Luận văn nghiên cứu tổng hợp và chuyển hóa một số chất 2 AMINO 4 ARYL 4h CHROMEN 3 CACBONITRIL TH

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN
---------------

Lê Trần Tiệp

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ CHUYỂN HÓA MỘT SỐ HỢP CHẤT 2-AMINO-

4-ARYL-4H-

CHROMEN-3-CACBONITRIL THẾ

Chuyên ngành : Hóa Học Hữu Cơ
Mã số

:60440144

Cán bộ hướng dẫn: TS.Phạm Văn Phong

GS.TS Nguyễn Đình Thành

HÀ NỘI

1


LỜI CẢM ƠN
Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc em xin chân thành cảm ơn PGS. TS. Nguyễn
Đình Thành và NCS. ThS. Đỗ Sơn Hải đã giao đề tài, tận tình hướng dẫn em trong suốt thời
gian thực hiện khóa luận.
Em xin chân thành cảm ơn các thầy cô khoa Hóa học và các thầy cô trong bộ môn

Hóa Hữu Cơ đã giúp đỡ em trong quá trình thực hiện khóa luận.
Em cũng xin cảm ơn các anh chị, các bạn sinh viên K56, các em sinh viên phòng Tổng
Hợp Hữu Cơ I đã động viên, trao đổi và giúp đỡ em trong suốt thời gian thực hiện khóa luận
này.

2


CÁC KÍ HIỆU VIẾT TẮT
IL – Ion liquid
: Chất lỏng ion
DMSO-d6
: Dimethyl sunfoxyd được deuteri hóa
1
H-NMR
: 1H-Nuclear Magnetic Resonance (phổ cộng hưởng từ hạt
nhân proton).
13
C-NMR
: 13C-Nuclear Magnetic Resonance (phổ cộng hưởng từ hạt
nhân cacbon-13)
IR
: Infrared Spectroscopy ( phổ hồng ngoại )
COSY
: Correlation Spectroscopy phổ tương quan H-H
MHBC
: Heteronuclear Multiple Bond Coherence phổ tương quan
dị hạt nhân qua nhiều liên kết
Đnc
: Nhiệt độ nóng chảy

δ

: Độ chuyển dịch hóa học

3


MỤC LỤC
MỞ ĐẦU.........................................................................................9
MỞ ĐẦU...........................................................................................................5
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN.............................................................................6
1.1.TỔNG QUAN VỀ CHẤT LỎNG ION..............................................................6
1.2.TỔNG QUAN VỀ CHROMEN.........................................................................7

CHƯƠNG 2. THỰC NGHIỆM.......................................................................18
2.1.TỔNG HỢP CHẤT LỎNG ION 2-HYDROXY ETHYLAMONI ACETAT 21
2.2.TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN XUẤT 2-AMINO-7-HYDROXY-4-PHENYL4H-CHROMEN-3-CACBONITRIL......................................................................21
2.3.TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN XUẤT 3-AMINO-7-HYDROXY-4-PHENYL1,4-DIHYDROCHROMENO[2,3-c]PYRAZOL...................................................25

2.5.TỔNG HỢP N-[(4-ARYL-7-HYDROXY -1,4DIHYDROCHROMENO[2,3-C]PYRAZOL-3-YL)-1,2-OTRICLOROETHYLIDEN-α-L-ARABINO-PENTODIALDO-1,4FURANOSE]IMIN.........................................................................................28
Quy trình chung:..............................................................................................30
CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN..................................................34
KẾT LUẬN.....................................................................................................50
PHỤ LỤC........................................................................................................53

4


MỞ ĐẦU

Ngày nay, cùng với sự phát triển của hóa học nói chung, hóa học về tổng hợp các hợp
chất hữu cơ cũng đang ngày càng phát triển nhằm tạo ra các hợp chất phục vụ cho đời sống,
đặc biệt là các chất có hoạt tính sinh học đối với cơ thể con người và động vật. Các hợp chất
này ngày càng trở nên có ý nghĩa quan trọng khi nó đươc áp dụng vào lĩnh vực y học chữa
bệnh cho con người và động vật.
Trong thời gian gần đây chất lỏng ion đang được nhiều nhà hóa học chú ý nhiều hơn
vì vừa có thể đóng vai trò như làm dung môi hữu cơ lại vừa có thể đóng vai trò như xúc tác
cho các phản ứng hữu cơ. Bên cạnh đó còn rất nhiều ưu điểm như không gây cháy, khó bay
hơi. . .
Các hợp chất 4H-chromen được phân lập lần đầu tiên vào năm 1962 thông qua sự
nhiệt phân 2-acetoxy-3,4-dihydro-2H-chromen. Chất này không bền, đặc biệt là trong không
khí, bị chuyển hoá dễ dàng thành dihydropyran và ion pyryli tương ứng. Mặc dù bản thân các
chromen có ý nghĩa nhỏ trong hóa học, song nhiều dẫn xuất của chúng là các phân tử sinh
học quan trọng, chẳng hạn như các pyranoflavonoid.
Từ lâu các hợp chất thuộc nhóm glycozit đã được biết đến với nhiều hoạt tính sinh
học đáng quý: kháng virus viêm gan, HIV, chống ung thư…. Nước ta là một nước nhiệt đới gió
mùa, quanh năm nắng lắm mưa nhiều, khí hậu rất thuận lợi cho sự phát triển của các loại vi
khuẩn, virus và nấm gây bệnh. Lớp vỏ của các loại vi khuẩn, virus đều được cấu tạo từ
glycoproteit mà thành phần của nó chủ yếu là oligo-hoặc polisaccarit . Theo lí thuyết các
phần giống nhau hoặc tương tự nhau sẽ hoà tan dễ dàng trong nhau. Các hợp chất glycozit
được gắn với các nhóm hoạt động sẽ dễ dàng xâm nhập vào vi khuẩn, virus nhờ có liên kết
glycozit giống với vỏ của chúng từ đó tạo điều kiện thuận lợi cho sự tiêu diệt những vi khuẩn,
virus này của các nhóm hoạt động có trong phân tử. Do đó việc nghiên cứu và tổng hợp các
hợp chất glycozit mới và sàng lọc hoạt tính sinh học của chúng đang là vấn đề rất được quan
tâm hiện nay.
Để góp phần vào việc nghiên cứu hoá học của các chất lỏng ion cũng như nâng cao
hoạt tính sinh học của các hợp chất chromen và monosaccarit, trong luận văn này tôi đã thực
hiện một số nhiệm vụ chính sau:
+Tổng hợp chất lỏng ion 2-hydroxy ethyl amoni axetat
+Tổng hợp một số dẫn xuất 2-amino-4-aryl-7-hydroxy-4H-chromen-3-cacbonitril

+Tổng hợp một số dẫn xuất 3-amino-4-aryl-7-hydroxy-1,4-dihydrochromeno[2,3c]pyrazol.
+ Tổng hợp 1,2-O-tricloroethyliden-α-L-arabino-pentodialdo-1,4-furanose
+Tổng hợp một số N-[(4-aryl-7-hydroxy-1,4-dihydrochromeno[2,3-c]pyrazol-3-yl)
-1,2-O-tricloroethyliden-α-L-arabino-pentodialdo-1,4-furanose]imin.

5


CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN

1.1.

TỔNG QUAN VỀ CHẤT LỎNG ION
Chất lỏng ion (Ion Liquid) là một khái niệm để chỉ các muối hữu cơ tồn tại ở trạng thái

lỏng có khả năng phân ly tao các ion, nhiệt độ nóng chảy thấp khoảng 100°C . Chất lỏng ion
lần đầu tiên được biết đến vào đầu 1914 là ethylamoni nitrat , tuy nhiên chỉ mới gần đây chất
lỏng ion mới được quan tâm nhiều hơn. Chỉ tính riêng từ 2001-2002 đã có hơn 500 bài
nghiên cứu về nó được xuất bản. Chất lỏng ion nhìn chung có áp suất hơi thấp, không dễ bay
hơi, độ phân cực cao có khả năng hòa tan rất tốt trong các dung môi hữu cơ cũng như nước.
Bên cạnh đó chúng cũng còn trơ về mặt hóa học và có thể hòa tan tốt các chất hữu cơ . Ngoài
ra khả năng tái sử dụng , không bắt lửa cũng như dẫn truyền điện tử thân thiện với môi
trường khiến chùng ngày càng được chú ý.
1.1.1. Vai trò của chất lỏng ion trong phản ứng hữu cơ
Chất lỏng ion là một dung môi xanh thân thiện môi trường, thích hợp cho nhiểu loại

6


phản ứng hữu cơ và có khả năng phân bố các sản phẩm, tăng cường tốc độ phản ứng, dễ thu

hồi sản phẩm, cố định xúc tác, dễ dàng thu hồi tái sử dụng. Trong nhiều phản ứng chất lỏng
ion còn đóng vai trò như một xúc tác, hỗ trợ xúc tác. Trong một số trường hợp chất lỏng ion
còn cho thấy có thể xúc tác hiệu quả hơn so với các phân tử dung môi thông thường. Tuy
nhiên một số quy trình phản ứng mà chất lỏng ion được sử dụng trong công nghiệp cũng vẫn
còn một số vấn đề nảy sinh, chẳng hạn như một số quá trình xảy ra không giải thích được
hoặc sự phân hủy không rõ nguyên nhân.
1.1.2. Cấu trúc của một số các chất lỏng thường gặp

Hình 1. 1:Cấu trúc chung của một số các chất lỏng ion thường gặp.
Căn cứ vào cấu trúc của cation thì IL được phân làm 3 nhóm chính:


Nhóm quaternary amoni cation, đây là nhóm phổ biến nhất gồm các loại cation như

imidazolium, morpholinium, pyrrolidinium, pipperidinium, amoni,. . . . Ở trạng thái hóa trị 3,
nguyên tử nitơ còn một cặp electron nên dễ dàng phản ứng với các nucleophin.


Nhóm phosphnium cation với trung tâm mang điện dương là photpho.



Nhóm sulphonium với trung tâm mang điện dương là nguyên tử lưu huỳnh.
Dựa trên anion thì IL đa dạng hơn rất nhiều như : acetat (CH 3COO-); trifloro-acetat

(CF3COO-); bis (trifloromethansulfony)imide (CF3SO2)2N-) hay viết tắt là TFSI hoặc NTf2,. . . .
[4,5,6,7,8,9,10,21]

1.2.

TỔNG QUAN VỀ CHROMEN

1.2.1. Cấu trúc
Chromen (benzopyran) là một thành phần cấu trúc quan trọng trong các
hợp chất thiên nhiên và nó được đặc biệt quan tâm vì có rất nhiều các hoạt tính
7


sinh học có ích. Đây là một hệ thống dị vòng bao gồm một vòng benzen gắn với
một vòng pyran.
Benzopyran bao gồm một số khung cấu trúc như chroman, 2H-chromen
và 4H-chromen (Hình 1. 1).
O

O

O

Chroman
2H-Chromen
4H-Chromen
Hình 1. 1
1.2.2. Hoạt tính sinh học của các dẫn xuất Chromen
Sự phân lập 2H-chromen trong tự nhiên đã được báo cáo trong rất nhiều
các tài liệu. Ví dụ về gần đây các hợp chất được báo cáo bao gồm 5,7dimetoxy-2-methyl-2H-chromen và 5,7-dimetoxy-2,8-dimethyl-2H-chromen
(Hình 1. 2), cả hai đều được phân lập từ tinh dầu lá Calyptranthes tricona, có
hoạt tính kháng nấm mạnh.
CH3

5,7-dimethoxy- O

2-methyl-2Hchromen 5,7dimethoxy-2,8H3C
dimethyl-2Hchromen

CH3
O

CH3

CH3

O

O

H3C

O

CH3

O

Hình 1. 2
Trái ngược với 2H-chromen, các hợp chất 4H-chromen khá khác thường
và chỉ có một vài sản phẩm tự nhiên có chứa cấu trúc này được phân lập. 7hydroxy-6-methoxy-4H-chromen (Hình 1. 3) là một ví dụ cho 4H-chromen tự
nhiên, mà được thu thập từ các hoa của các chi Wisteria sinensis. Ngoài ra,
trong tự nhiên còn có 4H-chromen là uvafzlelin (Hình 1. 4) được phân lập từ
thân cây Uvaria ufielii trong đó cho thấy phổ kháng khuẩn rộng chống lại vi
khuẩn Gram dương.

8


CH3

CH3

O

O

O

H3C
HO
H3C

O

H3C

CH3

CH3
CH3

CH3
O

O

O

O

Hình 1. 3. 7-hydroxy-6-methoxy-4H-chromen
Hình 1. 4. Uvafzlelin
Hợp chất Conrauinone A (Hình 1. 5), một vòng chromen tự nhiên, đã
được phân lập từ vỏ của cây Millettia conraui và có khả năng sử dụng để điều
trị ký sinh trùng đường ruột. Một hợp chất tự nhiên khác là erysenegalensein C
(Hình 1. 6) đã được chiết xuất từ vỏ cây Erythrina senegalensis và tìm thấy
tiềm năng sử dụng trong điều trị đau dạ dày, vô sinh ở nữ và bệnh lậu.
O

CH3
CH3 HO

O

CH3

O

O

H3C

OH

O

O

CH3

OH

O
O

CH3

O

O

CH3

CH3

O
H3C

Hình 1. 5. Corauinone A

CH3

Hình 1. 6. Erysenegalensenin C

Trong các nghiên cứu gần đây, 2H-chromen đặc biệt là các dẫn xuất 2,2dimethylchromen được phân loại vào nhóm thuốc kích hoạt kênh kali có tác

dụng chống thiếu máu cục bộ và hạ huyết áp. Cromakalim, (3S;4S)-3-hydroxy2,2-dimethyl-4-(2-oxopyrrolidin-1-yl)chroman-6-carbonitril (Hình 1. 7) là một
thuốc hạ áp có giãn cơ trơn mạch máu bằng cách kích hoạt các kênh ion kali.

Hình 1. 7. Cromakalim
Hợp
chất
2amino-4-aryl-4HNC
chromen hoạt động như

O

N
OH
CH3
9

O

CH3


là chất ức chế insulinregulated amino peptidase (IRAP), nó có rất nhiều ứng
dụng điều trị bao gồm tăng cường bộ nhớ và chức năng học tập.
Ngoài ra, các dẫn xuất amin chromen được sử dụng rộng rãi như mỹ
phẩm, bột màu và hóa chất nông nghiệp phân hủy sinh học tiềm năng.4,5dihydropyrano[3,2-c]chromen (Hình 1. 8) cũng là một dị vòng quan trọng đã
được sử dụng như là chất hỗ trợ nhận thức, cho điều trị các bệnh thoái hóa thần
kinh, bao gồm cả bệnh Alzheimer, bệnh Parkinson, bệnh xơ cứng teo cơ bên,
hội chứng Down, sa sút trí tuệ liên quan đến AIDS và bệnh Huntington cũng
như để điều trị tâm thần phân liệt và rung giật cơ.
O

Hình 1. 8. 4,5dihydropyrano[3,2-c]chromen
1.2.3. Những phương pháp
chung để tổng hợp 2-amino4H-chromen

O

Sau đây là tóm tắt các phương pháp để tổng hợp 2-amino-4H-chromen. Tất
cả các phương pháp này đều đã được sử dụng tổng hợp ra hàng loạt các dẫn
xuất 4H-chromen khác nhau.
OH

R2

CHO

a c id /b a s e

NC
R1

+

R2

+

CN

CN

O

R1

NH2

Phản ứng gồm 3 chất tham gia là phenol giàu điện tử, andehit thơm,
malononitril tạo ra 2-amino-3-cyano-4-aryl-4H-chromen. Phản ứng đi qua bước
đầu hình thành sản phẩm ngưng tụ Knoevenagel từ malononitril và aldehyd
thơm. Sau đó, sản phẩm Knoevenagel sẽ phản ứng tiếp với phenol cho 4Hchromen.

CHO

A l2 O 3
C H 2 C l2

NC

+

2

CN

NC

CN
CN

0 ,5 h
64%

OH

O
10

NH2


Ngoài phenol, 2-hydroxybenzaldehit (salicylaldehit) hoặc các dẫn xuất
của nó được sử dụng rộng rãi để tổng hợp 4H-chromen. Trong phương pháp
này hai liên kết hình thành giữa 2-hydroxybenzaldehyd và đối tác phản ứng của
nó. Các cation benzopyrelium là hợp chất trung gian. Một ví dụ về ba thành
phần ngưng tụ tham gia là một mol 2-hydroxybenzaldehyd và hai mol
malononitril để tạo thành 4H-chromen.
X
Cl
X

CO 2Et A c O , H S O
2
2

M eC O C H 2C O 2E t
N a , E t2O
, 84%

OH

OH

X

CO 2Et

4

95%

COMe

O

Phản ứng ngưng tụ hai bước của ethyl acetoacetat với 2-hydroxybenzyl
cloride tạo thành 4H-chromen. Phản ứng liên quan đến alkyl hóa ethyl
acetoacetat với benzyl cloride để sinh ra 2 - hydroxyphenyl propanon. Tiếp theo
là tạo vòng và mất nước của hợp chất trung gian thu được trong điều kiện có
tính acid để tạo ra 4H-chromen.
COAr

H
N

OH

X

OH

+

O

COPh

A c 2O ,A c O H
2h, 89%

O

X

Rượu 2-hydroxybenzyl phản ứng với nhóm chức enamine đun hồi lưu
trong một hỗn hợp của acid axetic và acetic anhydrit để tạo thành 3 aroyl-4Hchromen hiệu suất cao.
OH
CH2OH
Cộng
1 7 0 0C , 2 4 h
vòng Diels+ H2C
40%
Alder
(DA)
OAc
O
OH
không phải là
một phương pháp phổ biến để tổng hợp 4H-chromen. Trong sự hiện diện của
một lượng dư vinyl acetat, dưới áp suất và nhiệt độ cao, chất trung gian bị mất

nước từ 2-hydroxybenzyl, tuy nhiên trải qua phản ứng DA tạo thành 4Hchromen chỉ với năng suất trung bình.

11

CH3


CH2Br

+

+

-

Ph3P -C H-CO 2CH3

OCOPh

CO 2CH3

T o lu e n
5 7 -5 8 0
6h, 98%

O

Ph

Phản ứng của 2-acyloxybenzyl bromid tạo ra 4H-chromen thông qua

phản ứng nội phân tử Wittig, tiếp theo tạo vòng.

X

X
A cO H
t0, 1 h
79%

O

O

OH

2,4-Diaryl-4H-chromen của các loại đã được chuẩn bị bởi xúc tác acid
tạo vòng của 3-(2-hydroxyphenyl)propan-1-on. Phản ứng của aryl magie
bromid với coumarin tạo thành tiền chất keto-phenol theo yêu cầu.
H3C
CH3
N

H3C

O

+

N

CH3
n -B u L i
,E t2O

+

5 8 ,2 %

O

Br

Đôi khi, 4H-chromen đã được điều chế bằng sự thay đổi các dị vòng có
liên quan. Ví dụ, các benzpyrilium cation, phản ứng với nucleophiles yếu làm
cho thay thế C4-4H-chromen. Một loạt các carbon nucleophil / dị tố/ hydride đã được sử dụng cho mục đích này.

12


OH

CO 2Me P P A
1 h , 1 0 0 0C

M eO H
H Cl
O 72h, 83%

O

O

N

OMe

CO 2Me

2 a tm
71%

O

3-Formyl-2-chromanon sắp xếp lại để tạo thành 2-methoxy-3methoxycarbonylchroman trong sự có mặt của methanol HCI. Các chroman
este được đun nóng với acid polyphosphoric loại CH 3OH để tạo thành 3methoxycarbonyl-4H-chromen.
1.2.4. Tính chất hóa học của dẫn xuất 2-Amino-3-cyano-4H-chromen
1.2.4.1. Phản ứng với acid formic
Sự ngưng tụ giữa 2-amnino-chromen-3-cacbonitril dẫn đến sự hình thành của
pyrimidinon (2) và dihydrocoumarin (3).

O
CN

CN

H CO O H
1.2.4.2.

O

Phản

NH2

t

NH

0

O

1

ứng với

+
O

N

O

3

2

phenylisocyanat
Đun hồi lưu chromen 1 với phenyl isocyanat trong pyridin cho sản phẩm là
pyrimidinthion (4).

NH
CN

O

NH2

PhN C S

N

p y r id in

O

4

1

N
H

1.2.4.3. Phản ứng với anhydrid acetic
Đun hồi lưu hỗn hợp của chromen (1) với anhydric acetic và acid phosphoric trong
nhiều giờ thu được các pyrimidin (5), đồng thời có thêm sản phẩm thủy phân là các
dihydrocoumarin (6)
Mặt khác, khi thay acid phosphoric bằng pyridin, sản phẩm thu được là oxazinon (7).
13

Ph

S


O
NH
O

5
O

CH3

N

A c 2O /H 3P O

+

CN

4

t0

CN

O

A c 2O /p y rid in

O

t0

NH2

O

1
O

7

CH3

6

1.2.4.4. Phản ứng với ure, thioure, semicarbazid, thiosemicarbazid
Sự hợp nhất giữa chromen (1) với ure, thioure, semicarbazid và thiosemicarbazid
tương ứng cho các aminopyrimidin (8).
NH2

X

CN

O

H2N

NH2

C

NH2

N

nóng chay

O

8

1

N
H

X = O ,S
X

1.2.4.5. Phản ứng với formamid
Đun hồi lưu hỗn hợp gồm chromen (1) với formamid trong dimethylformamid (DMF)
thu được aminopyrimidin (9).
NH2
CN

1.2.4.6. Phản
ứng

với
O

NH2

N

H CO N H

N

2

D M F , h o i lu u

O

9

1
cyclohexanon

Ngưng tụ chromen (1) với cyclohexanon cho hợp chất pyridin (10)

14

N

CH3


NH2
CN

O

c y c lo h e x a n o n
∆

NH2

O

N

10

1
1.2.4.7. Phản ứng với carbon disulfide trong pyridin

Đun hồi lưu chromen (1) với CS2 trong pyridin sau đó đóng vòng tiếp khi đun nóng lâu
hơn để cho sản phảm cuối cùng là thiazin (12).
NH
CN

O

NH2

CN

C S 2 / p y r id in
h o i lu u

O

1

NH

HS

p y r id in

S

∆

S

O

N
H

12

11

1.2.4.8. Phản ứng với malononitril
Đun hồi lưu chromen (1) với malononitril trong DMF/piperidin cho các hợp chất 4pyridinon (13).

CN

O

NH2

O

C H 2(C N )2 /
D M F . p ip e r id in

CN

t0

O

1

N
H

13

Trên đây là một số các tính chất hóa học của nhóm 4Hchromen[10,12,15,20].

1.3.

BẢO VỆ NHÓM CHỨC

1.3.1.

Bảo vệ nhóm chức trong tổng hợp hữu cơ

Trong tổng hợp hữu cơ nói, khi mà chất đầu phản ứng có từ hai nhóm chức
trở lên khi tham gia phản ứng rất có thể xảy ra tình trạng các nhóm chức cùng
15

NH2

S


tham gia vào cùng một phản ứng dẫn đến việc sinh ra các sản phẩm không như
mong muốn. Chẳng hạn như việc tổng hợp (4-hydroxymethyl)cyclohexanon
bằng cách khử hóa methyl 4-oxocyclohexancacboxylate bằng LiAlH4 . Sản
phẩm của quá trình này thức tế sẽ sinh ra (4-hydroxymethyl)cyclohexanol. Do
LiAlH4 là một chất khử mạnh nên vừa có thể khử được nhóm CO este vừa khử
được nhóm CO keton:

O

L iA lH

4

+

O

O

OH

O

HO

HO
Sản phẩm

Sản phẩm

mong muốn.

thực tế.

Hay như trong quá trình tổng hợp 4-(1-hydroxyethyl)benzaldehit , chất đầu
4-bromobenzaldehit phản ứng với Mg trong dung môi diethylete để tạo thành
hợp chất cơ Grignard tiếp sau đó được phản phản ứng với axetandehit và cuối
cùng thủy phân trong môi trường axit để thu được sản phẩm như mong muốn .
Tuy vậy vấn đề ơ đây đó là ngay khi hợp chất cơ Grignard tạo thành rất dễ
quay lại phản ứng với chính nhóm cacbonyl có sẵn trong phân tử :

O
O 1 )M g , C H O C H

2 5
2
H
Br

H
O

5

2 )C H 3C H O
3 )H

HO

H

+

+

HO
Br
OH
Sản phẩm

Sản phẩm

mong muốn.

thực tế.

Qua hai ví dụ trên , một khái niệm “bảo vệ nhóm chức” đã được đưa ra
16


HO
HO

trong tổng hợp hữu cơ nhằm hạn chế các sản phẩm phụ sinh ra cũng như hạn
chế các hướng phản ứng không như mong muốn.
1.3.2.

Bảo vệ nhóm chức của cacbohydrat

Cacbonhydrat nói chung là những hợp chất có polyhydroxycacbonyl và dẫn xuất của
chúng . Trong đó monosaccarit là nhóm các phân tử cacbonhydrat đơn giản nhất do không
thể thủy phân thành các phân tử cacbibhydrat đơn giản hơn . Cấu tạo của phân tử
monosaccarit có chứa các nhóm hydroxy -OH và cacbonyl C=O. Ta xét một phân tử đại diện
điển hình cho nhóm các hợp chất đó là glucose.
Như đã biết liên kết giữa nguyên tử cacbon C và oxi O cua nhóm cacbonyl C=O là một liên
kết đôi và luôn phân cực về phía nguyên tử O vì nguyên tử oxi có độ âm điện lớn hơn nguyên
tử cacbon . Do đặc điểm ấy, nhóm cacbonyl dễ dàng tham gia phản ứng cộng, đặc biệt là
phản ứng cộng nucleophin, vì nguyên tử cacbon mang điện tích dương dễ kết hợp với tác
nhân nucleophin mang điện tích âm dẫn đến nhóm andehit -CH=O của glucose rất dễ dàng
tham gia phản ứng nucleophin. Mà phản ứng hemiacetal là phả ứng nucleophin. Điều này dễ
dàng giải thích vì sao nhóm C=O hay -CH=O của glucose dễ phản ứng với nhóm OH(liên kết
với cacbon số thứ tự 5) tạo thành mạch vòng. Khi đó nhóm OH mới hình thành này được gọi
là OH hemiacetal.
Có 2 dạng mạch vòng α-Glucose và β-Glucose dễ chuyển đổi cho nhau thông qua phản

ứng hemiacetal của glucose đang ở dạng mạch hở
OH

OH

OH
O
H
OH

HO
HO

H
OH

OH

§

HO
HO

OH

α-Glucose

O

Sự chuyển hóa giữa các cấu dạng của phân tử hợp chất chỉ tồn tại ơ trạng thái cân bằng

tức là vẫn tồn tại nhóm cacbonyl C=O dễ dàng tham gia các phản ứng đặc biệt là các phản
ứng cộng nucleophin . Do đó trong quá trình tổng hợp có liên quan đến hợp phần
monosaccarit cần chú ý điều này. [1,13,14,16]:
Một trong những phương pháp dễ dàng nhất để bảo vệ nhóm cacbonyl đó là phương
pháp vòng hóa acetal. Acetal là một nhóm chức với cấu trúc chung như sau R 2C(OR’)2 trong
đó cả hai R 'nhóm là các thành phần hữu cơ. Hai nhóm R'O có thể tương đương với nhau hay
không. Hai nhóm R có thể tương đương với nhau (một "acetal đối xứng") hay không (một "
acetal bất đối xừng"), và một hoặc cả hai thậm chí có thể là nguyên tử hydro chứ không phải
là mảnh hữu cơ. Acetal được hình thành từ để bảo vệ các hợp chất cacbonyl (aldehit hoặc

17

H
OH

β-Glucose

keton) . Sự hình thành các acetal:

O

OH


Một số

R

1

HO

dạng các vòng
hóa

R

Các
thành phàn

R

2

R

1

acetyl này rất dễ

O

dàng bị loại bỏ
bởi các xúc tác
axit. Các vòng

1

O

O

acetal

thường gặp:

OH

R

R

O
O

OH

OH
O

O

2

2

R

R

1

2

O

O
O O
O

monosaccarit thông thường được bảo vệ bằng phản ứng với chloral khan do vừa có khả năng
tạo nhóm bảo vệ đối với nhóm OH hemiacetal lại vừa có khả năng nâng cao hoạt tính sinh
học do các hợp chất polycloro thường có giá trị về hoạt tính sinh học chẳng hạn như trừ sâu.
[13]

CHƯƠNG 2. THỰC NGHIỆM
Điểm nóng chảy của các hợp chất được đo bằng phương pháp mao quản trên máy đo
điểm nóng chảy STUART SMP3 (BIBBY STERILIN-Anh). Phổ hồng ngoại được đo trên máy phổ
FTIR Magna 760 (NICOLET, Mỹ) bằng phương pháp đo phản xạ trên mẫu bột KBr. Phổ 1H NMR
được ghi trên máy phổ ADVANCE Spectrometer 500MHz (Bruker, Đức) trong dung môi
DMSO-d6, chất chuẩn nội là TMS.

18


Sơ đồ phản ứng chung như sau

19

R
CHO
OH

NC

+

CN

+

N

IL

R

O

HO

OH

NH2

R

N H 2N H 2.H 2O

NH2

e th a n o l 9 6
N

O

HO

N
H
O
OH

R
CCl3

O
O

C

O

OH

N

C

O

CCl3

O

O

CH

CH
H

H

HO

O

1 a -d

N
N
H

R = H (1 a )
R = 3 -N O 2(1 c )
R = 4 -O M e (1 b )
R = 4 - C l( 1 d )

20


2.1.

HO

TỔNG HỢP CHẤT LỎNG ION 2-HYDROXY ETHYLAMONI ACETAT

CH2CH2 NH2

+

CH 3 C

OH

HO

+

CH2CH2 NH3 O

-

O

C
O

2-Hydroxy ethylamin (6 ml; 0,1 mol) được khuấy trong bình cầu một cổ dung tích 100
ml ngâm trong đá muối. Nhỏ giọt chậm acid axetic băng(5,7ml;0,1 mol) vào bình có chứa 2hydroxy ethylamin, vừa nhỏ vừa khuất đều. Sau khi nhỏ khuấy tiếp 1 tiếng trong nồi đá rồi
tiếp tục ở nhiệt độ phòng trong 24h. Thu được một chất lỏng nhớt có màu vàng. Thêm 50 ml
ethyl axetat vào phẩn lỏng thu được và khuấy trong 15 phút (3 lần) để loại bỏ các thành phần
phi ion. Tiến hành cô quay chân không ở 80°C trong 24h. Sản phẩm thu được là một chất lỏng
nhớt dạng dầu có màu cam. Hiệu suất 90% . Khối lượng riêng d=1,18g/ml.
2.2.
TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN XUẤT 2-AMINO-7-HYDROXY-4-PHENYL-4HCHROMEN-3-CACBONITRIL

21

H3C


R
CHO
OH

NC

+

CN

+

R

N

IL

HO

OH

O

1 a -d

NH2

R = H (1 a )
R = 3 -N O 2(1 c )
R = 4 -O M e (1 b )
R = 4 - C l( 1 d )

Quy trình chung:
Chén nung chứa 0,005 mol benzaldehit hoặc benzaldehit thế ngâm trong
nước đá lạnh (benzaldehit thế ở thể rắn được nghiền nhỏ trước khi cho
vào),thêm 5 giọt chất lỏng ion 2-hydroxy ethylamoni acetat và 0,4 ml
malononitril (5mmol). Nghiền hỗn hợp cho đến khi thấy hỗn hợp khô lại đổi
màu rồi thêm tiếp 0,55 g resorcinol (5mmol) và 2 giọt chất lỏng ion, tiếp tuc
nghiền thêm 5 phút (lúc này chén vẫn được ngâm trong nước đá lạnh). Sau đó
đưa hỗn hợp về nhiệt độ phòng, nghiền tiếp trong 5 phút . Để yên hỗn hợp qua
đêm ta sẽ thấy hỗn hợp rắn lại có màu nâu. Kết tinh lại phần rắn bằng 10-15 ml
ethanol 96° nóng. Sản phẩm thu được là chất rắn có màu trắng ngà.
2.2.1. Tổng hợp 2-amino-7-hydroxy-4-phenyl-4H-chromen-3-cacbonitril

CHO

OH

NC

+

CN

N

IL

+

HO

OH
22

O

NH2


Chén nung chứa 0,5 ml benzaldehit được ngâm trong nước đá lạnh ,
thêm 5 giọt chất lỏng ion 2-hydroxy ethylamoni acetat và 0,4 ml malononitril
(5mmol). Nghiền hỗn hợp cho đến khi thấy hỗn hợp khô lại đổi màu rồi thêm
tiếp 0,55 g resorcinol (5mmol) và 2 giọt chất lỏng ion, tiếp tuc nghiền thêm 5
phút (lúc này chén vẫn được ngâm trong nước đá lạnh). Sau đó đưa hỗn hợp về
nhiệt độ phòng, nghiền tiếp trong 5 phút . Để yên hỗn hợp qua đêm ta sẽ thấy

hỗn hợp rắn lại có màu nâu. Kết tinh lại phần rắn bằng 10-15 ml ethanol 96°
nóng. Sản phẩm thu được là chất rắn có màu trắng ngà. Hiệu suất 70 %? Đ nc =
140-148°C.
2.2.2. Tổng hợp 2-amino-7-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-4H-chromen-3cacbonitril

OCH 3

CHO
OH

NC

+
OH

CN

N

IL

+

HO

H3CO

O

Chén nung chứa 0,48 ml 4-methoxy benzaldehit ngâm trong nước đá

lạnh ,thêm 5 giọt chất lỏng ion 2-hydroxy ethylamoni acetat và 0,4 ml
malononitril (5mmol). Nghiền hỗn hợp cho đến khi thấy hỗn hợp khô lại đổi
màu rồi thêm tiếp 0,55 g resorcinol (5mmol) và 2 giọt chất lỏng ion, tiếp tuc
nghiền thêm 5 phút (lúc này chén vẫn được ngâm trong nước đá lạnh). Sau đó
đưa hỗn hợp về nhiệt độ phòng, nghiền tiếp trong 5 phút . Để yên hỗn hợp qua
đêm ta sẽ thấy hỗn hợp rắn lại có màu nâu. Kết tinh lại phần rắn bằng 10-15 ml
ethanol 96° nóng. Sản phẩm thu được là chất rắn có màu trắng ngà. Hiệu suất
65% . Nhiệt độ nóng chảy 205-2100C.
2.2.3. Tổng hợp 2-amino-4-(4-clorophenyl)-4H-chromen-3-cacbonitril

23

NH2


Cl

CHO
OH

NC

+

CN

+

OH

N

IL

HO

Cl

O

NH2

Chén nung chứa 0,7g 4-cloro benzaldehyd (5mmol) được ngâm trong
nước đá lạnh ,thêm 5 giọt chất lỏng ion 2-hydroxy ethylamoni acetat và 0,4 ml
malononitril (5mmol). Nghiền hỗn hợp cho đến khi thấy hỗn hợp khô lại đổi
màu rồi thêm tiếp 0,55 g resorcinol (5mmol) và 2 giọt chất lỏng ion, tiếp tuc
nghiền thêm 5 phút (lúc này chén vẫn được ngâm trong nước đá lạnh). Sau đó
đưa hỗn hợp về nhiệt độ phòng, nghiền tiếp trong 5 phút . Để yên hỗn hợp qua
đêm ta sẽ thấy hỗn hợp rắn lại có màu nâu. Kết tinh lại phần rắn bằng 10-15 ml
ethanol 96° nóng. Sản phẩm thu được là chất rắn có màu trắng ngà. Hiệu suất :
56%. Nhiệt độ nóng chảy 190-1960C.
2.2.4. Tổng hợp 2-amino-7-hydroxy-4-(3-nitrophenyl)-4H-chromen-3cacbonitril

NO 2
CHO
OH

NC

+

CN

N

IL

+

NO 2

OH

HO

O

Chén nung chứa 0,75 g 3-nitro benzaldehit được ngâm trong nước đá
lạnh, thêm 5 giọt chất lỏng ion 2-hydroxy ethylamoni acetat và 0,4 ml
malononitril (5mmol). Nghiền hỗn hợp cho đến khi thấy hỗn hợp khô lại đổi
màu rồi thêm tiếp 0,55 g resorcinol (5mmol) và 2 giọt chất lỏng ion, tiếp tuc
nghiền thêm 5 phút (lúc này chén vẫn được ngâm trong nước đá lạnh). Sau đó
đưa hỗn hợp về nhiệt độ phòng nghiền tiếp trong 5 phút . Để yên hỗn hợp qua
24

NH2


đêm ta sẽ thấy hỗn hợp rắn lại có màu nâu. Kết tinh lại phần rắn bằng 10-15 ml
ethanol 96° nóng. Sản phẩm thu được là chất rắn có màu trắng ngà . Hiệu suất

62%. Nhiệt độ nóng chảy 165-168
2.3.
TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN XUẤT 3-AMINO-7-HYDROXY-4-PHENYL-1,4DIHYDROCHROMENO[2,3-c]PYRAZOL

R

R
N

N H 2N H 2.H 2O

NH2

e th a n o l 9 6
HO

O

NH2

HO

O

N
N
H

Quy trình chung:
Hòa tan 5 mmol 2-amino-7-hydroxy-4-aryl-4H-chromen-3-cacbonitril thế vào 15 ml

ethanol 96°, thêm tiếp 0,24 ml hydrazin hydrat 85%. Đun hồi lưu cách nước hỗn hợp trong
24h nếu thấy hỗn hợp không tan có thể thêm 2-3ml nước. Sau đó đổ ra cốc cho bay hơi dung
môi thu được chất rắn. Kết tinh lại bằng ethanol 96°

2.3.1. Tổng hợp 3-amino-7-hydroxy-4-phenyl-1,4-dihydrochromeno[2,3c]pyrazol

N

N H 2 N H 2.H 2 O

NH2

e th a n o l 9 6
HO

O

NH2

HO

O

N
N
H

Hòa tan 1,32g 2-amino-7-hydroxy-4-phenyl-4H-chromen-3-cacbonitril (5mmol) vào
15 ml ethanol 96°, thêm tiếp 0,24 ml hydrazin hydrat 85%. Đun hồi lưu cách nước hỗn hợp
trong 24h. Sau đó đổ ra cốc cho bay hơi dung môi thu được chất rắn . Kết tinh lại bằng

ethanol 96°. Hiệu suất 50%. Nhiệt độ nóng chảy 214-217 0C
25