QUÁ TRÌNH TIÊU sợi HUYẾ (FIBRINOLYTIC PATHWAY)

QUÁ TRÌNH TIÊU S I HUY T
(FIBRINOLYTIC PATHWAY)

Nguyen Quynh Chau, MD, Msc


- Tiêu fibrin là 1 quá trình sinh lý, nhằm giải quyết cục đông máu được tạo

thành ở giai đoạn trước đó, tái lưu thông tuần hoàn. .
- Plasmin là m t men tiêu m, tác d ng ch y u trên fibrin, các ch t
m gian bào, các ti n hormon và ti n cytokin. Ngoài ra, plasmin
c ng gi vai trò quan tr ng trong quá trình tái t o mô, sinh ung th ,
viêm, th c bào, quá trình làm t c a phôi...

Ths.Bs. Nguyễn Quỳnh Châu


CÁC YẾU TỐ THAM GIA
1. Plasminogen
- Là ti n t c a plasmin,
t

d ng b t ho t. Hàm l

ng plasminogen trong huy t

ng là 0,2 µ g/ml

- Plasminogen là m t chu i polypeptid 791 acid amin, không b n v ng v i
nhi t và v i pH trung tính.
- glu-plasminogen - d ng plasminogen nguyên v n

- Khi có tác
ng c a plasmin t do, glu-plasminogen tách ra m t s peptid
nh . Ph n còn l i là lys-plasminogen - d ng này có tác d ng t t h n do d b
ho t hoá b i các ch t kích ho t plasminogen và có ái tính v i fibrin m nh h n
glu-plasminogen..

Ths.Bs. Nguyễn Quỳnh Châu


2. Plasmin
- Các ch t ho t hoá s chuy n plasminogen thành plasmin.
- Plasmin g m 2 chu i polypeptid, n i v i nhau b ng m t c u disulfua:

-

chu i nh g n v i serin protease
chu i n ng có v trí g n v i fibrin

Plasmin ho t
ng pH trung tính. Ph tác d ng c a plasmin t ng
hu fibrin, fibrinogen, các y u t V, VIII, XIIIa, v-WF, b th ...

i r ng, phân

Khi c c máu giàu fibrin b tan rã thì plasmin không
c phóng thích mà l i k t dính
v i α2antiplasmin và α2macroglobulin l u hành do ó b b t ho t.

Ths.Bs. Nguyễn Quỳnh Châu

3. Các ch t ho t hoá plasminogen
3.1.t-PA (extrinsic activ ator)
- Là ch t ho t hóa c b n c a quá trình tiêu fibrin,
bào n i m c và
c th i tr qua gan.

c s n xu t ch y u t

t

- t- PA ho t hoá plasminogen thành plasmin v i s tham gia c a fibrin. Khi hàm
l ng t- PA bình th ng trong máu, n u không có fibrin thì plasminogen không
chuy n thành plasmin. N u có fibrin, thì ái l c c a t- PA
i v i plasminogen s
t ng lên kho ng 100 l n và tác d ng ho t hoá s x y ra.
- Tác d ng tiêu fibrin c a t-PA m nh là do t- PA cùng plasminogen g n m t cách
d dàng lên s i fibrin. Tác d ng này c ng x y ra v i fibrinogen nh ng ít h n
nhi u.

Ths.Bs. Nguyễn Quỳnh Châu

Thuốc: Alteplase, Reteplase,
Tenecteplase


3.2. Urokinase ( extrinsic activ ator)
-

c s n xu t b i t bào th n, d

ti u.

i d ng ti n ch t là pro-urokinase và

- u-PA
c ti t ra d i d ng single-chain molecule (scu-PA) và
chain form (tcu-PA) b i plasmin ho c kallikrein.

c bài ti t ra n

c

c chuy n d ng thành two-

-

scu-PA có ái l c v i fibrin nh ng ho t
thành tcu-PA.

-

M c dù tcu-PA có th ho t hóa c fibrin-bound plasminogen và circulating plasminogen, s
ho t hóa plasminogen c a tcu-PA t ng 10 l n n u có s có m t c a fibrin

Urokinase d ng tr ng l

ng ho t hóa ch x y ra khi

ng phân t th p: tcu-PA th

Ths.Bs. Nguyễn Quỳnh Châu

ng

c chuy n d ng

c s d ng i u tr trên ng

Thuốc: UPA
+Urokinase
(Saruplase)

i.


3.3. H th ng ho t hoá ph thu c y u t X II (intrinsic activ ator)
Là c

ch ho t hoá pro-urokinase thành urokinase qua h th ng các y u t kallikrein,

XIIa, high molecular weight kininogen ..
3.4. Streptokinase (SK ) (exogenous activ ator)
- Chi t xu t t môi tr

ng nuôi c y liên c u tan máu nhóm C.

-SK có th

k t h p v i plasminogen, plasmin t o thành ph c h p SK-plasminogen, SKplasmin (b n và ko b tác
ng b i các ch t u/c và kháng plasminogen)

- cùng các s
m r ng

n ph m thoái giáng c a fibrin
c hi u l c xúc tác.

Ths.Bs. Nguyễn Quỳnh Châu

ho t hoá plasminogen thành plasmin nên

Streptokinase: Anistreptase,
Monteplase


3.5. Staphy lokinase (SPK ) (exogenous activ ator)
Do t c u vàng (staphyloccus aureaus) s n xu t ra và có c

ch tác

ng gi ng

SK.
3.6. Ch t ho t hoá c a d i (bat- PA ) (exogenous activ ator)
Có trong n

c b t c a loài d i hút máu Desmodus rotundus.

3.7. Ch t ho t hoá không có ho t tính men (exogenous activ ator)
G m1 s

ch t nh dung môi h u c , d n ch t c a benzen, clorofoc, ure...

Ths.Bs. Nguyễn Quỳnh Châu


3.8. Ho t hoá t

phát c a plasminogen

Plasminogen có th t hoát hoá thành plasmin
4. Các ch t c ch ho t hoá plasminogen
PAI- 1, PAI- 2, PAI-3, TAFI, α - antiplasmin,
2

α –Macroglobulin, lipoprotein...
2

Ths.Bs. Nguyễn Quỳnh Châu

200C và pH 7,8.


QUÁ TRÌNH TIÊU FIBRIN

Ths.Bs. Nguyễn Quỳnh Châu


III. QUÁ TRÌNH TIÊU FIBRIN
1. Ho t hoá plasminogen

- Bình th ng trong máu l u thông, plasmin không
c t o ra, pro-urokinase
không ho t
ng và t-PA c ng r t ít tác d ng trên plasminogen vì không có fibrin.
Khi fibrin xu t hi n, l p t c x y ra hi n t ng kích ho t plasminogen. Nh v y
chính fibrin là ch t kích thích ch y u v à quan tr ng nh t kh i phát ho t hoá
plasminogen và t
ó d n n quá trình tiêu fibrin.

Ths.Bs. Nguyễn Quỳnh Châu


- Các ch t ho t hoá plasminogen

u theo c

plasminogen t i liên k t gi a các axit amin

ch c t c u trúc phân t c a
v trí Arginin 561 và Valin 562.

- Trong các ch t ho t hoá plasminogen, t- PA có vai trò quan tr ng. t- PA th ng
phát huy tác d ng s m nh t và m nh nh t, hi u l c ho t hoá t ng lên r t nhi u khi
có m t c a fibrin. Ph n ng ho t hoá plasminogen thành plasmin x y ra ngay t i
ch và ch
tiêu s i fibrin ó . Vì v y, không có plasmin t do l u hành.

Ths.Bs. Nguyễn Quỳnh Châu

Clot "busting"

t-P A
( e n d o t h e l i u m u )r o k i n a s e
(k id n e y )

A rg
Va l

S

s tre p to k in a s e
(ex o g en o u s)
A rg

NH2

S

Va l

NH2

S

S

COOH

COOH

p la s m in o g e n

α 2- a n tip la s m in

F ib rin fra g m e n ts

p la s m in
F ib rin c lo t

Plasmin can dissolve clots.
Ths.Bs. Nguyễn Quỳnh Châu


2. Tác dụng của plasmin
- Tiêu fibrin
Phân h y fibrin không hòa tan và t o ra các s n
ph m thoái giáng có tr ng l

ng phân t th p, hòa

tan. Plasmin không ch có tác d ng v i fibrin mà v i
c fibrinogen.
- Các s n ph m thoái giáng c a fibrin
+ các s n ph m trung gian (các chu i X và Y)
+ Các s n ph m thoái giáng cu i cùng(các s n ph m
D va E):

c t o ra khi plasmin tác

ng lên fibrin

sau 24 gi
-T t c các s n ph m thoái giáng FDPs

u có hi u

l c ch ng ng ng t p ti u c u, c ch s

dàn tr i ti u

c u và có kh n ng hóa h
h p fibrin

ng

- Thoái hóa y u t VIII, XII

Ths.Bs. Nguyễn Quỳnh Châu

ng v i monocyte, c ch thrombin, c ch s trùng


Ths.Bs. Nguyễn Quỳnh Châu


Influence of lipoproteins on the fibrinolysis system
Circulation
Soluble products

Lp(a)
Plasminogen
VLDL
+
PAI-1

+
uPA

_
+

tPA

_
Plasmin
_ PAI-1
+
oxLDL

Ths.Bs. Nguyễn Quỳnh Châu

Fibrin clot
Endothelium


Dissolving the Clot and Anticoagulants

Ths.Bs. Nguyễn Quỳnh ChâuFigure 16-14: Coagulation and fibrinolysis

Key roles of Thrombin in coagluation
1. converts plasma fibrinogen into fibrin
process
2. amplifies coagulation by
+ activating factor X I (which increases IXa production)
+cleaving (spliting) factor VIII from its carrier molecule vWF to activate it and augment
(increase) X a production by the IXa-VIIIa complex
+ activate factor V to factor V a
3. Activates factor X III to factor X IIIa stablizes the fibrin clot
4. Potentiates (increase strength) platelet aggregation
5. Binds to thrombomodulin on the endothelial cell surface to form a complex that
activ ates protein C, which is involved in inhibiting coagulation

Ths.Bs. Nguyễn Quỳnh Châu


Fibrinolytic Pathway
PAI-1

Plasminogen
Tissue Plasminogen Activator (t-PA)
Urokinase (uPA)
Exogenous: streptokinase

Plasmin Inhibitor

XL-Fibrin, fibrinogen
Plasmin
XL- fibrin

degradation products (FDP)
Ths.Bs. Nguyễn Quỳnh Châu


3. INHIBITORS OF FIBRINOLYSIS
3.1. Các ch t c ch ho t hoá plasminogen
(Plasminogen A ctiv ation Inhibitor -PA I)
- Ch t PAI-1
+ Là m t polypeptid có 379 acid amin.
+ Vai trò ch c n ng c a PAI-1 là d phòng tiêu fibrin quá m nh trong huy t t ng . PAI-1 có
ái l c v i t-PA và urokinase nh nhau. Nó k t h p v i protease ích
t o thành m t ph c
h p b t ho t, nh ng v n còn kh n ng h i ph c.
+ PAI-1

c s n xu t t i t bào gan, t bào n i mô, t bào c tr n và nguyên bào s i.

+ S phóng thích c a PAI-1
c kích thích b i nhi u cy tokin, y u t t ng tr
lipoprotein th ng g p trong áp ng viêm toàn thân

Ths.Bs. Nguyễn Quỳnh Châu

ng v à các


3.1. Các ch t c ch ho t hoá plasminogen
(Plasminogen A ctiv ation Inhibitor -PA I)
(TT) c tìm th y nhau thai và i th c bào
- Ch t PAI-2:

+ Là m t polypeptid có 393 acid amin, do nhau thai t ng h p trong quá trình mang thai
+ PAI-2 có tác d ng c ch ch y u
ch prourokinase

i v i urokinase và v i c t-PA ho t hoá, không c

+ PAI-2 có n ng
r t th p trong HT, t ng lên khi có thai, b nh leukemia c p M4, M5
ho c trong m t s kh i u.

-Ch

t PAI-3: vai trò trong c ch ch ng ông máu ch a
c bi t rõ, c ch procoagulant
(thrombin, Xa, IXa) và anticoagulant (protein C, thrombin-thrombomodulin, UPA)

Ths.Bs. Nguyễn Quỳnh Châu


3.2. Các ch t kháng plasmin (antiplasmin)
Trong máu có ch a m t l
trong c th .

ng kháng plasmin

trung hoà 10 l n s plasmin có

- α - antiplasmin (α - AP)
2
2

Là m t glycoprotein có 452 acid amin,
c t ng h p và ti t ra gan. Tác d ng c a
α - AP ch y u là c ch tr c ti p plasmin. Ngoài ra, α - AP c ng c ch các ch t
2
2
ho t hoá plasminogen (ch m), phong to và h n ch s c
nh c a plasminogen trên
fibrin.
M t s AP
c liên k t chéo v i fibrin b i y u t XIIIa làm t ng s
fibrin v i ho t
ng c a plasmin.
Trong tu n hoàn, AP ph n ng nhanh v i plasmin t do.
Fibrin và AP chi m cùng m t v trí g n v i plasmin.

Ths.Bs. Nguyễn Quỳnh Châu

kháng c a


3.2. Các ch t kháng plasmin (antiplasmin)
-α –Macroglobulin: N u nh quá trình tiêu s i huy t b ho t hóa quá m nh và m t l ng l n
2
plasmin
c phóng thích, AP không th trung hòa h t t t c l ng plasmin
c s n xu t, α –
2
Macroglobulin s
c phóng thích
làm b t ho t plasmin. Anti-thrombin, α - antitrypsin và

1
ch t c ch C1 t t c
u có kh n ng kháng plasmin invitro nh ng có l ít có ý ngh a trong in
vivo
-C1-Inhibtor: was first recognised as an inhibitor of the esterase activity of C1 from
complement cascade.
It is an inhibitor of the contact system, with activity toward factor XIIa, IXa, kallikrein and
plasmin.
It is the major plasma protease inhibitor of factor XIIa, accounting for 90% of the inhibtion of
the plasma.
It binds to factor XIIa with 1:1

Ths.Bs. Nguyễn Quỳnh Châu


3.3. Thrombin Activatable
Fibrinolysis
Inhibitor
(TAFI)

Là m t protein huy t thanh m i

c phát hi n có th

c ch quá trình tiêu fibrin




TAFI



D ng ho t hóa TAFIa b o v fibrin clot kh i b giáng hóa b ng cách c ch s g n và
s ho t hóa plasminogen

c ho t hóa b i ph c h p thrombin/thrombomo -duli n

TAFI c ch quá trình tiêu fibrin b ng cách lo i b Lysine và Arginine
Carboxy, nh
ó mà lo i b v trí g n c a plasminogen fibrin

Ths.Bs. Nguyễn Quỳnh Châu

ut n


α 2 -antiplasmin. Inhibits circulating plasmin to
prevent systemic inhibition of clot formation.
u ro k in a s e
t-P A
(e n d o th e liu m ) ( k id n e y ) s tre p to k in a s e
(ex o g en o u s)
A rg
A rg
Va l

S

NH2

S

Va l

NH2

S

S

COOH

COOH

p la s m in o g e n

α 2- a n tip la s m in
F ib rin fra g m e n ts

Ths.Bs. Nguyễn Quỳnh Châu

p la s m in
F ib rin c lo t