào trong tế bào Như vậy trong nhiễm vi
rút, tế bào bạch tuộc kích thích cả tế bào TCD8 lẫn tế bào TCD4.
+ Tế bào lympho B: Có khả năng nhận biết các quyết định cấu trúc của protein và
cacbonhydrat (kháng nguyên hòa tan) với chất tiếp nhận màng IgM và IgD. Bên cạnh chức


53

năng tạo kháng thể, tế bào lympho B cũng có thể đóng vai trò của một tế bào trình diện kháng
nguyên đối với tế bào TCD4 qua MHC lớp II và bộc lộ được phân tử B7 ví dụ Staphylococcus
aureus, Streptococcus pneumoniae, Clostridium tetani, Poliovirus, Pneumocystis carinii.... Tế
bào B cũng cần 2 tín hiệu để hoạt hóa:
- Sự liên kết của kháng nguyên lên IgM hoặc IgD màng.
- Sự hoạt hóa qua cytokin hoặc một cầu bổ thể ví dụ C3d.
- Sự nhận diện kháng nguyên qua tế bào T
Tế bào CD4 và CD8 nhận diện kháng nguyên bằng chất tiếp nhận kháng nguyên của tế
bào T qua sự tuyển chọn clon tương tự tế bào B. Tuy nhiên có thể nó không tiếp nhận kháng
nguyên hòa tan tự do mà kháng nguyên chỉ ở dạng liên kết với cấu trúc MHC được trình diện
lên màng tế bào trình diện kháng nguyên hoặc tế bào đích ( sự giới hạn bởi MHC)

Tế bào T gây độc
G iết

Tế bào T gây viêm

(Th1)
Hoạt hóa

Tế bào Thổ trợ (Th2)

Hoạt hóa

Độc tố v i

Vi khuẩn Tế bào B đặ hiệuk h u ẩn
nội bào
KN
Đại thực bào

Giết tế bào
đí c h
Tế bào T CD8:
P e p t id + M H C 1

KT kháng độc
tố
Tế bào T CD4:
Peptid + MHCll

Hình 5.7. Các tế bào lympho T hiệu lực đối với các tác nhân gây bệnh khác nhau
Tóm lại sự quyết định đáp ứng miễn dịch dịch thể hay miễn dịch tế bào là chính hoặc
phối hợp cả hai, điều này phụ thuộc vào sự biệt hóa của tế bào TCD4 thành tế bào Th1 hoặc
Th2. Sự hoạt hóa tuyển chọn thành TCD4 gây viêm thì đáp ứng miễn dịch trung gian tế bào là
chính và ngược lại thành TCD4 hổ trợ thì đáp ứng miễn dịch dịch thể là chính. Người ta nhận
thấy vai trò MHC và cytokin được tạo ra có ảnh hưởng đến con dường biệt hóa này. Ví dụ đối

với vi khuẩn Mycobacterium chẳng hạn; vi khuẩn xâm nhập vào cơ thể thì phát triển trong các
túi đại thực bào. Một đáp ứng có hiệu lực của túc chủ là đòi hỏi phải hoạt hóa được đại thực
bào qua TCD4 gây viêm.
+ Tại bệnh hủi lành tính thể củ (Tuberculoid leprosy): chủ yếu TCD4 gây viêm được
cảm ứng, người ta thấy có một ít vi khuẩn sống sót , một ít kháng thể được tạo thành và hầu
hết người bệnh được sống sót (Th1 tiết IFN-γ, IL-2, TNF-α)


54

+ Tại thể hủi ác tính: chủ yếu TCD4 hổ trợ được cảm ứng nên đáp ứng miễn dịch lại
là dịch thể. Kháng thể không hiệu quả đối với các vi khuẩn nội bào , do đó vi khuẩn hủi phát
triển không bị kìm chế .Thể này thường đưa đến tử vong (Th2 tiết IL-4 và IL-10 )
II. SỰ ĐỘC TẾ BÀO TRUNG GIAN QUA TẾ BÀO T
Tất cả các vi rút và một số vi khuẩn chỉ được phát triển trong bào tương của tế bào
nhiễm vì rút là một loại ký sinh phức tạp, nó không có bộ máy tổng hợp và chuyển hóa riêng.
Do phát triển trong bào tương nên tránh được tác dụng của kháng thể, do đó nó chỉ bị tiêu diệt
khi giết chết tế bào nhiễm. Trong trường hợp này tế bào TCD8 gây độc đóng vai trò quan
trọng vì nó có thể giết chết một cách có chọn lựa các tế bào nhiễm này. Sự biệt hóa từ tiền Tc
thành tế bào Tc có thể gây độc trực tiếp cũng đòi hỏi 2 tín hiệu:
+ Tín hiệu 1: Chất tiếp nhận tế bào T nhận diện phức hợp KN-MHC lớp I trên tế bào
trình diện kháng nguyên hoặc tế bào đích .
+ Tín hiệu 2: Cytokin do tế bào TCD4 tiết ra (IL-6, IL-2, IFN-γ) khi nó nhận diện
chính kháng nguyên ấy trên tế bào trình diện kháng nguyên.
Trên súc vật thực nghiệm, nếu loại bỏ tế bào TCD8 gây độc thì con vật sẽ bị nhiễm vi
rút rất nặng nề.Tương tự ở chuột hay ở người nếu thiếu MHC lớp I cũng vậy sẽ bị nhiễm trùng
vi rút rất nặng (MHC lớp I cần thiết để trình diện kháng nguyên vi rút cho tế bào TCD8)
- Chức năng chính của tế bào Tc
Bằng cách ly giải tế bào đích, tế bào Tc có khả năng giết chết các vi sinh vật phát triển
trong bào tương mà chủ yếu là vi rút và một số vi khuẩn (Toxophasma gondii,...). Mặt khác nó

cũng có khả năng giết chết các tế bào ung thư và các tế bào ghép. Để loại bỏ các tế bào nhiễm
hoặc tế bào lạ mà không hủy hoại tế bào lành, tế bào TCD8 chỉ giết chết một cách có chọn lựa
những tế bào đích đã bộc lộ kháng nguyên đặc hiệu mà thôi. Tế bào TCD8 gây độc cũng sản
xuất IFN-γ và cả TNF-α để kìm hãm sự nhân lên của vi rút,làm tăng sự bộc các phân tử MHC
lớp I và hoạt hóa đại thực bào.
- Cơ chế ly giải của tế bào Tc.
Để có thể ly giải tế bào đích, trước hết tế bào Tc gắn lên tế bào đích thông qua chất
tiếp nhận đặc hiệu KN-MHC lớp I. Sau đó gây hiệu lực độc trực tiếp bằng cách giải phóng 2
loại cytotoxin là fragmentine và perforin. Perforin sẽ khoang những lỗ thủng qua màng tế bào
đích để fragmentine (còn gọi là Granzyme) có thể đi vào trong tế bào và tiêu diệt tế bào đích
gọi là sự giết chết tế bào có chương trình hóa. Cơ chế thứ 2 liên quan đến các chất độc tế bào
hoạt hóa enzym, có thể là lymphotoxin hoặc chất có cấu trúc tương tự. Nó hoạt hóa enzym
phân cắt phân tử DNA của tế bào đích; và khi DNA bị phân cắt thì tế bào đích cũng bị phân
cắt và chết gọi là hiện tượng Apoptose.
III. TẾ BÀO DIỆT TỰ NHIÊN
Tế bào diệt tự nhiên là dưới nhóm của tế bào lympho T có nguồn gốc tủy xương.Nó có
khả năng diệt một số tế bào u hoặc tế bào nhiễm vi rút . Khả năng này không đặc hiệu và
không bị giới hạn bởi phân tử MHC nên được gọi là tế bào diệt tự nhiên. Tế bào NK được hoạt
hóa bởi IL-2 và nhất là IL-12 và tự giải phóng TNF-α, IFN-γ. Tế bào NK có thụ thể dành cho
mảnh Fc của phân tử IgG nên có khả năng ly giải tế bào đích thông qua hiện tượng ADCC
(antibody dependent cellular cytotoxicity): Đầu tiên kháng thể đặc hiệu gắn lên tế bào ung thư
hoặc tế bào nhiễm vi rút. Tiếp theo phức hợp này gắn lên tế bào NK thông qua thụ thể dành
cho mảnh Fc, do đó tế bào NK có điều kiện tiếp cận với tế bào đích và tiêu diệt tế bào đích.
Trong trường hợp IL-2 có nồng độ cao, tế bào NK sẽ biệt hóa thành tế bào LAK


55

(Lymphokin Activated killer ) có khả năng diệt tế bào ung thư rộng rãi.