Đánh giá kết quả liệu pháp Insulin tăng cường trên bệnh nhân đái tháo đường týp 2 (FULL TEXT)

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC HUẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC

HOÀNG NGỌC THỌ

§¸NH GI¸ KÕT QU¶ LIÖU PH¸P INSULIN T¡NG C¦êNG
TR£N BÖNH NH¢N §¸I TH¸O §¦êNG TýP 2

Chuyên ngành: NỘI KHOA
Mã số: CK 62 72 20 40

LUẬN ÁN CHUYÊN KHOA CẤP II

HUẾ - 2016
KÝ HIỆU VIẾT TẮT


Chữ viết tắt
AACE
ADA
AGS
BMI
ĐTĐ
eGFR
ESC-EASD
IDC
IDF

HATT
HATTr
MLCT
OAD
P1, P2, P3
TB
TG
TGPHĐTĐ
TGPHTHA
THA
UKPDS
VB
WHO
YTNC


MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ..........................................................................................................
Chương 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU.....................................................................
1.1. Dịch tể học về ĐTĐ týp 2...............................................................................
1.2. Khuyến cáo mục tiêu kiểm soát glucose máu trên bệnh nhân ĐTĐ týp
2.....................................................................................................................
1.3. Tình trạng kiểm soát đường huyết trên bệnh nhân đái tháo đường týp
2...................................................................................................................
1.4. Insulin............................................................................................................
1.5. Phân loại insulin............................................................................................
1.6. Phân loại liệu pháp insulin trên ĐTĐ týp 2..................................................
1.7. Khuyến cáo liệu pháp insulin trên BN ĐTĐ týp 2.......................................
1.8. Các nghiên cứu liệu pháp insulin trên ĐTĐ týp 2.......................................
Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU.......................

2.1. Đối tượng nghiên cứu...................................................................................
2.2. Phương pháp nghiên cứu..............................................................................
2.3. Đạo đức trong ngiên cứu..............................................................................
Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU...................................................................
3.1. Một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của đối tượng nghiên cứu...............
3.2. Liệu pháp Insulin tăng cường.......................................................................
3.3. Kiểm soát đường huyết.................................................................................
3.4. Tương quan giữa tổng liều insulin/ngày với các biến số nghiên cứu..........
3.5. Hạ đường huyết.................................................................................................
Chương 4. BÀN LUẬN..........................................................................................
4.1. Một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của đối tượng nghiên cứu..................
4.2.Kiểm soát glucose máuvà HbA1c.................................................................
4.3. Liệu pháp insulin tăng cường.......................................................................
4.4. Tương quan giữa tổng liều insulin/ngày với các biến số nghiên cứu..............
4.5. Hạ đường huyết.............................................................................................
KẾT LUẬN.............................................................................................................


KIẾN NGHỊ...........................................................................................................
TÀI LIỆU THAM KHẢO
DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 3.1: Phân bố tỷ lệ tuổi và giới của đối tượng nghiên cứu................................48
Bảng 3.2: Thời gian phát hiện Đái tháo đường..........................................................49
Bảng 3.3: Chỉ số khối cơ thể......................................................................................49
Bảng 3.4: Trọng lượng trung bình lần thăm khám đầu tiên, sau 3 và 6 tháng..........50
Bảng 3.5: Huyết áp động mạch..................................................................................50
Bảng 3.6: Tỷ lệ tăng HA.............................................................................................50
Bảng 3.7: Bệnh kèm và biến chứng...........................................................................51
Bảng 3.8: Rối lọan Lipid máu....................................................................................51
Bảng 3.9: Mức lọc cầu thận ước tính (eGFR-MDRD)..............................................52

Bảng 3.10: Glucose máu lúc đói trung bình, HbA1c trung bình................................52
Bảng 3.11: Các liệu pháp Insulin sử dụng.................................................................52
Bảng 3.12: Tổng liều Insulin sử dụng........................................................................53
Bảng 3.13: Glucose máu lúc đói, HbA1c trước và sau 3, 6 tháng ............................53
Bảng 3.14: Kiểm soát đường huyết theo ADA 2015.................................................54
Bảng 3.15: Các yếu tố liên quan đến sự kiểm soát đường huyết theo ADA 2015..........54
Bảng 3.16: Các yếu tố liên quan đến sự kiểm soát đường huyết sau 6 tháng theo
ADA 2015 ..................................................................................................................56
Bảng 3.17. Kiểm soát đường huyết cho bệnh nhân người cao tuổi (>=65 tuổi) của
Hội Đái Tháo đường Hoa Kỳ và Hội Lão Khoa Hoa Kỳ 2015................................57
Bảng 3.18. Liên quan giữa tổng liều insulin/ngày với các biến số............................62
Bảng 3.19. Hạ đường huyết trong 3 tháng đầu..........................................................63
Bảng 3.20. Các yếu tố liên quan đến hạ đường huyết...............................................63


DANH MỤC CÁC BIỂU

Biểu đồ 3.1. Tỷ lệ của giới của đối tượng nghiên cứu...............................................48
Biểu đồ 3.2. Thời gian phát hiện ĐTĐ.......................................................................49
Biểu đồ 3.3 và 3.4. G0, HbA1c trung bình qua 3 thời điểm
Biểu đồ 3.5. Tương quan giữa Tổng liều Insulin/ngày trung bình3 tháng đầu với
thời gian phát hiện bệnh ĐTĐ........................................................................................
Biểu đồ 3.6. Tương quan giữa Tổng liều Insulin/ngày trung bình3 tháng sau với thời
gian phát hiện bệnh ĐTĐ...........................................................................................58
Biểu đồ 3.7. Tương quan giữa tổng liều Insulin/ngày 3 tháng đầu với với BMI......58
Biểu đồ 3.8. Tương quan giữa tổng liều Insulin/ngày với HbA1c (L3)........................
Biểu đồ 3.9. Tương quan giữa tổng liều Insulin/ngày với số mũi tiêm.........................
Biểu đồ 3.10. Tương quan giữa tổng liều Insulin/ngày với tổng liều/P/ngày 3 tháng
đầu ..............................................................................................................................60
Biểu đồ 3.11. Tương quan giữa tổng liều Insulin/ngày với MLCT...........................61

ĐẶT VẤN ĐỀ
Thế kỷ XXI là thế kỷ của các bệnh Nội tiết và Rối loạn chuyển hóa. Trong số
các bệnh Nội tiết và rối loạn chuyển hóa bệnh đái tháo đường, nhất là đái tháo đường
týp 2 đã và đang được xem là vấn đề cấp thiết của thời đại. Bệnh có tốc độ phát triển
rất nhanh, là một trong ba bệnh phát triển nhanh nhất trên thế giới (ung thư, tim
mạch, đái tháo đường). Tỷ lệ mắc bệnh đái tháo đường chiếm khoảng 4% vào năm
1995, nghĩa là 135 triệu bệnh nhân vào năm 1995 [7], dự kiến sẽ đạt 300 triệu bệnh
nhân vào năm 2025, nhưng theo số liệu mới nhất của liên đoàn đái tháo đường quốc
tế (IDF) năm 2013 trên toàn thế giới đã có 382 triệu người mắc đái tháo đường, vượt
xa các dự đoán trước đó và vượt con số 552 triệu người vào năm 2030 [78]. Ở việt
Nam, dự đoán trên toàn quốc hiện nay khoảng 5,4% dân số, tức có khoảng 5 triệu
người mắc đái tháo đường. Theo Liên đoàn đái tháo đường quốc tế, đái tháo đường là
nguyên nhân gây tử vong đứng hàng thứ tư hoặc thứ năm ở các nước phát triển. Hàng
năm nhân loại đã phải tiêu tốn hàng ngàn tỉ USD chi phí trực tiếp cho bệnh
Kiểm soát tốt đường huyết là một trong những mục tiêu điều trị chính của bệnh
Đái tháo đường (ĐTĐ) [51]. Phần lớn các phác đồ điều trị ĐTĐ týp 2 ngoài chế độ tiết
thực vận động thường phối hợp với các thuốc viên hạ đường huyết trong giai đoạn đầu.
Tuy nhiên chức năng tế bào β bắt đầu suy giảm từ 10-12 năm trước khi được chẩn
đoán ĐTĐ vào giai đoạn tiền đái tháo đường chính vì thế chỉ còn khoảng 50% tế bào
beta còn hoạt động ngay thời điểm phát hiện ĐTĐ và tiếp tục suy giảm sau đó thông
qua diễn tiến tự nhiên như do tuổi tác, kháng insulin kéo dài, không kiểm soát lipid
máu, kiểm soát đường máu kém dẫn đến phụ thuộc vào insulin để kiểm soát đường
huyết [21]. Nghiên cứu UKPDS cho thấy chức năng tế bào β tiếp tục giảm
cùng với sự gia tăng glucose máu cho dù có điều trị. Thất bại với đơn trị liệu sau 5
năm là 15% với Rosiglitazone, 21% với Metformin và 34% với SU hạ đường huyết.
Hiện tượng chết tế bào beta theo lập trình nguyên nhân do kháng insulin, tiếp đến hiện
tượng ngộ độc glucose và ngộ độc lipid như đã nói trên cần đến biện pháp can thiệp đó
là sử dụng insulin sớm ngay khi chẩn đoán ĐTĐ týp 2 [18].

Khuyến cáo Trung tâm ĐTĐ quốc tế (IDC) năm 2011 khi nồng độ HbA1c ≥
11% và theo Hiệp hội ĐTĐ Hoa Kỳ (ADA) và Hiệp hội nghiên cứu ĐTĐ Châu Âu
(Association for Study of Diabetes) 2014 việc sử dụng insulin sớm ở những bệnh
nhân ĐTĐ týp 2 có nồng độ glucose máu ≥ 250 mg/dl (14 mmol/l) hoặc ở những
bệnh nhân thất bại trong kiểm soát glucose máu khi sử dụng phối hợp trên 2 thuốc
uống hạ đường huyết [46], [64]. Mặc dù nhiều nghiên cứu trong nước cũng như nước
ngoài tỷ lệ bệnh nhân đái tháo đường được kiểm soát tốt đường huyết dựa vào
HbA1c (< 7%) chỉ đạt được từ 30-50% [10], [13], [19]. Thời gian trì hoãn sử dụng
insulin trên bệnh nhân ĐTĐ týp 2 tại nhiều trung tâm trung bình 7-8 năm. Chính vì
những lý do trên các khuyến cáo của IDF 2012 và ADA 2015 đề nghị sử dụng insulin
sớm trên bệnh nhân đái tháo đường týp 2 ngay từ giai đoạn 2 của phác đồ điều trị khi
HbA1c không kiểm soát tốt. Trong các khuyến cáo của Hội Nội Tiết - Đái Tháo
Đường Việt nam (VADE) 2013, ADA 2015, ADA/EASD 2014 và IDF 2013 đều
thống nhất mục tiêu kiểm soát đường máu dựa vào đường huyết lúc đói, mức đường
huyết cao nhất sau ăn và HbA1c trong đó HbA1c là mục tiêu chính trong kiểm soát
glucose máu do phản ảnh đường máu hồi cứu trong nhiều ngày, nhiều tháng [18],
[21]. HbA1c liên quan chặt chẽ đường máu sau ăn hơn là đường máu lúc đói và nhất
là liên quan đến biến chứng mãn tính ĐTĐ [52].
Liệu pháp insulin tăng cường trên bệnh nhân đái tháo đường týp 2 đã được áp
dụng và có hiệu quả ở các báo cáo nước ngoài, còn trong nước còn ít nghiên cứu đề
cập đến [25], [26], [62], [63], [65], [73].
Vì vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài “Đánh giá kết quả liệu pháp
Insulin tăng cường trên bệnh nhân đái tháo đường týp 2 nhằm mục tiêu sau:
1. Khảo sát đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân Đái tháo đường týp
2 có chỉ định liệu pháp insulin tăng cường theo ADA 2015.
2. Đánh giá kết quả điều trị của liệu pháp insulin tăng cường và các yếu tố
liên quan đến sự kiểm soát đường máu trên những bệnh nhân này.

Chương 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1. DỊCH TỂ HỌC VỀ ĐTĐ TÝP 2
1.1.1. Trên thế giới
Đái tháo đường ảnh hưởng khoảng 5% dân số trên thế giới, tỷ lệ mới mắc gia
tăng nhanh chóng đặc biệt ở người già. Có một sự khác nhau rất lớn về tỷ lệ mới
mắc giữa các dân tộc khác nhau và những quốc gia khác nhau. Khoảng 1% ở Papua
New Guinea, the Inuit, người Trung Quốc sống ở vùng núi, và tỷ lệ rất cao khoảng
20% ở người Thổ dân Australia, người Naruans của Micronesia và người Pima
Indians ở Arizone. Ngay cả trong một quốc gia tỷ lệ này cũng khác nhau. Ví dụ
người Mỹ bản xứ tỷ lệ cao hơn 5 lần người di cư [7].
Những nghiên cứu dịch tễ chứng minh “dịch đái tháo đường” vào những năm
1970. Tỷ lệ ĐTĐ týp 2 cao ở người Thổ dân Pima và ở người Naruans của
Micronesia ở vùng Thái Bình Dương cũng như một số dân số vùng đảo Châu Á. Từ
những năm 1970 nhiều nghiên cứu cho rằng ĐTĐ týp 2 có thể phát triển thành dịch
ở một số nước phát triển, thổ dân châu Úc, người Mỹ gốc Phi, và người Mỹ gốc
Mexico.
ĐTĐ týp 2 là bệnh lý chiếm tỷ lệ cao trong bệnh ĐTĐ, bệnh phát hiện tình cờ
trong 75% trường hợp và thường diễn tiến im lặng trung bình 12 năm cho đến khi phát
hiện bệnh (dựa vào tiêu chí glucose máu của WHO) [28], [30].
Chính vì vậy giai đoạn tiền lâm sàng chỉ phát hiện chủ yếu dựa trên cơ sở của
xét nghiệm cận lâm sàng, khi triệu chứng lâm sàng xuất hiện thì bệnh đã ở vào giai
đoạn muộn với nhiều biến chứng nhất là tim mạch.
Về phương diện nghiên cứu về dịch tễ học người ta đã sử dụng nghiệm pháp
tăng đường huyết để phát hiện số đối tượng nguy cơ cao có khả năng mắc bệnh trong


các quần thể cộng đồng. Vài thập niên gần đây Hội chứng Chuyển hoá được xem như

tiền Đái tháo đường týp 2 (TĐTĐ) với tiêu chí glucose máu lúc đói 110 mg/dl đã góp
phần phát hiện sớm bệnh nhân ĐTĐ ở giai đoạn tiền lâm sàng [5].
Bên cạnh yếu tố di truyền yếu tố môi trường đã ảnh hưởng rất lớn trên tỷ lệ
mắc bệnh và tần suất bệnh. Bệnh ĐTĐ týp 2 gia tăng theo sự phát triển kinh tế xã
hội của các nước, bệnh mang tính chất xã hội, đặc biệt là các nước công nghiệp đã
và đang phát triển [7].
Qua các nghiên cứu tại phần lớn các quốc gia trên thế giới ghi nhận tỷ lệ mắc
bệnh ĐTĐ típ 2 ngày càng gia tăng. Ở các nước phát triển, tỷ lệ này cao hơn hẳn so
với các nước đang phát triển. Đặc biệt các quần thể di cư sang sống ở các nước có
mức sống cao hơn, thì tỷ lệ mắc bệnh ĐTĐ týp 2 đã tăng lên một cách rõ nét so với
dân ở bản địa [5], [78].
Các tài liệu nghiên cứu về dịch tễ ĐTĐ týp 2 cho thấy tỷ lệ bệnh lý này thay
đổi tùy theo vùng trên thế giới, và trong một nước tỷ lệ cũng khác nhau giữa các
vùng nông thôn và thành thị, giữa các chủng tộc và giữa các sắc dân. Sự khác biệt
này đã chứng tỏ yếu tố di truyền và một số yếu tố nguy cơ có tính chất xã hội như
béo phì, thiếu vận động, chế độ ăn giàu mỡ bảo hòa, giàu năng lượng, thức ăn hấp
thụ nhanh là những yếu tố có ảnh hưởng đến tỷ lệ ngày càng gia tăng của bệnh ĐTĐ
týp 2, tăng theo nhịp độ phát triển kinh tế xã hội trên toàn cầu.
Tỷ lệ mắc Tiền ĐTĐ thay đổi nhiều theo từng nghiên cứu, một phần là do tiêu
chuẩn chẩn đoán của TĐTĐ – ĐTĐ thay đổi nhưng cũng do rối loạn glucose máu
lúc đói và rối loạn dung nạp glucose thay đổi trong dân chúng với những chủng tộc
khác nhau. Cả hai loại rối loạn glucose máu lúc đói và và rối loạn dung nạp glucose
gia tăng về tỷ lệ mắc bệnh theo tuổi [7], [30].


Thế giới
Ước tính số người mắc ĐTĐ (triệu)

Nhóm tuổi

Sơ đồ 1.1. Dự báo tỷ lệ ĐTĐ trên thế giới giữa năm 2000 và 2030
Theo dự báo của Liên đoàn ĐTĐ quốc tế (IDF) khoảng 194 triệu người trên thế
giới hay 5,1% ĐTĐ từ tuổi 20 – 79 vào năn 2003. Có khoảng 366 triệu người
vào năm 2011, Con số này ước đoán đến năm 2030 là 552 triệu người [78]. Do
đó, sự gia tăng số người bệnh ĐTĐ gần gấp hai lần trong vòng 20 năm tới. Tỷ lệ
ĐTĐ cao nhất ở Bắc Mỹ vào năm 2003 và khoảng 10% dân số ĐTĐ ở vùng này
vào năm 2025.

Bảng 1.1. Ước tính tỷ lệ (%) Đái tháo đường và Rối loạn dung nạp glucose
tuổi từ 20 – 79 ở các vùng trên thế giới năm 2003 và 2025 [17].
2003

2025

(%)
Đ RL

(%)
Đ RL

T

DN

T

ND

Châu Phi

Đ
2,

G
7,3

Đ
2,

G
7,3

Vùng Địa Trung

4
7,

6,8

8
8,

7,4

Hải

0

Vùng

và

Trung

0

Đông
Châu Âu

7,

10.

9,

10,

Bắc Mỹ

8
7,

2
7,0

1
9,

9
7,9

9

7


Nam và Trung

5,

7,3

7,

8,1

Mỹ
Đông Nam Á

6
5,

13,

2
7,

13,

Tây Thái Bình

6
3,

2
5,7

5
4,

5
6,9

Dương
Tất cả

1
5,

8,2

3
6,

9,0

1

3

Ở Đông Nam Á sẽ tăng dân số từ 705 triệu vào năm 2003 lên 1.081 triệu vào
2025. Người Châu Á có khuynh hướng phát triển thành ĐTĐ với béo phì và người
trẻ ít hơn. Vùng Đông Nam Á có tỷ lệ rối loạn glucose lúc đói cao nhất vào năm
2003, và tỷ lệ rối loạn glucose lúc đói sẽ là 13,5% vào 2025. Khoảng 15% người ở
vùng khác sẽ bị ĐTĐ hoặc rối loạn glucose lúc đói vào năm 2025. Khoảng 2 – 14%
(trung bình ≈ 5%) người có rối loạn glucose lúc đói tiến triển thành ĐTĐ týp 2 mỗi
năm [30], [78].
1.1.2. Dịch tễ Đái tháo đường týp 2 tại Việt Nam
Tại Việt Nam, nghiên cứu dịch tễ ĐTĐ chỉ được thực hiện trong những thập
niên trở lại đây chủ yếu tại các thành phố lớn. Các nghiên cứu về TĐTĐ còn rất ít.
1.1.2.1. Các nghiên cứu dịch tễ đái tháo đường trong những năm 1990
Tại Hà Nội: Phan Sĩ Quốc và Lê Huy Liệu (1991) điều tra 4912 người từ 15
tuổi trở lên ở tại thành phố Hà Nội ghi nhận tỷ lệ mắc bệnh ĐTĐ là 1,1%, trong đó
nội thành là 1,44% và ngoại thành là 0,63% [30].
Tại Thành Phố Hồ Chí Minh: Mai Thế Trạch và cộng sự (1993) đã khảo sát
5.461 người, trên 15 tuổi tại Thành phố Hồ Chí Minh ghi nhận tỷ lệ mắc bệnh ĐTĐ
là 2,52%, trong đó người Kinh là 2,49% và người Hoa là 2,88%.
Tại Thành Phố Huế: Lê Văn Bách và cộng sự (trước 1990) đã điều tra trên 5
khu phố và xã của Thừa Thiên Huế ghi nhận tỷ lệ ĐTĐ là 0,3 - 0,4%. Nhưng đến
năm 1992, cũng theo điều tra của Lê Văn Bách cho kết quả tỷ lệ mắc bệnh ĐTĐ là
0,7% [7].


Trần Hữu Dàng và cộng sự (1992-1993) nghiên cứu tại 23 phường xã của
thành phố Huế, trên đối tượng từ 15 trở lên với kết quả tỷ lệ mắc bệnh ĐTĐ là 0,96
%, trong đó nữ cao hơn nam, sống nội thành cao hơn ngoại thành và tỷ lệ mắc bệnh
ĐTĐ tăng dần theo tuổi, 93,75% số bệnh nhân ĐTĐ phát hiện bệnh sau tuổi 40.
1.1.2.2. Các nghiên cứu dịch tễ tiền đái tháo đường – đái tháo đường trong
những năm 2000
Nhiều kết quả không thống nhất ngay trên cùng một quần thể. Tại Hà Nội:

Trần Đức Thọ và cộng sự (1999) ghi nhận tỷ lệ mắc bệnh ĐTĐ là 1 - 2 %, trong đó
ĐTĐ týp 2 khoảng 85 – 90%.
Tô Văn Hải và cộng sự (2000) trong điều tra dịch tễ học ở 2.017 người 16
tuổi trở lên tại 3 quận, huyện Hà Nội, lấy máu mao mạch 2 lần lúc đói trên 7
mmol/L ghi nhận tỷ lệ ĐTĐ là 3,62%.
Nguyễn Huy Cường và cộng sự (1999-2001) đã tiến hành điều tra 3.555 người
từ 15 tuổi trở lên với xét glucose mao mạch lúc 17 giờ có trị số trên 105 mg/dl rồi
tiếp tục làm nghiệm pháp dung nạp glucose ghi nhận tỷ lệ mắc bệnh ĐTĐ chung nội
và ngoại thành Hà nội là 2,42%. Trong đó 64% mới phát hiện, tỷ lệ nội thành là
4,31% và ngoại thành là 0,61% và RLDNG ở nội thành là 3,27% và ngoại thành là
1,56% [4].
Nguyễn Hải Thuỷ và cộng sự (2002-2004) trong nghiên cứu gần đây thực hiện
trên đối tượng tu sĩ có chế độ ăn trường chay tại Thành phố Huế. Qua khảo sát 328
tu sĩ (≥ 15 tuổi) có chế độ ăn trường chay theo chế độ thuần tuý tại Thành phố Huế
ghi nhận: Tỷ lệ tăng glucose máu (TGM) là 90/328 (27,44%), tỷ lệ RLDNG là
58/328 (17,68%) với 58/90 (64,44%) của nhóm TGM. Tỷ lệ ĐTĐ là 32/328
(9,75%) trong số đó mới phát hiện là 24/32 (75%). Tỷ lệ TGM của nam tu sĩ là 24
(25,2%) và nữ là 66 (28,33%) (p > 0,05). Tương tự tỷ lệ RLDNG của nam là 13
(13,68%) và của nữ là 45 (19,31%) và tỷ lệ ĐTĐ ở nữ là 21 (9,01%) và ở nam là 11
(11,58%). Tuổi của của nhóm không TGM là 39,3 ± 16,2, nhóm RLDNG là 55,5 ±
14,1 tuổi và của ĐTĐ là 60,2 ± 10,6 (p < 0,001). Tỷ lệ mắc bệnh ĐTĐ của tu sĩ dưới
40 tuổi cao gấp 1,75 lần so với độ tuổi người bình thường, tăng từ 2,1 lần ở độ tuổi 40
- 59 tuổi. Tăng lên 3,84 lần ở độ tuổi trên 60. Thời gian ăn chay của nhóm TGM là


35,78 ± 12,38 năm cao hơn nhóm không TGM 19,83 ± 14,25 năm (p < 0,001)
[11].
Năm 2001, tỷ lệ đái tháo đường ở các thành phố lớn là 4%. Tỷ lệ đái tháo
đường chung toàn quốc năm 2002 - 2003 là 2,7% trong đó các vùng đô thị chiếm
4,4% [1], [5].

Qua nghiên cứu “Tình hình bệnh đái tháo đường típ 2 và sự khác nhau về đặc
điểm của bệnh đái tháo đường típ 2 giữa các dân tộc Kinh - Khmer - Hoa ở tỉnh Trà
Vinh năm 2004” cho biết tỷ lệ bệnh đái tháo đường ở người trên 35 tuổi ở tỉnh Trà
Vinh là 3,7%. Tỷ lệ người hiểu đúng về bệnh đái tháo đường chỉ có 19,4 % [13].
Một nghiên cứu gần đây “Biến chứng tim mạch trên bệnh nhân đái tháo đường năm
2008 tại Bệnh viện Đa khoa tỉnh Trà Vinh” ghi nhận trong số bệnh nhân đái tháo
đường, tỷ lệ tăng huyết áp ở bệnh nhân đái tháo đườnglà 86,2%, biến chứng tim là
46,7 %, bệnh mạch vành là 34,8%, tai biến mạch máu não là 14,3%. Suy chức năng
thận 10%. Tất cả biến chứng này đều liên quan các yếu tố nguy cơ tim mạch trong
đó tỷ lệ không kiểm soát đường huyết chiếm 88,6% với tỷ lệ kiểm soát kém (HbA1c
≥ 8%) là 74,5% [8].
1.1.2.3. Các nghiên cứu dịch tễ tiền đái tháo đường – đái tháo đường trong
những năm gần đây
Năm 2010, theo kết quả điều tra của Trung tâm y tế dự phòng Trà Vinh điều
tra 30 cụm, 1500 người từ 30 tuổi trở lên, tỷ lệ đái tháo đường ở tỉnh Trà Vinh là
10,3%.
Với cỡ mẫu n = 1226, gặp 239 đối tượng mắc TĐTĐ chiếm tỷ lệ 19.5%, 115
đối tượng mắc ĐTĐ chiếm tỷ lệ 9.5%. So sánh với nghiên cứu trên 1025 người tại
tỉnh Trà Vinh, tỷ lệ TĐTĐ năm 2004 tại tỉnh Trà Vinh là 15% thì sau 6 năm tỷ lệ
này

đã

tăng

đáng

kể

ở

huyện

Cầu

Ngang,

tỉnh

Trà

Vinh

(χ2 = 6.2, p < 0.05).
Dự án quốc gia phòng chống đái tháo đường được Bệnh viện nội tiết Trung
ương thực hiện từ năm 2012 đến nay, đã triển khai lập bản đồ dịch tễ học đái tháo
đường tại 6 vùng sinh thái trên toàn quốc nhằm xác định tỷ lệ mắc đái tháo đường và
một số nguy cơ liên quan đến bệnh đái tháo đường. Dự án đã điều tra hơn 11.000


người trong độ tuổi từ 30-69 tuổi. Kết quả cho thấy tỷ lệ mắc bệnh đái tháo đường
trên toàn quốc là 5,42%; trong đó tại miền núi phía Bắc 4,82%, đồng bằng sông Hồng
5,81%, duyên hải miền Trung 6,37%, Tây Nguyên 3,82%, Đông Nam Bộ 5,95% và
Tây Nam Bộ là 7,18%.
1.2. KHUYẾN CÁO MỤC TIÊU KIỂM SOÁT GLUCOSE MÁU TRÊN
BỆNH NHÂN ĐTĐ TÝP 2
Trong các khuyến cáo của Hội Nội Tiết - Đái Tháo Đường Việt Nam (VADE)
2014, IDF 2012, ADA 2015 và ADA/EASD 2015 (bảng 3) đều thống nhất mục tiêu
kiểm soát đường máu dựa vào 3 tiêu chí: (1) đường huyết lúc đói, (2) đường huyết
sau ăn 2 giờ hoặc cao nhất sau ăn và (3) HbA1c trong đó HbA1c là mục tiêu chính

trong kiểm soát glucose máu do phản ảnh đường máu hồi cứu trong nhiều ngày,
nhiều tháng. Ngoài ra nồng độ HbA1c liên quan chặt chẽ đường máu sau ăn hơn là
đường máu lúc đói và nhất là liên quan đến biến chứng mãn tính ĐTĐ [8], [18],
[21], [45], [46].

Bảng 1.2. Khuyến cáo về mục tiêu kiểm soát glucose máu trên bệnh nhân
ĐTĐ týp 2
ADA

ADA/EASD

< 115

2015
80-130

2015
< 130

(3,9-7,2)

(< 6,5)

(4,5-7,2)

(< 7,2)

mức cao nhất mg/dl

< 180

< 160

< 180

< 180

(mmol/l)
HbA1c (%)

(< 10)
< 7,0

(< 9,0)
< 7,0

(< 10)
< 7,0

(< 10)
< 7,0

Đường máu
Glucose máu đói
mg/dl (mmol/l)
Glucose sau ăn 2 giờ hoặc

VADE
2014
70-130

IDF 2012

Mặt khác do tỷ lệ người cao tuổi mắc ĐTĐ týp 2 có tính phổ biến, thời gian
mắc bệnh kéo dài, nhiều bệnh đi kèm, nguy cơ hạ đường huyết cao khi áp dụng
khuyến cáo. Vì thế theo ADA/EASD 2015 (bảng 4) việc xác định mục tiêu kiểm
soát đường máu có tính “ Cá Nhân Hóa” dựa trên một số yếu tố bao gồm công việc
hàng ngày, tuổi tác người bệnh, thời gian sống, thời gian mắc ĐTĐ, sự minh mẫn,


khả năng tự theo dõi glucose máu tại nhà; các bệnh lý kèm theo nhất biến chứng tim
mạch (bệnh mạch vành, bệnh mạch máu não, suy tim..), bệnh thần kinh tự động các
tạng (dạ dày, ruột), bệnh thận đái tháo đường, hạ glucose máu không nhận biết [18],
[15], [21].
Bảng 1.3. Mục tiêu kiểm soát HbA1c theo ADA/EASD 2015
HbA1c

Đối tượng ĐTĐ týp 2

< 7%

Phần lớn bệnh nhân

6-6,5%

Người trẻ, mới mắc, thời gian sống dài, không có bệnh kèm
Người cao tuổi, nguy cơ cao hạ đường huyết, thời gian mắc bệnh

7,5-8 %

kéo dài, nhiều bệnh kèm nhất là bệnh tim mạch nặng, sử dụng

nhiều thuốc.
Nồng độ glucose máu lúc đói và sau ăn sẽ thay đổi ở ngưỡng trên hoặc dưới
của mục tiêu tùy thuộc vào các yếu tố nói trên. Đặc biệt nhằm hạn chế hạ đường
huyết ở đối tượng người cao tuổi xãy ra về đêm, bệnh nhân có biến chứng tim mạch
và suy giảm nhận thức. Hội Đái Tháo Đường Hoa Kỳ và Hội Lão Khoa Hoa Kỳ
năm 2015 đã đề xuất kiểm tra đường máu trước khi đi ngủ cho bệnh nhân như dưới
đây (bảng 5) [21],[51],[68].
Bảng 1.4. Đồng thuận kiểm soát đường máu cho bệnh nhân ĐTĐ người
cao tuổi (≥ 65 tuổi) của Hội Đái Tháo Đường Hoa Kỳ và Hội Lão Khoa Hoa Kỳ
năm 2015 [50], [53], [68]
Đặc điểm người bệnh ĐTĐ HbA1C
cao tuổi (≥ 65 tuổi)
cho phép
Không bệnh phối hợp , sống
7.5%
lâu, ít nguy cơ, minh mẫn
Có bệnh phối hợp và sa sút trí
8.0%
tuệ mức độ nhẹ
Nhiều bệnh phối hợp, bệnh
tim mạch nặng, nguy cơ hạ
8.5%
đường huyết cao, sa sút trí tuệ
nặng

Đường máu đói Đường máu
hoặc trước ăn trước khi đi
(mg/dL)

ngũ (mg/dL)
90–130

90–150

90–150

100–180

100–180

110–200


1.3. TÌNH TRẠNG KIỂM SOÁT ĐƯỜNG HUYẾT TRÊN BỆNH NHÂN ĐÁI
THÁO ĐƯỜNG TÝP 2
Kiểm soát tốt đường huyết là một trong những mục tiêu chính về điều trị bệnh
Đái tháo đường (ĐTĐ). Phần lớn các phác đồ điều trị ĐTĐ týp 2 ngoài chế độ tiết
thực vận động thường phối hợp với các thuốc viên hạ đường huyết trong giai đoạn
đầu. Tuy nhiên chức năng tế bào β đã suy giảm từ 10-12 năm trước khi được chẩn
đoán ĐTĐ vào giai đoạn tiền đái tháo đường chính vì thế chỉ còn khoảng 50% tế
bào beta còn hoạt động ngay thời điểm phát hiện ĐTĐ và tiếp tục suy giảm chức
năng và số lượng tế bào beta bị hũy hoại dần do diễn tiến tự nhiên liên quan tuổi
tác, béo phì gây kháng insulin kéo dài, không kiểm soát lipid máu nhất là
triglycerid, kiểm soát đường máu kém dẫn đến tình trạng tổn thương tế bào beta
trầm trọng với kết quả bệnh nhân phải phụ thuộc vào insulin ngoại sinh để kiểm
soát đường huyết [6],[12],[26].

Sơ

đồ

1.2.

Kiểm

soát

trên bệnh nhân ĐTĐ týp 2

đường

huyết

kém

dần

theo

thời

gian


Nghiên cứu UKPDS ghi nhận trên bệnh nhân ĐTĐ chức năng tế bào β tiếp tục
giảm cùng với sự gia tăng glucose máu cho dù có điều trị. Thất bại với đơn trị liệu
sau 5 năm là 15% với Rosiglitazone, 21% với Metformin và 34% với SU hạ đường
huyết. Hiện tượng chết tế bào beta theo lập trình nguyên nhân do kháng insulin, tiếp
đến hiện tượng ngộ độc glucose (glucotoxicity) và ngộ độc lipid (lipotoxicity) như

đã nói trên cần đến biện pháp can thiệp đó là sử dụng insulin sớm ngay khi chẩn
đoán ĐTĐ týp 2 [45].


Bảng 1.5. Hiệu quả của thuốc hạ đường huyết đơn trị liệu trên HbA1c
Đơn trị liệu

Đường dùng

Giảm A1c (%)

Sulfonylurea

Uống

1.5-2.0

Metformin

Uống

1.5

Glitazones

Uống

1.0-1.5

Meglitinides

Uống

0.5-2.0

Ức chế α-glucosidase

Uống

0.5-1.0

DPP-4 ức chế

Uống

0.5-0.7

GLP-1 agonists

Tiêm

0.8-1.5

Amylin analogs

Tiêm

0.6

Insulin

Tiêm

Không giới hạn

Ngoại trừ insulin ra khả năng tác dụng hạ đường huyết khi sử dụng đơn trị liệu
(Bảng 1) và phối hợp (Bảng 2) trong kiểm soát đường máu cũng có giới hạn. Vì thế
theo khuyến cáo Trung tâm ĐTĐ quốc tế (IDC – 2011) khi phát hiện ĐTĐ lần đầu
nếu nồng độ HbA1c 11% cũng đã có chỉ định sử dụng insulin [25], [64], [65], [70]


Sơ đồ 1.3. Thời gian khởi trị insulin dựa vào HbA1c

Sơ đồ 1.4. Tỷ lệ thất bại kiểm soát đường huyết theo thời gian khi phối hợp các
thuốc hạ đường huyết


Sơ đồ 1.5. Tỷ lệ kiểm soát kém HbA1c trên thế giới

Sơ đồ 1.6. Kiểm soát HbA1c tại một số trung tâm Y Tế thành phố Hồ Chí Minh


Theo Hiệp hội ĐTĐ Hoa Kỳ (ADA – 2015) việc sử dụng insulin tăng cường
sớm trên những bệnh nhân ĐTĐ týp 2 mới phát hiện có nồng độ glucose máu ≥
300-350 mg/dl (16.7–19.4 mmol/L) và hoặc HbA1c ≥ 10-12% hoặc ở những bệnh
nhân thất bại trong kiểm soát glucose máu khi sử dụng phối hợp trên 2 thuốc uống
hạ đường huyết.
Qua nhiều nghiên cứu trong nước cũng như nước ngoài tỷ lệ bệnh nhân ĐTĐ
týp 2 được kiểm soát tốt đường huyết dựa vào HbA1c (< 7%) chỉ đạt được từ 3050% [25].
Nhiều nghiên cứu cũng ghi nhận thời gian trì hoãn sử dụng insulin trên

bệnh nhân ĐTĐ týp 2 tại nhiều trung tâm trung bình 7-8 năm. Chính vì những lý
do trên các khuyến cáo của IDF 2012 và EASD và ADA 2015 cũng đã đề nghị
sử dụng insulin sớm cho bệnh nhân ĐTĐ týp 2 ngay từ giai đoạn 2 của phác đồ
điều trị khi HbA1c không được kiểm soát tốt [40],[62],[65].


1.4. INSULIN
1.4.1. Sinh lý Insulin
1.4.1.1. Nguồn gốc
Tụy nằm trong khung tá tràng, sau dạ dày. Trọng lượng 70-80g. Dài 10-18cm,
cao 6cm, dày 1-3cm. Tụy nội tiết gồm những đảo Langerhans (gồm từ 1-2 triệu
đảo), là những tế bào tụ thành từng đám, chiếm 1g tổ chức tụy, thường ở gần mạch
máu, đổ vào tĩnh mạch cửa. Thần kinh tụy là một nhánh của dây X. Mỗi tiểu đảo
gồm gồm 4 loại tế bào, những tế bào này phân biệt bằng cấu tạo, hình thái và tính
chất bắt màu khi nhuộm. Tế bào alpha bài tiết glucagon gây tăng đường huyết
(20%). Tế bào beta bài tiết insulin gây hạ đường huyết (60-70%). Tế bào delta bài
tiết somatostatin điều hòa bài tiết insulin và glucagon (5%). Tế bào PP bài tiết một
hormon chưa rõ chức năng được gọi polypepxide tụy.
1.4.1.2. Cấu tạo hóa học
Insulin được cấu tạo bởi hai chuỗi polypepxide, nối với nhau bằng cầu nối
disulfua, có 51 acid amin, trọng lượng phân tử 5808. Khi hai chuỗi này tách ra thì
hoạt tính sẽ bị mất. Insulin được tổng hợp từ tế bào beta ở lưới nội bào tương qua 2
lần tiền chất: preproinsulin, đến proinsulin. Proinsulin tách thành insulin và pepxid C
ở lưới golgi. Cơ chế bài tiết insulin thông qua AMP vòng.
1.4.1.3. Vận chuyển
Trong máu insulin hoàn toàn ở dạng tự do, thời gian bán hủy là 6 phút và bài
xuất ra khỏi máu sau 10-15 phút. Ngoại trừ lượng insulin gắn với receptor ở tế bào
đích, lượng insulin còn lại bị insulinase phân hủy ở gan, thận, cơ và các mô khác.
1.4.1.4. Tác dụng
Chuyển hóa glucid: gây hạ đường huyết qua hai con đường:

- Tăng sử dụng: tăng tổng hợp glycogen ở gan, tăng dự trữ glycogen ở cơ, tăng phân
-

hủy glucose ở ruột, tăng chuyển glucose thành acid béo
Gỉam tạo đường: giảm tạo glucose từ glycogen, giảm tạo đường mới
từ protid
1.4.1.5. Cơ chế tác dụng
- Ức chế tác dụng của GH đối với men hexokinase và ức chế men phosphatase
dẫn đến giảm phân giải glycogen thành glucose.
- Làm tăng tính thấm của tế bào đối với glucose nhờ insulin


- Insulin làm tăng lượng glycogen ở gan, có thể dự trữ ở gan đến 100gram.
Khi lượng glucose đưa vào gan quá nhiều thì lượng glucose thừa sẽ chuyển thành
acid béo và chuyển đến mô mỡ dự trữ.
- Chuyển hóa protein: tăng tổng hợp protein, tăng vận chuyển acid amin vào tế
bào, kích thích tăng trưởng. Thiếu insulin, tăng thoái hóa protein. Cùng với GH của
tiền yên làm cơ thể phát triển.
- Chuyển hóa lipid: tăng tích lũy mỡ, kích thích tổng hợp mỡ tại gan và mô
mỡ, tăng tổng hợp acid béo từ glucose ở gan.
- Không có insulin, nhứng tác dụng trên đảo ngược, sự hấp thu glucose và acid
amin vào tế bào giảm; tăng thoái biến glycogen, lipid và protein, gây tăng đường
huyết; giảm sử dụng triglyceride để cung cấp năng lượng. Riêng não và gan không
bị ảnh hưởng vì chúng độc lập với insulin.
- Glucose ăn vào 50% oxy hóa cho năng lượng; 5% glycogen dự trữ; 30-40%
mỡ dự trữ (triglyceride). Nếu thiếu insulin chỉ có 5% chuyển thành mỡ dự trữ, oxy
hóa giảm, glycogen giảm; glucose máu tăng cao.
1.4.1.6. Điều hòa bài tiết
- Tốc độ giải phóng insulin, cũng như nồng độ của nó trong huyết tương, chủ

yếu được kiểm soát bởi nồng độ glucose máu, gây tăng bài tiết insulin và ngược lại.
- Các hormone tiêu hóa như secretin, gastrin…kích thích tiết insulin.
- Ngoài ra dây X cũng có tác dụng kích thích tế bào beta bài tiết insulin.
1.4.1.7. Kháng insulin
- Hiện nay, kháng insulin được ghi nhận cả những trường hợp không dùng
insulin, nên kháng insulin đã được định nghĩa lại và mở rộng hơn cho người ĐTĐ
có điều trị insulin và không điều trị insulin, cả những người có bệnh lý khác không
phải ĐTĐ “Kháng insulin là sự gia tăng nồng độ insulin trong khi đường máu bình
thường hoặc tăng đường máu”
- Ngoài ra còn có định nghĩa áp dụng cho lâm sàng: Kháng insulin khi liều
insulin điều trị lớn hơn 120 đơn vị/ngày hay lớn hơn 2 đơn vị/kg trọng lượng cơ
thể/ngày.
- Nguyên nhân gây đề kháng insulin hiện chưa được biết rõ. Nó được xem một
phần do các yếu tố di truyền, bao gồm cả yếu tố chủng tộc, và một phần do lối sống.
Đa số bệnh nhân đề kháng insulin thường không có triệu chứng gì đặc hiệu. Trong


hầu hết các trường hợp cơ thể “chung sống hòa bình” với nhu cầu tăng sản xuất
insulin trong nhiều năm. Khi sản xuất insulin không còn đáp ứng được với yêu cầu,
tăng đường huyết sẽ xảy ra. Khi lượng đường huyết đạt đến một mức độ cao cần
thiết, đái tháo đường sẽ xuất hiện; lượng đường huyết cao sẽ gây tổn thương mạch
máu ở nhiều cơ quan bộ phận, bao gồm cả thận.
- Đề kháng insulin kết hợp với đường huyết cao là những yếu tố nguy cơ hình
thành ĐTĐ týp 2. Những thay đổi về lipid máu tạo ra các mãng xơ vữa trong động
mạch, dẫn đến nhồi máu cơ tim và đột quỵ.
1.5. PHÂN LOẠI INSULIN
Tại Việt Nam cho đến nay việc chọn từ cho các loại insulin vẫn chưa thống
nhất (bảng 6) Insulin người (insulin human) trước đây gọi insulin tác dụng nhanh
(rapid insulin) hoặc insulin thường (regular insulin) hoặc insulin tác dụng ngắn.
Insulin analog có nhiều tên gọi insulin tác dụng ngắn (short acting insulin) hay

insulin cực nhanh.
Thực tế chúng ta vẫn giữ nguyên cách gọi các loại insulin từ trước và riêng
insulin analog mới đưa vào sau này do có nhiều thuộc tính sinh lý về thời gian tác
dụng giống insulin nội sinh của người thì nên dùng tên insulin analog (tác dụng
giống sinh lý của người).
Đặc biệt trong các loại insulin tác dụng nhanh cần chú ý nhóm insulin analog
đỉnh cao tác dụng rất nhanh và thời gian bán hủy thuốc rất ngắn so với insulin
human trước đây vì thế khi bắt đầu áp dụng cho bệnh nhân cần chú ý thời gian tác
dụng và thời điểm các bữa ăn. Ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 do thời gian mắc bệnh kéo
dài ít nhiều ảnh hưởng trên thần kinh tự động các tạng, giảm trương lực dạ dày liên
quan đến thời điểm chích insulin tác dụng nhanh [43],[70].
Bảng 1.6. Phân loại insulin
Các Loại insulin

Thời gian bắt
đầu tác dụng

Đỉnh

Thời gian
Biệt dược
kéo dài

Insulin analog (tác dụng cực nhanh)
Insulin aspart analog

10 – 15 phút

1- 2 giờ

3 – 5 giờ

Novo Rapid

Insulin gluslisine analog

10 – 15 phút

1- 2 giờ

3 – 5 giờ

Apidra

Insulin lispro analog

10 – 15 phút

1-2 giờ

3 – 5 giờ

Humalog

Insulin human (tác dụng nhanh)


4 – 8 giờ

Actrapid

Insuman

4-10 giờ

10 –18giờ

Insulatard

Đỉnh
thấp
hoặc
không
đỉnh

24 giờ

Levemir

24 giờ

Lantus

40 giờ

Tresiba

2-10 giờ

10-18 giờ

Mixtard 30

70% protamine suspension
10 – 20 phút 1– 4 giờ
aspart; 30% aspart

10-16 giờ

NovoMix 30

75% lispro protamine; 25%
10 –15 phút 1– 3 giờ
lispro

10-16 giờ

Humalog75/25

Regular insulin

0.5 – 1 giờ

2-5 giờ

Insulin tác dụng trung bình (intermediate - acting)
NPH insulin

1 – 3 giờ

Insulin analog (tác dụng kéo dài)

Insulin detemir analog

1 giờ

Insulin glargine analog

2 - 3 giờ

Insulin Degludec

30-90 phút

Insulin hổn hợp (Premixed insulin combinations)
70% NPH;30% regular

0.5 – 1 giờ

1.6. PHÂN LOẠI LIỆU PHÁP INSULIN TRÊN ĐTĐ TÝP 2

Sơ đồ 1.7. Tiết insulin hàng ngày
Sơ đồ 4 ghi nhận ở người bình thường insulin nội sinh được tiết lượng nhiều
vào các bữa ăn chính và một số lượng insulin nền giữa các bửa ăn và buổi tối. Số
lượng insulin nội sinh (endogenous insulin) được tiết ra hàng ngày khoảng 0,8-1,0
UI/kg trọng lượng cơ thể. Nồng độ insulin máu có thể đo lường bằng đơn vị quốc tế
(UI) như là µIU/mL hoặc IU/L hoặc đơn vị mol trong đó 1 µIU/mL tương đương
6,945 pmol/L. Nồng độ insulin giữa các bữa ăn đo được 8–11 μIU/mL (57–79