HÓA SINH chuyển hóa hemoglobin cô chi

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
BỘ MÔN HOÁ SINH

CHUYỂN HOÁ HEMOGLOBIN

ThS. Trần Khánh Chi


MỤC TIÊU

1. Trình bày được sơ đồ thoái hoá hemoglobin và
giải thích được các hiện tượng vàng da
2. Trình bày được bệnh do rối loạn tổng hợp Hem
và do sai sót tổng hợp globin


NỘI DUNG BÀI GIẢNG
1. Sự thoái hoá hemoglobin và ý nghĩa lâm sàng
1.1. Sự thoái hoá hemoglobin
1.2. Ý nghĩa lâm sàng
2. Sự tổng hợp hemoglobin
2.1. Sự tổng hợp hem
2.2. Sự tổng hợp globin


MỞ ĐẦU
• Hb chiếm 34% lượng protein hồng cầu.
• Đời sống hồng cầu khoảng 120 ngày
– Hồng cầu già bị phá hủy ở hệ thống võng nội mô
giải phóng Hb
– Hb thủy phân thành Hem và Globin

– Hem thoái hóa thành bilirubin
– Globin thoái hóa thành acid amin
• Tổng hợp Hb là sự tổng hợp Hem và globin
– Tổng hợp hem
– Tổng hợp globin


THOÁI HOÁ HEMOGLOBIN
Hồng cầu già

Đại
thực
bào

Lách, tủy xương, tế
bào Kupfer của gan


THOÁI HOÁ HEM


THOÁI HOÁ HEM

Bilirubin là
sản phẩm
thoái hóa
của hem


THOÁI HOÁ HEM

HEME
O2 + NADPH
Heme oxygenase (ER)
H2O + NADP+
exhaled

Fe3+

CO

Bone marrow

transferrin
M

O

V

M

C
H

N
H

P

P

C
H

N

M

C
H

N
H

V

M

O

N
H

Excreted by Reptiles
and birds

Biliverdin

H 2O soluble

NADPH + H+

Biliverdin Reductase

Modified from
Fig. 28- 31 Stryer
4th Ed.

NADP+
M

O

M

V

N
H

C
H

Fat soluble

P

P

N

H

C
H2

M

M

N
H

C
H

V

N
H

O

BILIRUBIN(Neurotoxin to babies)
ANTIOXIDANT

NEONATAL
JAUNDICE
Bilirubin accumulates in
newborns.
(destroy with sunlight).

Plasma Serum Albumin Complex

LIVER


THOÁI HOÁ HEM
COO

COO
COO

M

M

V

M

M

V

O

H

+
O

N
H

C
H

C
H2

N
H

C
H

N
H

OH

UDP
H

Bilirubin

OH

UDP-glucuronate

UDP

Endoplasmic reticulum
UDP- glucuronos y l
tra ns feras e(UGT 1A1*)

COO
O

H

H

H

OH

O

OH
H

OH
M

O

H

OH

O

N
H

COO

M

V

N
H

O
C

C
H

M

M

N
H

C
H2

N
H

C
H

H

V

N
H

O

BILIRUBIN MONOGLUCURONIDE
UDP gluc. + UGT 1A1

BILIRUBIN DIGLUCURONIDE
(Soluble bilirubin diglucuronide secreted
into the bile)

UDP-Glucuronyl
transferase


THOÁI HOÁ HEM
Bilirubin liên hợp
(Bilirubin diglucuronat)

Theo mật
xuống ruột

Vi khuẩn ở ruột giải phóng bilirubin tự do và
thoái hóa thành urobilinogen

Phần nhỏ được tái hấp
thu về gan theo tĩnh
mạch cửa, tới thận và
bài tiết ra ngoài nước
tiểu

Phần lớn chuyển thành
stercobilinogen
stercobilin, sắc tố chính
của phân


TAN HUYẾT NỘI MẠCH
Bình thường <10% Hb được giải phóng trực tiếp vào
tuần hoàn
Tan huyết nội mạch

Dimer α,β

Hem tự do
Hematin tự do

+ Haptoglobin

Haptoglobin-dimer

+ Hemopexin
Hem- Hemopexin
Hematin -Hemopexin

Tế bào võng nội mô:
Thoái hóa Hem như đã
trình bày

Gan: thoái hóa tiếp
bởi Hemoxygenase


HỘI CHỨNG VÀNG DA

Vàng da: Tăng bilirubin máu
Bilirubin trực tiếp(liên hợp)
Bilirubin gián tiếp (tự do)


HỘI CHỨNG VÀNG DA
• Vàng da trước gan:
– Tan huyết: bẩm sinh hoặc mắc phải
– Vàng da ở trẻ sơ sinh: gan trẻ chưa hoàn
thiện, thiếu hụt enzym glucuronyltransferase,
bất đồng nhóm máu Rh.


HỘI CHỨNG VÀNG DA

• Vàng da tại gan
– Thuốc ảnh hưởng tới sự hấp thu bilirubin, ví dụ:
rifampicin
– Khiếm khuyết trong quá trình vận chuyển billirubin vào
gan hoặc thiếu hụt enzm liên hợp: Đẻ non, Viêm gan,
Hội chứng Gilbert, Hội chứng Crigler- Najjar.
– Tế bào gan bị huỷ hoại, tổn thương: viêm gan, thuốc,
hội chứng Dubin- Johnson.
– Tắc mật trong gan: Viêm gan, xơ gan, thâm nhiễm, teo
đường mật, khối u


HỘI CHỨNG VÀNG DA

• Vàng da sau gan
– Sỏi mật
– Hẹp đường mật
– K đầu tụy hay K đường mật
– Viêm đường mật
– Teo đường mật ở trẻ em


HỘI CHỨNG VÀNG DA
• Các bệnh di truyền rối loạn chuyển hóa bilirubin
Bệnh

Tổn thương

Bilirubin

Hội chứng
CriglerNajjar

Thiếu hụt trầm trọng
UDP-glucuronyl
transferase

Hội chứng
Gilberts

Giảm hoạt tính của
UDP-glucuronyl
transferase

Hội chứng
DubinJohnson

Bất thường vận chuyển Bilirubin liên
bilirubin liên hợp vào
hợp ⇑⇑
hệ thống dẫn mật

Đặc điểm lâm
sàng

bilirubin tự do Vàng da nặng

⇑⇑⇑

Bilirubin tự do

⇑

Vàng da nhẹ khi bị
ốm
Vàng da nhẹ


SINH TỔNG HỢP HEM
Bước 1: xảy ra trong ty thể (p.ư 1)
ALA synthetase induced by:
1) Heme deficiency due to excess P450
synthesis/induction e.g., by barbiturates
Therefore an increase in
ALA SYNTHESIS AND TOXICITY Sulfonamides:
urine porphyrins
Mitochondrial Matrix
2) ERYTHROPOIETIN
(formed by kidneys) improves quality
H+
CO 2 + CoA
of life of patients on kidney dialysis.
R.L.S.
COO
3) Acute intermittent porphyria or ALA
COO
COO
ALA synthetase
dehydratase deficiency.
CH2

4) LEAD
+
CH2
CH2
pyridoxal
CH2
HEME BIOSYNTHESIS
CH2
COO
STEP II
C C NH3
C S CoA
H2
Feedback inhibition
(CYTOSOL)
Glycine
O
by heme
O
ALA accumulates
(also induces heme
a) Acute intermittent porphyria
δ−Aminolevulinate
Succinyl CoA
oxygenase)
b) Lead
(ALA)
CO 2 + CoA
citric
ALA toxicity

acid
α-ketoglutarate
1) Brain
cycle
dehyd rogenase
Neuropsychiatric problems in
complex
acute porphyria,
Fe,
O
+
2
NH4 , O2
2) Liver necrosis / cancer
succinate
α-ketoglutarate
ROS
particularly if Fe overload
Therapy
Therefore ANAPLEROTIC
DNA strand breaks
1) HEME arginate
reaction required to replace
COO
2) High carbohydrate
succinyl CoA in citric acid
CH2
cycle.
glucose-6-P
NADPH

DNA ADDUCTS
CH2
LIVER CANCER
O
GSH reductase
H 2O 2
C C
GSH peroxidase

O
Arch Biochem Biophys. 373, 368-74, (2000)

H

4,5-dioxovaleric acid (DOVA)


SINH TỔNG HỢP HEM
Bước 2: ở bào tương (pư 2-5)
COOH

LIVER/BONE MARROW cytosol

COOH
COOH

HOOC

Cutaneous Porphyria
* Acute Porphyria

HN

NH

Porphyria
Cutanea
Tarda

non-enz ymatic

coproporphyrinog en I

HN

NH

Hydroxymethylbilane

5

HOOC
COOH

COOH
COOH

HOOC

CYP1A2

COOH
COOH

HOOC

Uroporphyrinog en I

HN

NH

HN

NH

P

A

Symmetrical

HO

A

P

NH

HN

N

HN

HOOC
COOH
HOOC

3

COOH

Acute
Intermittent
Porphyria*

U roporphyri nogen III
s ynt has e

4

pho spho bilino g e n
de a minase

Congenital
Erythropoietic
Porphyria

NH
HOOC

A

A

COOH

COOH
P
COOH

HOOC
NH

HN

NH

HN

P

Uroporphyrin
CYP1A2
(UROPORPHYRIA)

HOOC
COOH

NH2
HOOC
HOOC

Porphobilinogen
(PBG)

2

Uroporphoryrinogen
decarboxylase
COOH

ALA Dehydratase
Deficiency
PBG
Porphryia *

SYNTHASE

r.l.s
polymorphism

COOH
NH

NH

HN

STEP 3

HN

O

H2N

ALA

5

-4CO2

COOH

STEP 1

COOH

Porphyria
Cutanea
Tarda

COOH

COOH

Coproporphyrinogen III

SINH TỔNG HỢP HEM
Bước 3: Ty thể (pư 6-8)
COOH

Acute Porphyria
* Cutaneous Porphyria

COOH

STEP 2

NH

HN

NH

HN

Hereditary 6
Coproporphyria *

O2

CO2

Coproporphyrinogen
oxidase

COOH
Coproporphyrinogen III

mitochondrial
intermembrane
space

COOH

Variegate
Porphyria *

Protoporphyria
8
N

N

Fe
N

Fe

2+

NH

N

N

HN

7
Protoporphyrinogen
oxidase

Ferrochelatase
N

COOH

HEME

HN

NH

HN

O2

i.m.
r.l.s
COOH

NH

i.m.
COOH

COOH

Protoporphyrin IX

MITOCHONDRIA

COOH

COOH

Protoporphyrinogen IX


ĐIỀU HOÀ TỔNG HỢP HEM
• Chủ yếu điều hoà enzym ALA synthase theo
cơ chế điều hoà ngược


RỐI LOẠN SINH TỔNG HỢP HEM

• Các chất ức chế enzym gây porphyria
• Bệnh porphyria di truyền


Porphyria do chất ức chế enzym
(ENZYME INHIBITORS CAUSING PORPHYRIA)
• PORPHYRIA – Tiếng Hy lạp “porphyros” (nước tiểu
màu tím). Thường gây các rối loạn thần kinh
• ALA dehydratase - chì

• Uroporphyrinogen decarboxylase - dioxin, chì,
cadmium, hexachlorobenzene
• Ferrochelatase - chì


SINH TỔNG HỢP GLOBIN
• Tương tự quá trình sinh tổng hợp
protein
• Các chuỗi α, β sau khi được tổng hợp
xong sẽ gắn với nhau tạo dimer (α, β)
rồi tạo thành tetramer (α2β2)


RỐI LOẠN SINH TỔNG HỢP GLOBIN
• Bệnh hemoglobin (hemoglobinopathies)
• Bất thường về cấu trúc globin: tổn thương gen cấu
trúc
• Ví dụ: bệnh HbS
Hb bình thường là α2 β2: trong HbS tổn thương
chuỗi β (Val ở vị trí số 6 thay bởi Glu)


RỐI LOẠN SINH TỔNG HỢP GLOBIN
 Thalassemia: Rối loạn số lượng chuỗi
globin. Bất thường ở gen điều hoà.
 Suy giảm tổng hợp chuỗi Alpha hoặc
beta
 Thể nhẹ hay nặng tùy mức độ trầm
trọng, người lành mang gen bệnh
 Huyết tán, thiếu máu hồng cầu nhỏ