Tìm hiểu về quá trình tổng hợp quinine

BỘ CÔNG THƯƠNG
ĐẠI HỌC CÔNG NGHIỆP THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
KHOA CÔNG NGHỆ

BÀI TIỂU LUẬN
Đề tài: Tìm hiểu về quá trình tổng hợp quinine

MÔN HỌC: TỔNG HỢP CÁC CHẤT HỮU CƠ
GIÁO VIÊN : NGUYỄN VĂN SƠN
LỚP: CDHO16AKSTH
NGÀNH: CÔNG NGHỆ KĨ THUẬT HÓA HỌC
NHÓM 7:

LÊ THỊ NHƯ QUỲNH
VŨ VĂN QUÂN

NĂM HỌC: 2015-2016

1


MỤC LỤC
LỜI MỞ ĐẦU
Chương 1: GIỚI THIỆU CHUNG.................................................................4
Chương 2: QUY TRÌNH TỔNG HỢP QUININ...........................................16
Chương 3: KẾT LUẬN.................................................................................22

2


LỜI MỞ ĐẦU

Từ xưa đến nay, lĩnh vực tổng hợp các chất hữu cơ đã và đang chiếm một
vai trò rất quan trọng trong nghiên cứu khoa học ứng dụng vào đời sống con
người. Nó giúp tổng hợp nên các chất hữu cơ cần thiết mà có hạn trong thiên
nhiên, tạo ra nhiều hơn chúng để ứng dụng vào các lĩnh vực khác.
Quinine cũng như vậy. Do nguồn cung cấp trong thiên nhiên có giới hạn
mà nhu cầu sử dụng nó dùng cho việc chữa bệnh sốt rét ngày càng tăng nên các
nhà khoa học đã đi vào nghiên cứu việc tổng hợp quinine để phục vụ tốt cho
lĩnh vự y học cũng như cho nhiều lĩnh vực khác

3


CHƯƠNG I: GIỚI THIỆU CHUNG
1.1.
TỔNG HỢP HỮU CƠ
1.1.1. Lịch sử phát triển của ngành tổng hợp hữu cơ

Khoảng năm 1816 Michel Chevreul đã nghiên cứu xà phòng làm từ nhiều
loại mỡ khác nhau và kiềm. Ông đã tách các axit khác nhau, khi kết hợp với
kiềm, để tạo ra xà phòng. Vì chúng là tất cả các hợp chất riêng biệt, nên ông đã
minh họa rằng nó có thể tạo ra thay đổi về hóa học giữa những loại mỡ khác
nhau (thường từ các nguồn hữu cơ), tạo ra các hợp chất mới, mà không có "sức
sống". Năm 1828 Friedrich Wöhler đã tạo ra ure (chất có trong nước tiểu), một
thành phần của urine, từ ammoni cyanat NH4CNO vô cơ, chất mà ngày nay
được gọi là tổng hợp Wöhler.
Ngành công nghiệp dược bắt đầu trong cuối thập niên của thế kỷ 19 khi việc
sản xuất ra axit acetylsalicylic (hay aspirin) ở Đức bắt đầu bởi Bayer.
1.1.2. Nguyên liệu cho tổng hợp hữu cơ.
I.2.1Từ các hợp chất vô cơ.
I.2.2 Từ khí dầu mỏ.

I.2.3 Từ khí than ướt và nhựa than đá.
1.1.3. Xúc tác tổng hợp hữu cơ.
I.3.1 Xúc tác đồng thể.
I.3.2 Xúc tác dị thể.
1.1.4. Dung môi cho tổng hợp hữu cơ.
I.4.1 Các điều kiện để lựa chon dung môi.
1.1.5. Phương pháp bảo 1vệ nhóm chức trong tổng hợp hữu cơ.
5.1. Khái niệm bảo vệ nhóm chức trong tổng hợp hữu cơ
Trong quá trình tổng hợp hữu cơ thường xảy ra sự cần thiết phải chuyển hóa
các nhóm chức này mà không tác động tới nhóm chức khác trong phân tử nghĩa
là cần phải bảo vệ nhóm chức này trong quá trình chuyển hóa nhóm chức kia.
Để làm được điều này người ta có thể thực hiện theo hai cách cơ bản:

4


a. Thứ nhất là sử dụng các tác nhân chọn lọc và điều kiện phản ứng nghiêm
ngặt. Ví dụ: Dùng chất khử là LiAlH4 thay cho H2/Ni để khử nhóm cacbonyl mà
không tác động tới các liên kết bội...
b. Cách thứ hai là tạm thời chuyển hóa nhóm chức cần bảo vệ thành một
nhóm chức khác mà nó sẽ không biến đổi trong suốt quá trình chuyển hóa nhóm
chức cần thiết. Cách thứ hai mà ta đang đề cập tới ở đây chính là phương pháp
bảo vệ nhóm chức trong tổng hợp hữu cơ, nhóm chức được tạm thời thay đổi
được gọi là nhóm bảo vệ.
5.2 Điều kiện của nhóm bảo vệ:
+ Được tạo ra trong điều kiện nhẹ nhàng
+ Ổn định trong suốt quá trình phản ứng ở các trung tâm phản ứng khác.
+ Dễ tái sinh nhóm chức ban đầu.
5.3. Bảo vệ nhóm ancol-OH
Các acol béo và thơm dễ bị oxi hóa cũng như dễ tác dụng với các tác nhân

khác như với hợp chất cơ magie, kim loại, axit, vv... Để bảo vệ nhóm hidroxi
trong ancol người ta thường chuyển hóa chúng thành:
5.4 Dẫn xuất axetal hoặc xetal:
Axetal hoặc xetal bề với nhiều tác nhân, ví dụ như: dung dịch kiềm
trong nước và khan nước, thuốc thử Grinha, các tác nhân oxi hóa khử khác
nhau. Tuy nhiên chúng rất nhạy cảm với các tác nhân axit, chính vì vậy
người ta thường dùng axit để khử nhóm bảo vệ.
Chuyển thành nhóm ete:
C OH

C O

...

R

HI

C OH

Chuyển thành nhóm este (nhóm este tương đối bền trong môi trường
axit):
Na OH
...
C OCO R
C OH

Chuyển thành nhóm axetal hoặc xetal (bảo vệ các điol):
5

C OH


C OH
C OH

+

O C

R

C O

R

C O

C

R

...

H

+

C OH
C OH

R

5.7. Bảo vệ nhóm carbonyl (andehyt, xetol)
Nhóm carbonyl rất nhay cảm với tác nhân nucleophin. Vì vậy trong trường
hợp lưỡng chức chứa nhóm carbonyl khi tác dụng với tác nhân nucleophin mà
muốn giữ nguyên nhóm carbonyl thì phải khóa nhóm chức lại. Thông thường
người ta tạo thành axetal hoặc xetal tương tự vì các dẫn xuất này bề trong môi
trường trung tính, môi trường kiềm, trong thời gian ngắn có thể bề trong môi
trường axit yếu.
Các axetal và xetal vòng bề hơn axetal và xetal không vòng vì vậy người ta
thường dùng hơn.
Ví dụ: như bảo vệ các điol; thường sử dụng etilen glycol.
Người ta thường dùng rộng rãi monothioaxetal và xetal vòng vì các hợp chất
này bị tách loại trong điều kiện êm diệu. Cụ thể là dùng β-mecaptoetanol.
5.8 Bảo vệ nhóm (-COOH)
Chuyển thành nhóm este; thường tạo thành tert-butyl este (dễ loại bằng H+)
hoặc benzyl este (dễ loại bằng hidro phân)
5.9 Bảo vệ nhóm amino:
RCOCl ho a c (RCO)
2O

NH

Ph -CH2-OCOCl

Ph3-CCl

N CO R
N OCO- CH2- Ph

N C- Ph3

1.1.6. Các phương pháp tổng hợp hữu cơ.
- Phản ứng thế
- Phản ứng cộng
6

...
...
...

OH

H2/Pd

CH3COOHkha n

NH


- Phản ứng thủy phân
- Phản ứng hydrat hóa (cộng nước)
- Phản ứng đề hydrat hóa (khử nước)
- Phản ứng este hóa
- Phản ứng oxi hóa: oxi hóa Kornblum, Swern, oxi hóa alcol
- Phản ứng trùng ngưng, đồng trùng ngưng
- Phản ứng Friedel-Crafts
- Phản ứng cộng thân hạch
- Phản ứng cộng thân điện tử
- Phản ứng aldol hóa

- Phản ứng Diels-Alder
- Phản ứng Markó-Lam
- Phản ứng Pinner
-Phản ứng Wittig
- Phản ứng khử Wolff-Kishner
- Phản ứng Wurtz
- Phản ứng xếp hàng Beckmann
- Phản ứng khử Birch
- Phản ứng khử Clemmensen
- Phản ứng thế thân điện tử trên nhân hương phương
- Phản ứng thế thân hạch
- Phản ứng chuyển vị….
1.1.7. Hóa học xanh trong tổng hợp hữu cơ.

7


Mười hai nguyên tắc hóa học xanh do ông Anastas và GS. John C. Warner
của Trường đại học Massachusetts, Boston đề xuất. Mười hai nguyên tắc của
hóa học xanh có thể được tóm tắt như sau:
1. Ngăn ngừa:
Tốt nhất là ngăn ngừa sự phát sinh của chất thải hơn là là xử lý hay làm
sạch chúng.
2. Tính kinh tế:
Các phương pháp tổng hợp phải được thiết kế sao cho các nguyên liệu
tham gia vào quá trình tổng hợp có mặt tới mức tối đa trong sản phẩm cuối
cùng.
3. Phương pháp tổng hợp ít nguy hại:
Các phương pháp tổng hợp được thiết kế nhằm sử dụng và tái sinh các
chất ít hoặc không gây nguy hại tới sức khỏe con người và cộng đồng.

4. Hóa chất an toàn hơn:
Sản phẩm hóa chất được thiết kế, tính toán sao cho có thể đồng thời thực
hiện được chức năng đòi hỏi của sản phẩm nhưng lại giảm thiểu được tính độc
hại.
5. Dung môi và các chất phụ trợ an toàn hơn:
Trong mọi trường hợp có thể nên dùng các dung môi, các chất tham gia vào
quá trình tách và các chất phụ trợ khác không có tính độc hại.
6. Thiết kế nhằm sử dụng hiệu quả năng lượng:
Các phương pháp tổng hợp được tính toán sao cho năng lượng sử dụng
cho các quá trình hóa học ở mức thấp nhất. Nếu như có thể, phương pháp tổng
hợp nên được tiến hành ở nhiệt độ và áp suất bình thường.
7. Sử dụng nguyên liệu có thể tái sinh:
Nguyên liệu dùng cho các quá trình hóa học có thể tái sử dụng thay cho
việc loại bỏ.
8. Giảm thiểu dẫn xuất:

8


Vì các quá trình tổng hợp dẫn xuất đòi hỏi thêm các hóa chất khác và
thường tạo thêm chất thải.
9. Xúc tác:
Tác nhân xúc tác nên dùng ở mức cao hơn so với đương lượng các chất
phản ứng.
10. Tính toán, thiết kế để sản phẩm có thể phân hủy sau sử dụng:
Các sản phẩm hóa chất được tính toán và thiết kế sao cho khi thải bỏ
chúng có thể bị phân huỷ trong môi trường.
11. Phân tích thời gian hữu ích để ngăn ngừa ô nhiễm:
Phát triển các phương pháp phân tích cho phép quan sát và kiểm soát việc
tạo thành các chất thải nguy hại.

12. Hóa học an toàn hơn để đề phòng các sự cố:
Các hợp chất và quá trình tạo thành các hợp chất sử dụng trong các quá
trình hóa học cần được chọn lựa sao cho có thể hạn chế tới mức thấp nhất mối
nguy hiểm có thể xẩy ra do các tai nạn, kể cả việc thải bỏ, nổ hay cháy, hóa
chất.
1.2.

QUININE

Quinine là một loại thuốc cổ điển và truyền thống đã sử dụng từ rất lâu để
điều trị bệnh sốt rét. Mặc dù vậy nhưng cho đến nay, Quinine vẫn là một loại
thuốc được khẳngđịnh có giá trị và hiệu lực tốt trong điều trị bệnh. Có thể nói
Quinine là một loại thuốc sốt rét rất lợi hại.
1.2.1. Nhìn lại quá khứ

Vào thế kỷ thứ 17, người châu Âu đã khai thác và sử dụng cây
Cinchona, còn gọi là cây sốt (fever trees) mọc ở sườn núi Péru để chữa bệnh sốt
rét thì việc nghiên cứu về mặt hóa học của cây thuốc mới thực sự được bắt đầu.
Năm 1810, A. Gomez (Bồ Đào Nha) và I. Gize (Nga) thu được tinh thể quinine.
Bốn năm sau đó, P. Pelletier và J. Caventou phân lập được alcaloide của vỏ cây
Cinchona, tạo thuận lợi cho việc chiết xuất quinine ở nhiều nước trên thế giới.
Mặc dù vậy nhưng quinine không đáp ứng đủ nhu cầu, nhất là trong chiến tranh
thế giới lần thứ nhất. Vấn đề này bắt buộc các nhà khoa học của nhiều nước tập
trung nghiên cứu tổng hợp thuốc. Thành công này đã đánh dấu một bước tiến
quan trọng trong lịch sử hóa học trị liệu sốt rét.
9


Vỏ cây Cinchona còn được gọi là quinquina có chứa hơn 20 loại
alcaloide nhưng quan trọng nhất là quinine, quinidine, cinchonine và

cinchonidine. Quinine hấp thu nhanh và hoàn toàn qua ruột gần đến 95%, đạt
đậm độ trong huyết tương tối đa sau 1 đến 3 giờ; thời gian bán thải từ 11 đến 18
giờ; 80% thuốc được chuyển hóa ở gan và thải theo mật, phân; 20% thải qua
nước tiểu. Thuốc được chỉ định điều trị sốt rét với khả năng diệt mạnh thể vô
tính trong hồng cầu, nhất là đối với loại ký sinh trùng Plasmodium falciparum.
Nó còn có thể diệt được thể giao bào non của Plasmodium vivax và
Plasmodium malariae trong máu nhưng không có khả năng diệt được thể giao
bào của Plasmodium falciparum và không có tác dụng đối với thể ẩn của ký
sinh trùng ở trong gan. Quinine thường được sử dụng trong các vùng sốt rét lưu
hành có loại ký sinh trùng Plasmodium falciparum kháng lại với thuốc sốt rét
thông thường như chloroquine, nó cũng được sử dụng để điều trị các trường hợp
sốt rét ác tính.

10


1.2.2. Tác dụng lợi hại

Mặc dù quinine sử dụng từ rất lâu để điều trị bệnh sốt rét nhưng cho đến
nay nó vẫn được xem là một loại thuốc sốt rét lợi hại vì đã khẳng định được giá
trị với tác dụng có hiệu quả tốt trong điều trị. Sau khi thuốc artemisinine
(Qinghaosu) và các dẫn chất của nó được chiết xuất từ cây Thanh hao hoa vàng
hiện diện từ năm 1972, thuốc quinine đã tạm thời đi vào quá khứ một thời gian
để nhường lại vai trò cho một loại thuốc mới với những ưu điểm là có tác dụng
tốt đối với các trường hợp sốt rét do Plasmodium falciparum kháng thuốc, các
trường hợp sốt rét nặng, sốt rét ác tính. Tuy vậy, khi dùng artemisinine hoặc các
dẫn chất của nó như dihydroartemisinine, artemether, arteether, natri artesunate
đơn thuần thì ký sinh trùng sốt rét đã có khả năng tăng sức chịu đựng và trở nên
kháng thuốc điều trị. Đứng trước thực trạng này, Tổ chức Y tế Thế giới (WHO)
đã khuyến cáo không nên dùng loại thuốc này đơn thuần mà phải sử dụng một

loại thuốc phối hợp có dẫn chất artemisinine, thuật ngữ thường gọi là thuốc
11


ACT (artemisinine base combination therapy) như dihydroartemisinine kết hợp
piperaquine, thuốc có tên biệt dược là Arterakine, CV Artecan hoặc Artekin.
Trong hướng dẫn chẩn đoán và điều trị bệnh sốt rét được Bộ Y tế ban
hành vào cuối năm 2009 quy định về việc sử dụng thuốc điều trị phối hợp
dihydroartemisinine-piperaquine để điều trị sốt rét do bị nhiễm Plasmodium
falciparum một cách cụ thể. Tuy vậy, vai trò của quinine cũng không thể bỏ qua
và đã được khẳng định. Khi điều trị sốt rét do Plasmodium falciparum bằng
thuốc điều trị ưu tiên (first line) là dihydroartemisinine-piperaquine (tên biệt
dược Arterakine hoặc CV Artecan) bị thất bại thì có thể sử dụng thuốc điều trị
thay thế (second line), trong đó thuốc quinine được chỉ định dùng phối hợp với
thuốc doxycycline hoặc clindamycine. Quinine phối hợp với doxycycline sử
dụng cho người lớn và trẻ em từ 8 tuổi trở lên. Quinine phối hợp với
clindamycine sử dụng cho phụ nữ có thai và trẻ em dưới 8 tuổi. Vị trí của thuốc
quinine đã được coi trọng trong hướng dẫn điều trị mới.
Trong điều trị đặc hiệu sốt rét ác tính, ngoài việc sử dụng thuốc
artesunate tiêm; vai trò của thuốc quinine dihydrochloride tiêm đã được xác
định thay thế nếu không có thuốc artesunate tiêm. Ngoài ra, quinine cũng đã
được chỉ định sử dụng để điều trị cho phụ nữ có thai trong 3 tháng đầu bị sốt rét
thể thông thường hoặc sốt rét ác tính mà đối tượng này đã được chống chỉ định
dùng thuốc dihydroartemisinine-piperaquine viên hoặc artesunate tiêm. Quinine
đã đảm nhận một vị trí thay thế trong điều kiện cần thiết.
1.2.3. Một số nhược điểm

Ngoài những ưu điểm mà thuốc quinine đã khẳng định, bên cạnh đó
thuốc cũng có những nhược điểm hoặc các tác dụng không mong muốn. Nếu
uống, thuốc có thể gây kích ứng tại chỗ ở dạ dày gây buồn nôn hoặc nôn. Nếu

tiêm dưới da sẽ rất đau và có thể gây bên áp xe vô khuẩn; vì vậy phải tiêm bắp
sâu vào mông. Khi tiêm tĩnh mạch với liều cao sẽ làm giãn mạch, ức chế cơ tim,
hạ huyết áp nếu tiêm tĩnh mạch nhanh. Ngoài ra, thuốc cũng còn có tác dụng lên
cơ trơn làm tăng sự co bóp tử cung đều đặn trong những tháng cuối của thời kỳ
có thai; lúc mới có thai hoặc lúc bình thường thì tác dụng này rất yếu.
Khi sử dụng quinine để điều trị bệnh sốt rét, một số trường hợp có thể bị
tai biến xảy ra như bị hội chứng quinine, gọi là cinchonism; giống như khi dùng
các loại thuốc salicylate gây ù tai, nhức đầu, chóng mặt, buồn nôn, nôn... Số ít
trường hợp có phản ứng đặc biệt mặc dù dùng liều thấp như bị đỏ da, ngứa, phát
ban, sốt, đau dạ dày, khó thở, ù tai, rối loạn thị giác. Nếu sử dụng quá liều hoặc
dùng lâu dài sẽ gây nên sốt, nôn, bị kích thích, lo sợ, nhầm lẫn, mê sảng, ngất,
trụy hô hấp, da lạnh, tím xanh, giảm thân nhiệt, hạ huyết áp, mạch yếu; ảnh
hưởng thính giác làm ù tai, chóng mặt, có khi bị điếc. Ngoài ra cũng có thể bị

12


giảm thị lực như nhìn mờ, rối loạn màu sắc, nhìn đôi, sợ ánh sáng, không nhìn
rõ trong bóng tối, giảm thị trường mắt, giãn đồng tử...
Với một số nhược điểm và tác dụng không mong muốn này, quinine
được chống chỉ định sử sụng cho những người bệnh có phản ứng đặc biệt với
thuốc; những người có tình trạng bệnh lý về tai , mắt, tim mạch... Khi dùng
đường tiêm bắp, quinine dễ gây áp xe nên cần tiêm bắp sâu ở mông và bảo đảm
vô trùng. Nếu tiêm truyền tĩnh mạch, chú ý không được tiêm truyền với tốc độ
nhanh vì dễ bị hạ đường huyết và trụy tm mạch, thường truyền khoảng 40
giọt/phút. Đối với phụ nữ có thai mắc sốt rét, dùng quinine để điều trị dễ bị hạ
đường huyết, vì vậy nên truyền với qlucose 10% và theo dõi glucose máu.
Quinine là một loại thuốc sốt rét cổ điển, truyền thống, có tác dụng hiệu
quả trong điều trị bệnh sốt rét; mặc dù đã sử dụng từ rất lâu nhưng nó vẫn còn
có giá trị cho đến ngày nay. Bên cạnh các nhược điểm được nêu, những ưu điểm

của thuốc quinine vẫn được tiếp tục khai thác để hỗ trợ cho việc điều trị bệnh
sốt rét hiện tại cùng với các loại thuốc mới được phát minh. Có thể nói quinine
là một loại thuốc sốt rét rất lợi hại.
Trong tổng số tổng hợp , tổng số tổng hợp quinine mô tả những nỗ lực
trong việc tổng hợp của quinine trong khoảng thời gian 150 năm. Sự phát triển
của quinine tổng hợp được coi là một mốc quan trọng trong hóa học hữu cơ ,
mặc dù nó đã không bao giờ được sản xuất công nghiệp như là một thay thế cho
quinine xảy ra tự nhiên.Các đối tượng cũng đã được tham dự với một số tranh
cãi: trong năm 2001 Gilbert Cò xuất bản đầu tiênstereoselective tổng hợp
quinine và ông tỏ nghi ngờ (gọi nó là một huyền thoại) về yêu cầu bồi thường
trước đó vào năm 1944 bởi RB Woodward và William Doering trên tài khoản
mà họ đã thu được không quinine nhưng một phân tử tiền chất. Năm 2001, một
bài xã luận trong Hóa học & Kỹ thuật Tin tức hỗ trợ cò tuyên bố nhưng theo
đánh giá 30 trang quan trọng trong vấn đề này được công bố vào năm 2007
tại Angewandte Chemie tuyên bố Woodward / Doering là hợp lệ.

1.2.4.

Cấu trúc hóa học

Các thành phần thơm của phân tử quinine là một quinoline với
một methoxy nhóm thế. Các amin thành phần có một quinuclidine bộ xương
và cầu methylen ở giữa hai thành phần có một hydroxyl nhóm. Các nhóm thế ở
vị trí carbon-3 là một vinyl nhóm. Các phân tử là quang học hoạt động với
năm stereogenic trung tâm (N1 và C4 tạo thành một đơn vị bất đối xứng duy
nhất), làm cho tổng hợp có khả năng khó khăn bởi vì nó là một trong 16 lập
thể .
13

Quinine là một cơ bản amin và thường được cung cấp như là một
muối. Chuẩn bị hiện có khác nhau bao gồm các hydrochloride ,
dihydrochloride, sulfate , bisulfate và gluconate . Tại Hoa Kỳ, quinin sulfat là
thương mại có sẵn trong máy tính bảng 324 mg dưới tên thương hiệu
Qualaquin.
Tất cả các muối quinin có thể được cho bằng đường uống hoặc tiêm tĩnh
mạch (IV); quinin gluconat cũng có thể được tiêm bắp (IM) hoặc hậu môn
(PR). [14] [15] Vấn đề chính với các tuyến đường trực tràng là liều có thể bị trục
xuất trước khi nó hoàn toàn được hấp thụ; trong thực tế, điều này được khắc
phục bằng cách cho một liều nửa thêm. Không chuẩn bị tiêm quinine được cấp
phép ở Mỹ;quinidine . Được sử dụng thay cho [16] [17]
Cơ sở Quinine trong muối khác nhau
Tên
cơ sở quinine
14


quinine bisulfate
quinine dihydrochloride
quinine gluconate
quinine hydrochloride
Quinine sulfate dihydrate [(quinine) 2 H 2 SO 4 ∙ 2H 2 O]

15


CHƯƠNG 2: QUININE TỔNG HỢP THEO THỜI GIAN
•

1817: cô lập đầu tiên của quinine từ vỏ dùng làm thuốc cây bởi Pierre

Joseph Pelletier và Joseph Caventou

•

1853: Louis Pasteur lấy quinotoxine (hoặc quinicine trong văn học cũ)
bằng axit xúc tác đồng phân hóa của quinine

•

1856: William Henry Perkin cố gắng tổng hợp quinine bởi quá trình oxy
hóa của N-allyl toluidine dựa trên ý tưởng sai lầm rằng 2 tương đương
của hợp chất này có công thức hóa học C 10 H 13 N cộng với ba tương
đương sản lượng oxy một tương đương với C 20 H 24 N 2 O 2 (công thức
hóa học của quinine) và một tương đương của nước oxy hóa của ông với
toluidines khác đặt anh ta trên con đường của mauveine mà cuối cùng
dẫn đến sự ra đời của ngành công nghiệp hóa chất.

•

1907: kết nối nguyên tử chính xác thành lập bởi Paul Rabe

•

1918: Paul Rabe và Karl Kindler tổng hợp quinine từ
quinotoxine, đảo ngược các chất hóa học Pasteur. Việc thiếu thông
tin chi tiết thí nghiệm trong ấn phẩm này sẽ trở thành một vấn đề lớn
trong những tranh cãi Cò / Woodward gần một thế kỷ sau đó.

16

Bước đầu tiên trong dãy này là natri hypobromite Ngoài quinotoxine một
N-bromo trung gian có thể với cấu trúc 2. Bước thứ hai là quá trình oxy
hóa hữu cơ với natri etoxittrong ethanol . Do điều kiện cơ bản
interconverts quininone sản phẩm ban đầu với quinidinone qua một phổ
biến enol trung gian và mutarotation được quan sát. Trong bước thứ
ba xeton nhóm được giảm với nhôm bột và natri etoxit trong ethanol và
quinin có thể được xác định. Quinotoxine là phân tử chuyển tiếp đầu tiên
trong tuyên bố Woodward / Doering.

•

1939: Rabe và Kindler lại điều tra một mẫu còn sót lại từ năm 1918 thí
nghiệm của mình và xác định và cô lập quinin (một lần nữa) cùng
với diastereomers quinidine, epi-quinin và quinidin epi- 1940: Robert
Burns Woodward ký trên như một nhà tư vấn cho Polaroid theo yêu cầu
của Edwin H. Land . Quinine là quan tâm đến Polaroid cho nó phân cực
ánh sáng tính.
17


•

1943: Prelog và
Proštenik
interconvert
một
allyl piperidin .
Gọi homomeroquinene và quinotoxine Homomeroquinene (các phân tử
chuyển tiếp thứ hai trong tuyên bố Woodward / Doering) thu được trong

một vài bước từ phân tử sinh học cinchonine (liên quan đến quinidin
nhưng không có methoxy nhóm):

Các bước quan trọng trong việc lắp ráp quinotoxine là ngưng tụ Claisen :

•

1944: Bob Woodward và WE Doering báo cáo tổng hợp của quinine bắt
đầu từ 7-hydroxyisoquinoline . Mặc dù tiêu đề của bản 1 trang của họ
là Tổng tổng hợp của quininenó là kỳ quặc không phải là tổng hợp của
quinin nhưng đó của homomeroquinene tiền thân (racemic) và sau đó với
nền tảng đã được Prelog cung cấp một năm trước đó để quinotoxine
(enantiopure sau độ phân giải chiral ) được mô tả.

Woodward và Doering cho rằng Rabe vào năm 1918 đã chứng minh rằng
hợp chất này cuối cùng sẽ cung cấp cho quinine nhưng không lặp lại công
việc Rabe của. Trong dự án 27-năm-tuổi-trợ lý giáo sư này Woodward là
nhà lý thuyết và bài doc Doering (26 tuổi) người lao động băng ghế dự
bị. Theo William, Bob đã có thể đun sôi nước, nhưng một quả trứng sẽ là
một thách thức. Theo nhiều nguồn tài nguyên thiên nhiên quinine được
gắn lên trong địch nắm giữ Đông Ấn Hà Lan quinine tổng hợp là một lựa
chọn đầy hứa hẹn cho việc chống bệnh sốt rét trên chiến trường và cả
18


những người đàn ông trở thành anh hùng chiến tranh ngay lập tức trở
thành tiêu đề trong New York Times ,Newsweek và tạp chí Life .
•
•

•

1944: Các Gilbert Cò đó 22 tuổi viết cho Woodward hỏi anh ta nếu anh ta
đã lặp lại công việc Rabe của.
1945: Woodward và Doering xuất bản giấy Quinine dài thứ hai của
họ. Một trong hai trọng tài từ chối bản thảo (quá nhiều vật liệu di tích
lịch sử, quá nhiều chi tiết thực nghiệm và phong cách văn học nghèo bao
gồm các từ như adumbrated và thích hợp) nhưng nó được công bố mà
không thay đổi dù sao.
1974: Kondo & Mori tổng hợp racemic vinylic gamma-lacton , một vật
liệu khởi đầu quan trọng trong Stork của 2001 tổng hợp quinine .:

Vật liệu cơ là trans-2-butene-1,4-diol và ethyl orthoacetate và bước chính
là một sự sắp xếp lại Claisen
•

1988: Ishibashi & Taniguchy quyết nói lacton để enantiopure hợp chất
thông qua nghị quyết chiral :

Trong quá trình này các lacton racemic phản ứng trong aminolysis với (S)
- methylbenzylamine hỗ
trợ
bởi triethylaluminum để
một cặp
diastereomeric của amit có thể tách bằng sắc ký cột . S-enantiomer được
19


chuyển đổi trở lại S-lacton trong hai bước bằng cách thủy với kali
hydroxit và ethylene glycol theo sau đóng cửa vòng đẳng phí.

•

2001:. Gilbert Cò xuất bản tổng hợp quinine stereoselective của
mình Ông đặt câu hỏi về tính hợp lệ của yêu cầu Woodward /
Doering: "cơ sở của các đặc tính của họ yêu cầu bồi thường Rabe là"
thành lập "không rõ ràng". Các hóa chất & Kỹ thuật Tin tức cũng không
kém phần quan trọng.

•

2007: Nhà nghiên cứu Jeffrey tôi Seeman trong một đánh giá 30
trang kết luận rằng Woodward-Doering / Rabe-Kindler tổng hợp tổng số
của quinine là một thành tựu có giá trị. Ông lưu ý rằng Paul Rabe là một
cực kỳ có kinh nghiệm alkaloid hóa học, rằng ông đã có cơ hội để so sánh
các sản phẩm phản ứng quinine của mình với mẫu đích thực và được mô
tả năm 1918 hóa học đã được lặp đi lặp lại của Rabe mặc dù không phải
với quinotoxine bản thân nhưng vẫn có các dẫn xuất liên quan chặt chẽ.
2008: Smith và Williams lại và xác nhận d-quinotoxine Rabe định đường
đi của quinine

•

20


21


CHƯƠNG 3: KẾT LUẬN
Việc tổng hợp quinine hiện nay đã trở nên dễ dàng hơn, phổ biến hơn,

ứng dụng rộng rãi hơn trong nhiều lĩnh vực khác nhau mà đặc biệt là sử dụng
cho việc chữa trị bệnh sốt rét.

22