Xác định giá trị trung vị của APF, HCG, ue3 ở thai phụ từ tuần thai 15 19 để phát hiện sớm thai có nguy cơ rối loạn nhiễm sắc thể

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN
---------------------

Vũ Thị Thơm

XÁC ĐỊNH GIÁ TRỊ TRUNG VỊ CỦA AFP, HCG, UE3
Ở THAI PHỤ TỪ TUẦN THAI 15 – 19 ĐỂ PHÁT HIỆN SỚM
THAI CÓ NGUY CƠ RỐI LOẠN NHIỄM SẮC THỂ

LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC

Hà Nội - 2015


ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN
---------------------

Vũ Thị Thơm

XÁC ĐỊNH GIÁ TRỊ TRUNG VỊ CỦA AFP, HCG, UE3
Ở THAI PHỤ TỪ TUẦN THAI 15 – 19 ĐỂ PHÁT HIỆN SỚM
THAI CÓ NGUY CƠ RỐI LOẠN NHIỄM SẮC THỂ
Chuyên ngành:
Mã số:

Sinh học thực nghiệm
60 42 30

LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: TS. Nguyễn Thị Quỳnh Thơ

Hà Nội - 2015


ẶT VẤN ĐỀ

Sàng lọc và chẩn đoán trước sinh đã trở thành thường qui ở nhiều nước trên
thế giới. Theo tổ chức Y tế thế giới, dị tật bẩm sinh gặp vào khoảng 1-2 % trẻ được
sinh ra. Tại bệnh viện Phụ Sản Trung Ương ở Việt Nam, ước tính cứ 100 trẻ sinh ra
có trên hai trẻ có các bất thường bẩm sinh. Có bốn loại nguyên nhân gây di tật bẩm
sinh đó là: do rối loại vật chất di truyền, do tác nhân môi trường, bất thường cơ thể
bố mẹ, do cả môi trường và di truyền. Trong bốn loại dị tật bẩm sinh này thì dị tật
do rối loạn NST là gây hậu quả nặng nề. Những hậu quả này thường là chậm trí tuệ
phát triển, đa dị tật hay thậm chí còn chết chu sinh. Các bất thường này làm bệnh
nhân có những mặc cảm tự ti khi hoà nhập cộng đồng nhưng nguyên nhân chính
gây ảnh hưởng nặng nề đến sức khoẻ và đời sống của người bệnh là các dị tật nội
quan và rối loạn chức năng. Vì vậy, những người mắc các hội chứng này không
những để lại hậu quả nặng nề đến sức khỏe và đời sống người bệnh cũng như là để
lại gánh nặng cho xã hội[14,15,19]. Muốn hạn chế được điều này cần có sự hỗ trợ
của các kỹ thuậnt y học hiện đại, sự phối hợp nhiều chuyên ngành trong y học và
trong xã hội cũng như cần một lượng kinh phí lớn [46, 53]. Các phương pháp sàng
lọc và chẩn đoán trước sinh đã hạn chế sinh ra trẻ dị tật và có ý nghĩa to lớn trong
điều trị ở giai đoạn thai.
Sàng lọc và chẩn đoán trước sinh bắt đầu được thực hiện từ những năm
1960 chủ yếu dựa trên tuổi mẹ. Những năm gần đây, với những tiến bộ trong y học
đặc biệt trong lĩnh vực siêu âm và sự phát hiện các marker trong huyết thanh mẹ,
sàng lọc và chẩn đoán trước sinh đã đạt được những thành tựu đáng kể. Ở một số
nước trên thế giới, sàng lọc trước sinh là yêu cầu bắt buộc trong chăm sóc tiền sản

[16,18, 20, 23, 40, 60, 61].
Để chẩn đoán trước sinh cần phải lấy tế bào của thai như chọc ối, sinh thiết
tua rau. Tuy nhiên, các kỹ thuật này có tỷ lệ tai biến nhất định (sảy thai trong chọc
ối 0.5 – 1%). Vì vậy, sử dụng test sàng lọc qua máu sản phụ để phát hiện thai có

1


nguy cơ dị tật là rất cần thiết. Hiện nay, test sàng lọc trước sinh phổ biến nhất là
triple test, đó là kết hợp kết quả định lượng bộ ba chất AFP, HCG và uE3 có trong
huyết thanh rồi so sánh với giá trị trung vị của các chất theo từng thai phụ. Trong
nghiên cứu của chúng tôi sử dụng phần mềm Prisca 4.020 để tính nguy cơ dị tật
cho thai. Trong phần mềm Prisca, các tác giả đã chuyển đổi nồng độ các chất thu
được sang bội số giá trị trung vị theo tuần thai của quần thể. Giá trị MoM được
hiệu chỉnh theo từng trường hợp cụ thể về cân nặng của mẹ, số lượng thai, hình
thức thụ thai, bệnh lý tiểu đường của mẹ, tình trạng mẹ hút thuốc hay không. Từ
giá trị MoM tính nguy cơ mắc bệnh của từng thai theo tỷ lệ xác xuất có thể gặp.
Vậy nên để thực hiện sàng lọc chính xác cần xác lập giá trị trung vị của các chất
theo từng nhóm thai phụ và tuổi của thai nhi, trên một quy trình nhất định. Vì vậy
chúng tôi thực hiện nghiên cứu đề tài “Xác định giá trị trung vị của AFP, HCG, uE3
ở thai phụ từ tuần thai 15 – 19 để phát hiện sớm thai có nguy cơ rối loạn nhiễm sắc
thể”.
Mục tiêu của đề tài nghiên cứu:
Chúng tôi đã thực hiện nghiên cứu đề tài trên với ba mục tiêu sau:
1. Xác định giá trị trung vị của AFP, HCG, uE3 trong huyết thanh mẹ tuần thai 15 –
19 bằng kỹ thuật miễn dịch hóa phát quang trên máy Immulite 2000.
2. Bước đầu ứng dụng xét nghiệm định lượng 3 chất AFP, HCG, uF3 ở huyết thanh

mẹ trong chẩn đoán sàng lọc trước sinh để phát hiện một số bất thường về nhiễm
sắc thể của thai nhi.

3. Đánh giá giá trị của việc ứng dụng trung vị mới trong sàng lọc trước sinh.

2


CHƢƠNG I: TỔNG QUAN
1.1. Di tật bẩm sinh
1.1.1 Dị tật bẩm sinh
Dị tật bẩm sinh (Congenital anomaly, Birth defect) là tất cả những bất
thường ở mức độ cơ thể, tế bào hoặc phân tử, có thể biểu hiện ngay khi mới sinh
hay ở giai đoạn muộn hơn nhưng có nguyên nhân từ trước sinh. Có những di tật
bẩm sinh có thể quan sát được gọi là “di dạng bẩm sinh” hay không có dị dạng kèm
theo [8].
Nghiên cứu của Tổ chức Y tế thế giới với số liệu từ 25 trung tâm thống kê dị
tật bẩm sinh của 16 nước qua 4.228.718 lần sinh cho thấy tỉ lệ dị tật bẩm sinh
(DTBS) ở trẻ sơ sinh là 1,73%. Tác giả Kenendy đã thống kê số liệu về DTBS từ
năm 1901 đến 1960 trong 238 công trình nghiên cứu với 29 triệu lần sinh thấy tỉ lệ
DTBS chung là 1,08%. Cũng tại bệnh viện Phụ Sản Trung Ương ở Việt Nam, ước
tính cứ 100 trẻ sinh ra có trên hai trẻ có các bất thường bẩm sinh. Tần số xuất hiện
các di tật bẩm sinh (DTBS) theo các cơ quan được biểu hiện như sau: 1% trẻ sinh
ra có bất thường về não, 0,4% trẻ sinh ra có bất thường về thận, 0,2% trẻ sinh ra có
bất thường về chi, 0,3% trẻ sinh ra bất thường về tim, 0,6% trẻ sinh ra bất thường
các cơ quan khác. Ở phôi thai, tỷ lệ DTBS cao hơn 10 -12 %. Trên thực tế tần số
DTBS còn cao hơn vì các DTBS xuất hiện vào các giai đoạn sớm thường khó nhận
biết. Các bất thường ở giai đoạn tạo hợp tử dẫn tới hợp tử bị chết hoặc chỉ phân bào
được một số đợt đầu thường không biết được hoặc chỉ phân bào được một số đợt
đầu thường không biết được hoặc chỉ biểu hiện bằng hiện tượng chậm kinh một vài
ngày dễ bị bỏ qua. Các DTBS được ghi nhận trong giai đoạn phôi thai cũng chỉ là
một phần của DTBS có khả năng tồn tại sau giai đoạn phân cắt của hợp tử. Tần số
DTBS ở sơ sinh lại chỉ là phần nhỏ hơn nữa vì nó chỉ là những bất thường có thể

tồn tại, phát triển cho tới khi sinh ra [8].

3


Bất thường bẩm sinh mà chúng ta quan sát được khi thăm khám cho các
bệnh nhi lại càng nhỏ hơn vì nó chỉ còn là phần DTBS có thể sống được cho tới
tuổi chúng ta thăm khám bệnh. Người ta cho rằng khoảng 20% các trường hợp chết
sơ sinh có DTBS và là nguyên nhân thứ 3 gây tử vong ở trẻ em [9].
Khuyết tật di truyền không nhiều như một bệnh tật mắc phải nhưng các dị
tật bẩm sinh này lại là gánh nặng về tâm lý, kinh tế cho cả gia đình và xã hội, là
thiệt thòi lớn cho người bị khuyết tật. Vì vậy việc sàng lọc, chẩn đoán, tiên lượng
trước các DTBS trước sinh là vô cùng cần thiết để có những biện pháp can thiệp
kịp thời [9].
1.1.2. Nguyên nhân gây di tật bẩm sinh
Có thể phân loại các nguyên nhân gây DTBS thành: bốn nhóm nguyên nhân
chính gây di tật bẩm sinh [8] [9]:
Di tật bẩm sinh do rối loạn vật chất di truyền: Đó là các đột biến nhiễm
sắc thể, đột biến đơn gen, hoặc do rối loạn di truyền đa nhân tố, rối loạn di truyền ở
tế bào sinh dưỡng (chẳng hạn sự rối loạn di truyền trong ung thư). Ngoài ra một số
di tật bẩm sinh do đột biến ADN ty thể cũng được đề cập. Những rối loạn vật chất
di truyền có thể là có sẵn ở cơ thể bố, mẹ hoặc mới phát sinh trong quá trình tạo
giao tử ở bố, mẹ từ đó tạo hợp tử bất thường về vật chất di truyền. Thậm chí đột
biến cũng có thể phát sinh trong quá trình phân bào nguyên nhiễm của hợp tử ở giai
đoạn phân cắt đầu tiên, hình thành cơ thể ở trang thái khảm. Ví dụ trong quá trình
phân cắt của hợp tử, cặp NST 21 không phân ly từ lần phân cắt thứ hai trở đi gây
nên hội chứng Down ở trạng thái khảm: 46,XX/47,XX,+21[8].
Các tác nhân môi trƣờng tác động trong giai đoạn phát triển phôi có
thể gây di tật bẩm sinh: Các tác nhân độc hại như tác nhân vật lý, hóa học, sinh
vật học có thể tác động vào bất cứ giai đoạn phát triển nào của phôi. Trong quá

trình mang thai các bất thường cũng có thể xảy ra do cơ thể mẹ. Ví dụ như mẹ bị di
dạng tư thế như bàn chân vẹo, loạn sản khớp háng, bị các bệnh chuyển hóa …

4


Ngoài ra, tần suất con sinh dị tật có thể bị ảnh hưởng bởi tuổi bố mẹ. Mẹ >35 tuổi
tỷ lệ sinh con Down tăng lên và tuổi mẹ càng cao thì nguy cơ càng tăng lên. Một số
nghiên cứu đề cập đến tuổi của cha quá cao cũng là yếu tố làm tăng nguy cơ sinh
con di tật [8].
Như vậy là các nhà y khoa đã phân ra bốn loại nguyên nhân gây di tật bẩm
sinh đó là: do rối loại vật chất di truyền, do tác nhân môi trường, bất thường cơ thể
bố mẹ, do cả môi trường và di truyền. Tuy vậy, thực tế có những trường hợp di tật
bẩm sinh khó tìm hiểu ra nguyên nhân và người ta gọi đó là các di tật bẩm sinh
chưa rõ nguyên nhân. Tỷ lệ của các di tật bẩm sinh phân theo nguyên nhân như
sau: do đột biến đơn gen 8%, do đột biến NST 10%, do môi trường 7%, do cả môi
trường và di truyền 25% (đa nhân tố), chưa rõ nguyên nhân 50% [8].

ĐB đơn gen
ĐB NST
Môi trường
Đa nhân tố
Chưa rõ
nguyên nhân

Hình 1: Tỉ lệ của các dị tật bẩm sinh phân theo nguyên nhân

Trong các loại dị tật bẩm sinh này thì dị tật do đột biến NST thường gây ra
hậu quả nặng nề. Các rối loạn NST thường có biểu hiện đa dị tật và kèm theo chậm
phát triển trí tuệ, khó khăn trong sinh hoạt. Điều này trở thành gánh nặng cho gia

đình trẻ di tật và xã hội. Vì vậy, việc sàng lọc và chẩn đoán trước sinh cho các bà
mẹ đang mang thai để phát hiện sớm các rối loạn di truyền này là vô cùng cần thiết
để hạn chế sinh ra trẻ chậm phát triển chí tuệ và mang những dị tật nặng nề.

5


1.1.3. Một số dị tật bẩm sinh hiện đang đƣợc sàng lọc trƣớc sinh
Rối loạn NST ngoài việc gây ra những bất thường ở nhiều bộ phận trên cơ
thể. Điều trị các bất thường này đòi hỏi sự đầu tư lớn về kinh tế cũng chỉ giải quyết
được phần nào khiếm khuyết. Chậm trí tuệ phát triển là một rối loạn thường gặp
của nhóm bệnh rối loạn NST và dị tật ống thần kinh. Hiện nay, y học chưa thể can
thiệp được. Vì vậy, sàng lọc và chẩn đoán phát hiện sớm thai bất thường này là một
nhu cầu cấp thiết. Dưới đây là một số dị tật bẩm sinh hiện đang được ứng dụng vào
sàng lọc và chẩn đoán trước sinh ở nhiều nước trên thế giới.
1.1.3.1 Hội chứng Down
Hội chứng Down hay gặp nhất trong các hội chứng có biểu hiện rối loạn
NST ở trẻ sơ sinh sống. Năm 1846, Seguin lần đầu tiên mô tả những đặc điểm hình
thái của bệnh với tên gọi “Furfuraceous Idiocy”. Năm 1866, John Langdon Down
đã mô tả một số bệnh nhân chậm trí tuệ với những dấu hiệu về hình thái rất đặc
trưng: mặt tròn, khe mắt xếch, nếp quạt, hình ảnh bất thường về nếp gấp ở lòng bàn
tay và giảm trương lực cơ...Năm 1959, Lejeune và cộng sự đã phát hiện ở những
bệnh nhân mắc hội chứng Down có 47 NST và thừa 1 NST số 21[8, 59].
Hội chứng Down gặp khoảng 1/700 - 1/800 ở trẻ sơ sinh. Tần số này không
có sự khác biệt nhau giữa các chủng tộc và giữa các tầng lớp xã hội trên thế giới.
Tỷ lệ giới tính là 3 nam : 2 nữ. Những biểu hiện điển hình dễ nhận biết như: Đầu
nhỏ, ngắn, mặt tròn, gốc mũi tẹt, khe mắt xếch, nếp quạt, khẩu cái hẹp, vòm cung
cao, lưỡi to và dầy hay nứt nẻ, thường thè ra ngoài làm cho miệng không đóng kín
(nửa mở). Tai nhỏ, có khi biến dạng, vị trí thấp; Cổ ngắn, gáy phẳng rộng; Bàn tay
rộng, các ngón ngắn. Chậm phát triển trí tuệ, chỉ số IQ trung bình khoảng 30 - 50.

Giảm trương lực cơ và nhão dây chằng. Nếp vân da bàn tay: nếp ngang duy nhất ở
lòng bàn tay, có thể gặp ở một hoặc cả 2 bàn tay. Chạc ba trục ở vị trí cao thường
gặp ở vị trí t’’. Tần số hoa vân ở mô út tăng. Thường gặp là dị tật tim, tần số được
xếp theo thứ tự là thông liên thất, thông liên nhĩ, còn ống động mạch. Dị tật ống

6


tiêu hóa: chủ yếu là hẹp tá tràng, không hậu môn và phình to đại tràng
(Megacolon). Người ta cũng đã xác định vị trí các gen trên NST 21 liên quan đến
hội chứng Down [8, 9, 58].

Hình 2: Những biểu hiện lâm sàng của hội chứng Down
Khoảng 92% trường hợp là thể ba nhiễm 21 thuần: 47,XX,+21 hoặc
47,XY,+21. Thể ba nhiễm 21 này xẩy ra do rối loạn sự phân ly cặp NST 21 trong
quá trình tạo giao tử, karyotyp của bố mẹ là bình thường. Khoảng 1% những
trường hợp, người ta có thể quan sát thấy thể khảm với dòng thể hai nhiễm 21 hoặc
rối loạn cấu trúc của các NST khác (không liên quan đến NST 21) trong bộ NST.
Khoảng 2 - 3% trường hợp là thể khảm với 2 dòng tế bào: một dòng tế bào chứa 46
NST và một dòng tế bào chứa 47 NST, thừa 1 NST số 21:46, XX/47, XX, +21
hoặc 46,XY/47, XY, +21 hoặc thể khảm xẩy ra do rối loạn phân ly cặp NST 21
trong quá trình phân cắt hợp tử hoặc phân bào nguyên nhiễm của hợp tử. Kết quả
tạo nên dòng tế bào thể ba nhiễm 21 bên cạnh dòng tế bào bình thường, dòng tế
bào monosomi 21 bị loại bỏ. Khoảng 4 - 5% trường hợp là thể chuyển đoạn, trẻ
mắc hội chứng Down thể này có 46 NST với 2 NST số 21 và NST 21 thứ 3 được
chuyển đoạn với các NST tâm đầu khác trong bộ NST (hay gặp là NST số 13, 14
hoặc 15 thuộc nhóm D hoặc số 21, 22 thuộc nhóm G). Về triệu chứng lâm sàng,

7

không khác so với bệnh Down do thể ba nhiễm 21 thuần, nhưng là bệnh có tính
chất gia đình. Bố hoặc mẹ của những đứa trẻ mắc hội chứng Down do chuyển đoạn
có thể là những người bình thường nhưng mang NST chuyển đoạn cân bằng giữa
NST 21 với các NST số 13, 14, 15 (nhóm D) hoặc NST 21, 22 (nhóm G)[8, 9, 58].

Hình 3: Karyotyp của bệnh nhân Down 47, XY, + 21 (Phƣơng pháp nhuộm
băng G)
Người bị bệnh Down thường bị chết sớm vì tật của tim hoặc tật của ống tiêu
hóa, thường bị nhiễm khuẩn, thường dễ cảm ứng với bệnh bạch cầu. Trước đây
khoảng 50% chết trong vòng 5 năm đầu, một số sống sót đến tuổi trưởng thành.
Hiện nay do điều kiện xã hội, sự chăm sóc y tế được cải thiện nên bệnh nhân Down
sống đến giai đoạn trưởng thành nhiều hơn, nhưng chỉ có một số ít bệnh nhân nữ
sinh con. Nam mắc hội chứng Down bị vô sinh[59].
Về nguyên nhân sinh con mắc hội chứng Down thì bên cạnh các nguyên
nhân do tác động của các tác nhân trong môi trường, tuổi mẹ có vai trò quan trọng:
tỷ lệ con mắc bệnh Down tăng nhanh theo tuổi mẹ. Mẹ 20 - 29 tuổi tần số sinh con
thể ba nhiễm 21 là: 1/2000. Mẹ 30 - 34 tuổi tần số sinh con thể ba nhiễm 21 là:
1/1200. Mẹ 35 - 39 tuổi tần số sinh con thể ba nhiễm 21 là: 1/300. Mẹ 40 - 44 tuổi

8


tần số sinh con thể ba nhiễm 21 là: 1/100. Mẹ trên 45 tuổi tần số sinh con thể ba
nhiễm 21 là: 1/50. Số phụ nữ quá trẻ sinh con bị Down nhiều hơn so với phụ nữ ở

TÀI LIỆU THAM KHẢO
Tiếng Việt
1. Trịnh Văn Bảo, Trần Thị Thanh Hương (2002), “Di truyền y học”, nhà xuất
bản giáo dục Việt Nam, tr 201 – 11.

2. Nguyễn Minh Châu (2007), “Hiệu chỉnh giá trị AFP huyết thanh thai phụ Việt
Nam theo trọng lượng mẹ với hai hệ thống định lượng”, Tạp chí Y học TP. Hồ
Chí Minh tập 11, tr 9 – 13.
3. Trần Danh Cường (2006), “Một số nhận xét về dấu hiệu gợi ý của siêu âm ở
những trường hợp thai nhi có bất thường nhiễm sắc thể”, Hội nghị khoa học
chuyên để chẩn đoán trước sinh, Sở Y tế Hà Nội.
4. Trần Thị Thanh Hương, Hoàng Thị Ngọc Lan, Trịnh Văn Bảo, Nguyễn Việt
Hùng (2002), “Đánh giá giá trị test sàng lọc từ huyết thanh phụ nữ mang thai
để phát hiện những thai nhi bất thường”, Tạp chí di truyền học và ứng dụng,
chuyên san Sinh học di truyền – ISSN 0886 – 8566, Hội nghị Di truyền học
Việt Nam, tr 79 - 86.
5. Nguyễn Viết Nhân (2010), “Tài liệu hướng dẫn chuẩn đoán trước sinh”, Trung
tâm sàng lọc – chẩn đoán trước sinh & sơ sinh –trường đại học Y Dược Huế,
tr 6-8.
6. Hoàng Thị Ngọc Lan (2005), “Sàng lọc và chẩn đoán trước sinh hội chứng
Down”, Luận án tiến sĩ Y học, Hà Nội.
7. Nguyễn Thị Quỳnh Thơ (2011), “Nguyên cứu sàng lọc và chẩn đoán trước
sinh hội chứng Turner”, Luận án tiến sĩ Y học, Hà Nội

9


8. Đỗ Thị Thanh Thủy, Nguyễn Thị Hồng Phương, Phạm Việt Thanh, Trương
Đình Kiệt (2007), “xác lập các giá trị trung vị cho bộ ba xét nghiệm sàng lọc
trước sinh bằng kỹ thuât Elisa (gamma kit) trên máy bán tự động”, Tạp chí Y học
TP. Hồ Chí Minh, tr 280 – 288.
9. Đỗ Thị Thanh Thủy, Phan Việt Xuân, Phùng Như Toàn, Phạm Việt
Thanh, Trương Đình Kiệt, Trần Thị Trung Chiến (2009), “Tầm soát trước sinh
hội chứng Down ba tháng giữa thai kỳ bằng hệ thống tự động Immulite 2000
và phần mềm Prisca, Tạp chí Y học TP. Hồ Chí Minh, tr 198 – 203.

10. Đỗ Thị Thanh Thuỷ, Nguyễn Thị Thanh Minh, Nguyễn Thị Hoàng Phương,
Phùng Như Toàn, Phạm Viết Thanh, Trương Đình Kiệt, Trần Thị Trung Chiến
(2009), “So sánh các thông số tầm soát trước sinh ở nhóm thai phụ mang thai
bình thường và nhóm thai phụ mang thai hội chứng Down”, Tạp chí Y học TP. Hồ
Chí Minh, tr 204 – 210.
Tiếng Anh
11. Aitken D. A., Newby D. (2000), “Placental synthesis of oetriol in Down’s
syndrome pregnancies”, Placenta 2000 Mar – Apr, UK; Vol 21, pp. 263 – 267.
12. Andreea L., Alina Z. Vlad A. (2011), “Triple test role in identifying
chromosomal disorders in the second trimester of pregnancy”, Genetics &
Molecualar Biology, TOM VII, pp. 9 – 11.
13. Bartels I., Bockel b., Caesar M. (1994), "Risk of fetal Down's syndrome based
on maternal age and varying combinations of maternal serum markers", Arch
Gynecol Obstet, Vol. 255, pp. 57-64.
14. Benn P. A., Clive J.M., Collins R. (1997), "Medians for second-trimester
maternal

serum

α-fetoprotein,

human

chorionic

gonadotropin

and

unconjugated estriol; differences between races or ethnic groups", Clinical

Chemistry, Vol 43(2), pp. 333-337.

10


15. Bolar K., Hoffman A.R. et al (2008), “Long – term safety o recombinant
human growth hormone in Turner syndrome”, The Journal of Clinical
Endocrinology & Metabolism, Vol.93 (2), pp. 344 – 351
16. Bondy C.A.et al (2006), “Care of girl and women with Turner syndrome: a
guideline of the Turner syndrome study group”, The Journal of clinical
Endocrinology & Metabolism, Vol.92(1), pp. 10–25.
17. Boydy P.A.,De Vigan C.et al (2008), “Survey of prenatal screening policies in
Europe for structural and chromesome anomalies” BJOG An International of
Obstetrics and Gynaecology, Vol. 115 (6), pp 689 – 696.
18. Cuckle HS, Wald NJ & Thompson SG (1987), “Estimating a woman’s risk of
having a pregnancy associated with Down’s syndrome using her age and
serum alpha-fetoprotein”, Br J Obstet Gynaecol, Vol 94, pp 387-402.
19. Breathnach F.M., Malone F.D. et al (2007), “First – and second – trimester
screening: detection of aneuploidies other than Down syndrome”, Obstet.
Gynecol., Ireland, Vol.110(3), pp 651 – 658.
20. De Vigan C., Baea N. et al (2001), “Contribution F of ultrasonographic
examination to the prenatal detection of chromosomal abnormalities in 19
centres across Europe”, Ann Genet, Vol. 44(4), pp. 209 – 217.
21. Draper R. (2008), “Turner’s Syndrome”, EMIS 2008, DocID: 1110, Version:
21, DocRef: bgp1440.
22. Driscoll D. A., Gross S. (2009), “Prenatal Screening for Aneuploidy”, The
New England journal of medicine, pp. 2556 - 2562.
23. Driscoll D.A., (2004), “Second trimester maternal serum screening for fetal
open neural bute defects and aneuploidy”, ACMG Policy statement.
24. European Surveilance of Congenital Anomalies (2005), "Prenatal screening

policies in Europe", Public Health Programme of European Commission.
25. EUROCAT (2005), “Prenatal screening policies in Europe”, Health programs
of European Commission, University of Ulster, UK.
26. FBR/CAP (2003), "Adjusting Maternal Serum Analyte Values for Maternal
Race as Part of a Second Trimester Screening Program for Open Neural Tube
Defects and Down Syndrome", Maternal Screening Participant Report.

11


27. Hewitt S. C., Korach K. S. (2002) “Estrogen receptors: structure, mechanisms
and function”, Review in Endocrine & metabolic Disorders, Vol. 3, pp. 192 –
200.
28. Gerald J. Mizejewski (2009), “Mapping of Structure-Function Peptide Sites on
the Human Alpha-fetoprotein Amino Acid Sequence”, Division of
Translational Medicine, Wadsworth Center, New York State Department of
Health, Empire State Plaza, Albany, NY 12201, USA
29. Graves C.J, Miller K (2002), “Maternal Serum Triple Analyte Screening in
Pregnancy”, American Academy of Family Physician, 65 (5), pp.915-922.
30. Gravers J.C., Miller K.E. (2002), "Maternal serum triple analyte screening in
pregnancy", Am. Fam. Phisican, Vol.65, pp. 915 – 922
31. Gillespie J.R., Uversky V.N (2000), “Structure and function
anphafetoprotein: a biophysical overview”, Biochimica et biophysica acta, Vol 1480
(1-2), pp. 41 – 56.
32. Kayisli U., Selam B. et al 2003, “Human chorionic gonadotropin contribute to
maternal immunotolerance and endometrial apoptosis by regulating Fas – Fas
ligand system”, J. Immunol, Vol. 171 (5), pp 2305 – 2313.
33. Kleinveld J. H (2008), “Psychological consequences of prenatal screening”,
Academisch proefschrift, pp, 31 – 34, 47 – 61.
34. Gagnon A., Wilson D. R. (2008), “Obstetrical complication associated with

abnormal maternal serum markers analysts”, J. obstet Gynaecl Can, Vol 30
(10), pp. 918 – 932.
35. Lambert – Messerlian G.M., Eklund E. E. et al (2006), “Stability of first and
second – trimester serum markers after storage and shipment ”, Prenat Diagn,
USA, Vol. 26(1), pp.17-21.
36. Lane JA. (2000), “Evaluation of maternal serum triple screening as an
identifier of trisomy 21 pregnancy”, Master of Science in Genetics and
Developmental Biology, West Virginia University, USA.
37. Lund J.D.D (2005), “The estrogen receptor ”, Bachlor’s Thesis, University of
Aarhus, Denmark.

12


38. Nalan A.,Serap A. (2007), “Determination of the median levels of triple test
screening parameters in our region”, Perinatal Journa, Vol: 15, pp 12 – 19.
39. Mann Kathy (2002), “Prenatal detection of chromosome aneuploidy by
quantitative fluorescence – PCR”, Molecular diagnosis of genetics diseases,
Humana Press, UK, pp. 141 – 155.
40. Mennuti MT. et al (2003), “Screeing for Down syndrome – too many
choices?”, Prenatal Diagnosis, Vol. 28(3), pp. 1471 – 1473.
41. Mizejewski G.J. (2004), “Biological role of AFP during pregnancy and
perinatal development”, Exp Bio Med, Vol. 229, pp.439 – 463.
42. Moldogazieva N.T. et al (2005), “Relationship between structure and function
of anpha – fetoprotein: conformation status and biological activity”; Biomed
Khim, Vol. 76(3), pp. 345 – 351.
43. Murthy R. (2008), “Prenatal diagnosis of fetal syndromes”, Indian Journal
Radiol Imaging, 18 (4), pp. 345 – 351.
44. O’Connel R., Stephenson M., Weir R. (2006), “Screening strategies for
antenatal Down syndrome Screening”, NewZealand Health Technology

Assessment, Vol 9(4), pp. 60 – 68.
45. Palomaki G.E., Bradley L.A et al. (2005), “Technical standards and guidelines:
Prenatal screening for Down syndrome”, Amer. Clin. Med. Guid., Vol 7(5), pp.
344-354.
46. PRISCA (2001), “Basic Principle, Median”, Typolog software GmbH, pp 2-7
47. Rani P. R (2007), “Down syndrome – screening and diagnosis”,
48. Reynolds T.M., Vranken G., Van Nueten J. (2006), "Weight correction of
MoM values: which method?", J.Clin.Pathol., Vol 59, pp. 753-758.
49. Saenger Paul (2001), “Recommendation for the diagnosis and management of
Turner syndrome”, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, Vol
86 (7), pp. 3061 – 3069.
50. Serdar M., Tütüncü L. et al. (2003), "The effects of analytical factors on
second trimester risk estimations", International Journal of Gynecology &
Obstetrics , Vol. 93(1) , pp. 28 – 32.

13


51. Spencer K., Tul N., Nicolaides K. H. (2000), “Maternal serum free beta hCG
and PAPP-A in fetal sex chromosome defects in the first trimester”, Prenatal
Diagnosis, Vol. 20(5), UK, pp. 390 – 394.
52. Sherwin J. E., Lockitch G. et al (2006), “First trimester prenatal screening and
diagnostic evaluation”, Laboratory Medicine Practice Guidelines, National
Academy of Clinical Biochemistry, Washington, pp. 18 – 22.
53. Sherwin J. E., Lockitch G. et al (2006), “First trimester prenatal screening and
diagnostic evaluation”, Laboratory Medicine Practice Guidelines, National
Academy of Clinincal Biochemistry, Washington, pp. 18 – 22.
54. Spencer K., Tul N., Nicolaides K.H (2000), “Maternal serum free beta HCG
and PAPP – A in fetal sex chromosome defects in the first trimester”, Prenatal
Diagnosis, Vol. 20(5), UK, pp. 390 – 394.

55. Silvana Canini, Federico Prefumo , LucianoFamularo, Pier Luigi Venturini,
ValterPalazzese, and Pierangela De Biasio, (2002), “Comparison of First
Trimester, Second Trimester and Integrated Down is Syndrome Screening
Results in Unaffected Pregnancies”, Clin Chem Lab Med, vol 40(6), pp 600 603
56. Stewart Barlow K. (2007), “Turner syndrome – XO syndrome”, The
Australasian Genentics Resource Book, Australia: Centre for Genetics
Education.
57. Stojikovic – Mikic T., Rodeck C.H (2003), “screening for chromosomal
anomalies: first or second trimester, biochemical or ultrasound”, Ann Acad
Med Singapore, Vol. 32(5), pp. 562 – 583.
58. Thornburg L. L., Knight K.M et (2008), “Maternal alpha –fetoprotein values
in type 1 and type 2 diabetic patient”, Am J Obstet Gynecol., USA;
Vol.199(2), pp.135 – 140.
59. Terentiev A.A., Moldogazieva N.T. (2006), “Structural and functional
mapping of AFP”, Biochemistry Moscow, Pleiade Publishing Inc., Vol. 71(2).
120 – 132.
60. Yaron Y., Lehavi O. et al (2002), “Maternal serum hCG is higher in the
presence of female fetus as early as week 3 post - fertilization ”, Human
reproduction, Vol. 17 (2), pp. 485 – 489.

14


61. Vaknin Z., Reish O. et al (2008), “Prenatal diagnosis of sex chromosome
abnormalities: The 8 year experience of a single medical center”, Fetal
Diagnosis Therapy, Vol.23, pp 76 – 81.
62. Vranken G., Reynolds T., Van Nueten J. (2006), "Medians for secondtrimester maternal serum markers: geographical differences and variation
caused by median multiples-of-median equations", J.Clin.Pathol., Vol 59, pp.
639-644.

63.Wald N. J., Hackshaw A.K (2000), “Advances in anternatal screening for
Down syndrome”, Clinical genestics international Journal of genetics and
Molecular medicine, Vol 14(4), pp. 563 – 580.

15