VIÊM GAN VI rút b mạn TÍNH

VIÊM GAN VI RÚT B MẠN TÍNH
Bs Nguyễn Công Long
Khoa tiêu hoá – BVBM
1. Đại cương
Viêm gan virus B mạn tính (VGVRBMT) là bệnh gan do virus viêm gan B gây ra tổn
thương hoại tử và viêm có hoặc không có kèm theo xơ hoá, diễn ra trong thời gian trên
6 tháng.
Virus viêm gan B (VRVGB) là nguyên nhân chính gây ra viêm gan cấp, mạn tính, xơ
gan và ung thư gan, mặc dù vaccine tiêm phòng virus viêm gan B đã có trên 20 năm
qua nhưng bệnh vẫn tiếp tục lan tràn ở nước ta với tỷ lệ nhiễm VRVGB cao dao động
từ 8 – 25%.
Viêm gan B mạn tính được chia làm hai nhóm chính, nhóm HBeAg dương tính và
nhóm HBeAg âm tính. Nhóm HBeAg âm tính có quá trình tiến triển tới xơ gan và ung
thư gan nhanh hơn so với nhóm HBeAg dương tính, hơn thế nữa khả năng đáp ứng với
thuốc kháng virus khác nhau giữa hai nhóm.
2. Dịch tễ học
Theo ước tính của Tổ chức y tế thế giới hiện nay trên toàn thế giới, có 350 triệu
người bị viêm gan mạn tính. Người Á Châu có tỷ lệ bị nhiễm siêu vi gan B(hepatitis B
virus – HBV) cao nhất trong số tất cả các nhóm chủng tộc,tỉ lệ thay đổi từ 5%-20%,
được chia thành 3 khu vực.
É Cao nhất(>8%) gồm VN và các nước vùng Tây Thái Bình Dương
É Trung bình (2-8%) gồm các nước trong khu vực Đông Nam Á, Đông Á
É Thấp gồm Nhật Úc New Zealand
Việt Nam thuộc nhóm nước có tỷ lệ nhiễm virus viêm gan B rất cao, khoảng 15% dân
số, tức khoảng 10-12 triệu người đang mang mầm bệnh


Hiện tại HBV có 8 kiểu gen (genotype) là A, B, C, D, E, F, G, H phân bố trên thế giới
theo hình trên. Việt Nam chủ yếu nhiễm kiểu B và C.
Xác định kiểu gen ngày càng được quan tâm vì một số nghiên cứu cho thấy kiểu gen
HBV có liên quan đến các vấn đề sau:

É Tỷ lệ chuyển huyết thanh HBeAg: kiểu gen B có tỷ lệ chuyển đổi huyết thanh
HBeAg cao hơn kiểu gen C.
É Bệnh cảnh lâm sàng : suy gan cấp, viêm gan thể bùng phát (fulminant hepatitis)
thường kèm với kiểu gen D hơn các kiểu gen khác.
É Diễn tiến của bệnh : kiểu gen C dễ diễn tiến đến ung thư tế bào gan nhất và là yếu
tố nguy cơ độc lập của ung thư tế bào gan .
É Đáp ứng với điều trị của VGVRB mạn : kiểu gen A và B đáp ứng tốt với
Interferon và Peginterferon hơn C và D.


Tuy nhiên, hiện nay việc xác định kiểu gen trước điều trị trong thực hành lâm sàng
chưa được khuyến cáo, cần có nhiều dữ liệu hơn nữa.
3. Vi sinh vật học
3.1. Cấu trúc HBV
HBV thuộc họ Hepadnaviridae, có cấu trúc DNA. HBV chỉ gây bệnh cho người và khỉ
đột đen Phi Châu.
Ở giai đoạn nhân đôi, HBV tồn tại trong huyết thanh dưới 3 dạng cấu trúc là hạt tử
siêu vi hay virion hoàn chỉnh, cấu trúc hình cầu và cấu trúc hình ống. Cấu trúc hình
cầu và hình ống là phần kháng nguyên bề mặt của HBV được tạo ra dư thừa trong bào
tương của tế bào gan.
Hạt tử virus hay virion bao gồm lớp vỏ bọc bên ngoài lipoprotein chứa 3 dạng kháng
nguyên bề mặt (HBsAg) là pre-S1, Pre-S2, S và phần lõi bên trong là casid bao gồm
protein lõi (core protein) bao bọc DNA và DNA polymerase.

Dạng cấu trúc của HBV trong huyết thanh
3.2. Chu trình sống của HBV

Cấu trúc của một virion

Chu trình nhân đôi của HBV
(1) Phần vỏ của HBV bám vào màng tế bào gan nhờ sự nhận biết của thụ thể trên
màng tế bào gan, sau đó siêu vi hòa nhập với protein màng của tế bào gan và xâm
nhập vào tế bào gan.
(2) Sau khi vào tế bào chất, chỉ có phần lõi chứa DNA và men DNA polymerase đi
vào nhân tế bào gan.
(3) Tại nhân tế bào gan, DNA được sửa chữa để tạo thành DNA vòng khép kín
(covalently-close circular DNA = cccDNA).
(4) cccDNA được xem là khuôn để sao chép RNA của siêu vi.
(5) mRNA được giải mã tạo thành các protein của siêu vi (protein lõi, polymerase,
protein X, protein bề mặt siêu vi) trong tế bào chất.
(6) Protein lõi (core protein) bao bọc RNA tiền genome (RNA pregenome) và men
polymerase tạo thành capsid (7).
(8,9) RNA tiền genome sẽ sao chép ngược thành DNA.
(10) Capsid chứa DNA mới được tổng hợp này có thể phóng thích DNA vào nhân tế
bào gan để tạo thành cccDNA hay (11) sẽ được ghép thêm phần vỏ bọc trong mạng
lưới nội bào (endoplasmic reticulum = ER) và thể Golgi sau đó phóng thích ra khỏi
tế bào gan dưới dạng virion hoàn chỉnh.
3.3. Đáp ứng miễn dịch của cơ thể đối với HBV
Có nhiều loại đáp ứng miễn dịch của ký chủ như hiện tượng chết tế bào theo chương
trình (Apoptopsis), đáp ứng miễn dịch qua trung gian thể dịch, đáp ứng miễn dịch qua
trung gian tế bào. Viêm gan là hậu quả chủ yếu của đáp ứng miễn dịch qua trung gian


tế bào đối với HBV. Đáp ứng miễn dịch giúp cơ thể tiêu diệt và ngăn ngừa HBV tái
nhiễm nhưng đồng thời cũng gây tổn thương tế bào gan. Nếu đáp ứng miễn dịch này
quá mạnh có thể đưa đến viêm gan bùng phát gây suy gan và có thể tử vong.
Đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào đối với HBV như sau :
HBV nhân đôi trong tế bào gan sinh ra HBsAg và virion. Cả 2 thành phần này có thể
được lấy đi bởi tế bào trình diện kháng nguyên (antigen-presenting cell) và phân tách

protein của virus thành các peptid, sau đó các peptid được gắn với phức hợp hòa hợp
mô chính (Major Histocompatibility Complex = MHC) class I và II trên bề mặt tế bào
trình diện kháng nguyên. Tế bào T CD4 + hay CD8 + nhận diện các peptid này nhờ
vậy được hoạt hóa. Tế bào T CD 8 + chuyên biệt cho virus (với sự giúp đỡ của tế bào
T CD 4+) có thể nhận ra kháng nguyên virus hiện diện trên kênh MHC class I trên bề
mặt tế bào gan bị nhiễm. Qúa trình nhận diện này dẫn đến ly giải trực tiếp tế bào gan
bị nhiễm hay phóng thích Interferon gama và TNF alpha làm điều hòa chậm sự nhân
đôi của virus (down-regulation of viral replication).


4. Diễn biến tự nhiên của bệnh viêm gan
4.1. Cách thức lây nhiễm
4.1.1. Lây nhiễm theo chiều ngang (horizontal contamination)
Có hai kiểu lây nhiễm chính là lây nhiễm qua đường tình dục và lây nhiễm khi tiếp
xúc với máu, cac vật phẩm của máu hay dịch tiết của người bị nhiễm HBV. HBV
không lây truyền qua thức ăn, nước uống và tiếp xúc thông thường.
Máu và vật phẩm của máu là yếu tố lây nhiễm quan trọng nhất vì có lượng HBV cao.
HBV được tìm thấy trong dịch âm đạo, tinh dịch với nồng độ thấp so với trong huyết
tương hơn 100 lần. Các dịch khác như dịch màng bụng, màng phổi, dịch não tủy...cũng
có chứa HBV.
Sữa, nước bọt, mồ hôi, nước tiểu, phân, dịch mật cũng có chứa HBV nhưng với nồng
độ rất thấp, vì vậy khả năng lây nhiễm qua các dịch này cũng rất thấp.
Lây qua đường tình dục, qua sử dụng chung kim tiêm (chích thuốc, châm cứu, xăm, xỏ
lổ trên cơ thể như xỏ lổ tai, lổ mũi...) với người bị nhiễm HBV là kiểu lây theo chiều
ngang thường gặp nhất. Dùng chung bàn chải đánh răng và dao cạo râu có dính máu
hay dịch của người bị nhiễm cũng có thể bị lây nhiễm HBV.
Nhiễm HBV mạn ở người lớn (lây theo chiều ngang) gồm 2 giai đoạn :
É Giai đoạn nhân đôi của HBV gây tổn thương gan tiến triển biểu hiện men gan và
HBV DNA huyết thanh tăng, HBeAg (+).
É Giai đoạn HBV không nhân đôi: bệnh gan thuyên giảm đặc trưng bởi sự biến mất

của HBeAg và HBV DNA, men gan bình thường và xuất hiện Anti HBe.
Một số bệnh nhân có thể có giai đoạn tái kích hoạt (HBV nhân đôi trở lại) sau một thời
gian.
4.1.2. Lây nhiễm theo chiều dọc (vertical contamination)
Là lây nhiễm từ mẹ sang con, đa số xảy ra trong thời kỳ chu sinh hay những tháng đầu
sau sinh, không lây nhiễm qua nhau thai. Ở những vùng lưu hành HBsAg cao, kiểu lây
nhiễm này là quan trọng nhất, thường gặp ở những nước vùng châu Á.
Mức độ lây nhiễm tùy thuộc vào nồng độ HBV DNA và tình trạng HBeAg của mẹ vào
3 tháng cuối thai kỳ. Mẹ có HBeAg (+), trẻ sơ sinh có 95% nguy cơ bị nhiễm nếu
không được điều trị dự phòng miễn dịch. Mẹ có HBeAg (-), tỷ lệ lây nhiễm cho con là


32%. Tỷ lệ lây nhiễm cho con tăng lên từ 0% nếu HBVDNA của mẹ thấp hơn 10
5copies/ml đến 50% nếu HBVDNA của mẹ từ 10 9- 10 10copies/ml . 28-39% trẻ vẫn
bị nhiễm dù đã chích ngừa HBV sau sanh nếu HBVDNA của mẹ từ 10 9copies/ml trở
lên.
HBsAg có trong sữa mẹ với nồng độ rất thấp do đó lây truyền chủ yếu là do trẻ bú cắn
vào vú mẹ gây trầy sướt.
4.2. Các giai đoạn của bệnh
Bệnh nhân bị nhiễm HBV vào thời kỳ sơ sinh sẽ trải qua 4 giai đoạn :
4.2.1. Giai đoạn dung nạp miễn dịch (Immune Tolerance)
Trong giai đoạn này HBV nhân đôi rất mạnh với HBeAg (+) và nồng độ HBV DNA
trong huyết thanh rất cao nhưng không có bằng chứng viêm gan hoạt động, không có
triệu chứng lâm sàng, men gan bình thường, tổn thương mô học của gan rất ít. Giai
đoạn này kéo dài từ 10-30 năm.
Không gây viêm gan mặc dù HBV nhân đôi rất mạnh là do sự dung nạp miễn dịch của
cơ thể với HBV. Hệ miễn dịch thất bại trong việc chống lại HBV. Cơ chế chính xác
vẫn chưa rõ nhưng thực nghiệm trên chuột cho thấy rằng HBeAg từ mẹ qua nhau thai
gây ức chế sự đáp ứng miễn dịch của tế bào T đối với HBeAg và HBcAg làm cho sự
phá hủy tế bào gan bị nhiễm HBV qua trung gian tế bào T không hiệu quả. Dung nạp

miễn dịch được xem là nguyên nhân chính làm cho bệnh nhân châu Á có HBeAg (+)
và men gan bình thường đáp ứng kém với điều trị Interferon.
Rất hiếm có chuyển đổi huyết thanh HBeAg trong giai đoạn này.
4.2.2. Giai đoạn thải trừ miễn dịch (Immune Clearance) hay viêm gan mạn
HBeAg (+)
Trong giai đoạn này HBV vẫn nhân đôi nhưng có sự đáp ứng miễn dịch của cơ thể đối
với HBV. Hệ miễn dịch trưởng thành nhận diện được tế bào gan bị nhiễm HBV và bắt
đầu tấn công gây viêm gan SVB mạn HBeAg (+), phản ánh bởi nồng độ HBV DNA
giảm so với giai đoạn dung nạp miễn dịch, men gan tăng, gia tăng thải trừ HBeAg và
chuyển đổi huyết thanh HBeAg .
Chuyển đổi huyết thanh HBeAg thường kèm với đợt kịch phát về sinh hóa (men gan
tăng rất cao) là do sự phá hủy đột ngột những tế bào gan bị nhiễm qua trung gian miễn


dịch. 50-70% bệnh nhân có chuyển đổi huyết thanh HBeAg vào cuối giai đoạn này.
Hầu hết các đợt kịch phát này không có triệu chứng và được phát hiện trong quá trình
theo dõi. Một số có triệu chứng như viêm gan cấp và xuất hiện anti IgM nên được
chẩn đoán nhầm với viêm gan cấp. Một số rất nhỏ đợt kịch phát dẫn đến suy gan mất
bù và có thể tử vong.
Không phải tất cả những đợt kịch phát đều đưa đến chuyển đổi huyết thanh HBeAg và
thải trừ HBV DNA. Những bệnh nhân này có thể có những đợt kịch phát tái đi tái lại
nhiều lần với sự biến mất HBVDNA từng đợt và có hay không có sự biến mất HBeAg
thoáng qua. Những đợt kịch phát tái đi tái lại như thế sẽ làm tăng nguy cơ xơ gan và
ung thư gan.
4.2.3. Giai đoạn virus không nhân đôi hay giai đoạn mang virus bất hoạt (Inactive
carrier)
Trong giai đoạn này HBeAg âm, anti HBe dương, HBVDNA trong huyết thanh thấp
<104copies/ml hay không phát hiện được, bệnh gan thuyên giảm biểu hiện men gan
không tăng và sinh thiết gan cho thấy giảm mức độ hoại tử.
Giai đoạn này có thể kéo dài suốt đời. Một số bệnh nhân biến mất HBsAg, VGVRB

hồi phục. Khoảng 0.1-0.8 % người châu Á mất HBsAg mỗi năm. Một số bệnh nhân có
thể qua giai đoạn tái kích hoạt sau một khoảng thời gian.
4.2.4. Giai đoạn tái kích hoạt (reactivation) hay giai đoạn viêm gan mạn HBeAg ()
HBV bị đột biến tự nhiên như đột biến tiền lõi cho phép HBV nhân đôi trở lại thậm chí
có sự ức chế của hệ miễn dịch, gây VGVRB mạn có HBeAg âm. Do đó trong giai
đoạn này, HBVDNA tái xuất hiện trở lại trong huyết thanh, men gan tăng trở lại,
HBeAg (-) và anti HBe(+). Khoảng một phần tư bệnh nhân Châu Á bị viêm gan B mạn
tính có HBeAg âm sau khi đã có chuyển đổi huyết thanh HBeAg.
Có tới 90% trường hợp nhiễm VGSV B ở tuổi trưởng thành sẽ hồi phục hoàn toàn và
không bao giờ bị siêu vi quấy rầy lại. Chỉ có 10% chuyển thành "người mang trùng
mạn tính".
Tuy nhiên, ở trẻ nhiễm siêu vi B từ lúc mới sinh, bệnh diễn biến khác hẳn. Khoảng
90% số trẻ này sẽ trở thành người mang bệnh mạn tính. Giai đoạn này kéo dài nhiều


năm, có thể không có biểu hiện lâm sàng, cuối cùng dẫn tới những hậu quả nghiêm
trọng như xơ gan, ung thư gan.
4.3. Diễn biến của bệnh VGSV B thông qua các chỉ điểm huyết thanh
HBsAg: thời gian trung bình từ khi nhiễm HBV đến khi HBsAg (+) là 30 ngày (có thể
từ 6-60 ngày). Hiện nay với xét nghiệm PCR (phản ứng chuỗi polymerase) là phương
pháp nhạy cảm nhất để xác định mức HBV DNA, có thể phát hiện HBV DNA 10-20
ngày trước khi HBsAg (+). Ở những người hồi phục sau viêm gan B cấp, ức chế hay
đào thải được virus thì HBsAg chỉ có trong 4 tháng kể từ lúc xuất hiện triệu chứng đầu
tiên. Nhiễm virus viêm gan B mạn được định nghĩa là sự tồn tại HBsAg >=6 tháng.
HBeAg: tiếp theo sự hiện diện HBsAg trong máu, xuất hiện HBeAg và anti-HBc.
HBeAg (+) nghĩa là virus đang hoạt động và có khả năng lây nhiễm cho người khác.
Nếu có cả hai HBeAg và HBsAg bệnh nhân có khả năng lây cao, và dễ dẫn đến viêm
gan mạn tính với biến chứng xấu về sau như xơ gan và ung thư.
Anti-HBe (+) là dấu hiệu tình trạng virus không hoạt động và ít nguy cơ lây nhiễm hơn
Anti-HBc có hai loại: IgM trong thời kỳ bị nhiễm trùng cấp tính và IgG trong thời kỳ

chuyển tiếp. Nếu anti-HBc IgG không hạ xuống và HBsAg (+) có nghĩa bệnh nhân
đang bị dạng viêm gan mạn tính
Anti-HBs: khi HBsAg biến mất, thì kháng thể chống HBsAg (anti-HBs) mới xuất hiện,
lúc này người bệnh được coi như hồi phục, trở thành miễn nhiễm đối với HBV và
không lây bệnh qua người khác được. Một số bệnh nhân không tạo được kháng thể
này và tiếp tục mang mầm bệnh HBsAg, sẽ có thể lây cho người khác.
HBV DNA có nồng độ cao cho thấy virus đang ở giai đoạn sinh sản và hoạt động.
Bệnh nhân nhiễm HBV mạn tính, cần được theo dõi định kỳ về Huyết đồ,chức năng
gan,SGOT SGPT, HBeAg, anti HBe, Fibroscan. Tầm soát sớm ung thư gan bằng xét
nghiệm AFP và siêu âm gan mỗi 3 - 6 tháng
5. Triệu chứng
5.1. Viêm gan virus B cấp
5.1.1. Triệu chứng lâm sàng
Trong nhiễm cấp, 70% bệnh nhân có thể hoàn toàn không có triệu chứng hay không
vàng da, 30 % có vàng da. Khoảng 0.1% - 0.5% bệnh nhân bị viêm gan thể bùng phát


(fulminant hepatitis) gây suy gan cấp.
Bệnh nhân có có thể trải qua 4 giai đoạn và tự phục hồi hoàn toàn.
Giai đoạn ủ bệnh
Virus nhân đôi và lan truyền nhưng khôg có triệu chứng lâm sàng.
Giai đoạn tiền vàng da
Triệu chứng không đặc hiệu.
Hội chứng giống cúm: Mệt mỏi, suy nhược, sốt nhẹ.
Ho, đau đầu, đau cơ.
Mề đay, đau khớp.
Buồn nôn, chán ăn, thay đổi vị giác.
Đau hạ sườn phải do gan lớn.
Giai đoạn vàng da: sau 3-7 ngày
Các triệu chứng toàn thân giảm, bệnh nhân khỏe hơn nhưng mệt, suy nhược có thể vẫn

còn.
Gan vẫn to, đau, sờ mềm trơn láng.
Lách to nhẹ (15-20%).
Vàng da ngày càng tăng.
Nước tiểu sậm màu, phân có thể bạc màu.
Giai đoạn phục hồi
Sau 4-8 tuần từ khi có triệu chứng đầu tiên.
Vàng da giảm dần sau 2-4 tuần, ăn ngon hơn.
Triệu chứng của suy gan cấp:
É Thay đổi tình trạng tâm thần, tri giác
É Phù não
É Rối loạn đông máu (Prothrombin kéo dài).
É Suy đa cơ quan, ARDS, hội chứng gan thận, rối loạn nhịp tim, toan chuyển hóa,
nhiễm trùng, xuất huyết tiêu hóa, tụt huyết áp.
É Báng, phù toàn thân.
5.1.2. Xét nghiệm
Men gan: tăng trên10 lần, ALT cao hơn AST


Bilirubin tăng, chủ yếu Bilirubin trực tiếp, hay tăng kiểu hỗn hợp.
GGT tăng (5-10 lần ULN)
ALP tăng không cao thường dưới 2 lần bình thường.
Chức năng gan : Albumin giảm, Prothrobin time kéo dài nếu có suy gan.
5.2. Viêm gan mạn
5.2.1. Triệu chứng lâm sàng
Các biểu hiện tại gan
É Cơ năng: mệt mỏi, chán ăn, buồn nôn, nôn, đau mỏi cơ, đau nhẹ vùng hạ sườn
phải
É Thực thể: vàng da, sao mạch, gan to, bàn tay son, sao mạch
É Trong trường hợp viêm gan tối cấp bệnh cảnh hội chứng não gan rối loạn ý thức,

hôn mê, các biểu hiện suy gan nặng phù, cổ chướng, gan lách to.
Các biểu hiện ngoài gan (10-20%)
É Đau khớp, viêm khớp
É Viêm nút động mạch, viêm màng ngoài tim, cao huyết áp, suy tim, viêm thận có
biểu hiện đái máu (thường gặp ở trẻ nhỏ), ban ngoài da.
É Sạm da, sao mạch
5.2.2. Xét nghiệm cận lâm sàng
Các dấu ấn vi rút (markers)
Các dấu ấn virus

Kết quả

Ý nghĩa

HbsAg (định lượng)

+

Kháng nguyên bề mặt, phản ánh có nhiễm HBV

HBsAb (anti-HBs)

+

kháng thể của kháng nguyên bề mặt

HBcAb (Anti-HBc)

+

HbcAbIgG + antiHBs

+

Kháng nguyên nhân của HBV, HBcAb IgM trong đợt cấp,
HBcAb IgG trong CHB
Tiền sử có nhiễm HBV

HbcAbIgG + HBsAg +

Nhiễm HBV mạn tính

HBeAg

+

Phản ánh tình trạng virus đang nhân lên

HbeAb (Anti-HBe)

+


HBV-DNA

+

Đánh giá tình trạng vi rút nhân lên

HBsAg đây là xét nghiệm chính để phát hiện bệnh nhân có nhiễm virus viêm gan B,

nếu dương tính phản ánh bệnh nhân đang mang virus viêm gan B, VGVRBMT được
xác định khi HBsAg tồn tại kéo dài hơn 6 tháng.
HBsAb (gọi là Anti-HBs) là kháng kháng thể chống lại kháng nguyên bề mặt, với
kháng thể này cơ thể đã có vũ khí chống lại VRVGB, nhưng điều này không hoàn toàn
đơn giản như vậy, tới 25% trường hợp bệnh nhân có HBsAg và HBsAb dương tính
cùng một lúc, bệnh nhân này cũng được xem là đang bị bệnh VGVRBMT cần được
chữa trị.
HBcAb (Anti-HBc) là loại kháng nguyên nhân của virus viêm gan B, HBcAb IgM
tăng cao trong thời gian bị viêm gan cấp tính, HBcAb IgG phản ánh nhiễm VRVGB
tồn tại trong thời gian lâu dài, tuy nhiên đôi khi HBcAb IgM tăng cao trở lại ở bệnh
nhân VGVRBMT trong giai đoạn bùng phát của bệnh.
HBeAg và HBeAb (Anti-HBe) đây là một trong những xét nghiệm rất quan trọng để
chẩn đoán và điều trị bệnh VGVRBMT. HBeAg dương tính có nghĩa là virus đang
sinh sôi nảy nở và đang tàn phá tế bào gan một cách không ngừng, bệnh nhân dễ lây
bệnh cho người khác. Trong tự nhiên đa số VRVGB có khả năng bài tiết kháng
nguyên HBeAg, tuy nhiên các loại virus này biến đổi thành loại virus khó chữa trị hơn
mà không bài tiết HBeAg (hay gọi là đột biến Pre-core mutant) trong trường hợp này
virus vẫn nhân lên mặc dù HBeAg âm tính.
Định lượng nồng độ HBV-DNA là một xét nghiệm mang tính kỹ thuật cao, tốn kém,
dùng đánh giá tình trạng vi rút nhân lên. Trong phương pháp này tổng số VRVGB
trong máu sẽ được định lượng rõ ràng, tuy nhiên số lượng virus trong máu không nhất
thiết phản ánh tình trạng tổn thương tế bào gan. Nhưng đây là một xét nghiệm rất cần
thiết trong chẩn đoán cũng như theo dõi điều trị.
Xét nghiệm sinh hoá, huyết học: AST, ALT, Bilirubin, creatinin, albumin máu, công
thức máu, đông máu cơ bản (trong đó ALT là quan trọng). ALT và AST là hai chất có
khuynh hướng tăng cao trong bệnh VGVRBMT nó phản ánh tình trạng huỷ hoại tế bào
gan.
Siêu âm gan phát hiện kích thước tính chất của gan, tình trạng xơ gan …. (chẩn đoán
loại trừ u gan.

Sinh thiết gan là tiêu chuẩn vàng chẩn đoán xác định và mức độ viêm gan, trường hợp
không có sinh thiết thì Fibroscan hoặc Fibrotest cũng có giá trị trong đánh giá mức độ
tổn thương.
6. Chẩn đoán viêm gan B mạn
6.1. Chẩn đoán xác định
Tiêu chuẩn chẩn đoán viêm gan virus B mạn tính HBeAg dương tính
Là nhóm VGVRBMT có HBeAg dương tính và Anti-HBe âm tính, tỷ lệ tiến triển
thành xơ gan không cao hàng năm khoảng 2-5%, tiến triển lâu dài không gây bệnh gan
nặng và nhanh so với nhóm HBeAg âm tính
Chẩn đoán: HBsAg dương tính > 6 tháng; nồng độ HBV-DNA > 5 logcopies/ml nồng
độ ALT tăng cao trên 2 lần bình thường liên tục hoặc tăng từng đợt, có tổn thương
viêm gan mạn tính trên hình ảnh mô bệnh học mức độ vừa hoặc nặng.
Tiêu chuẩn chẩn đoán viêm gan virus B mạn tính HBeAg âm tính
Là nhóm VGVRBMT có HBeAg âm tính và Anti-HBe dương tính, xảy ra do có sự đột
biến precore và core promoter gây nên stop codon ngừng sản xuất HBeAg, với đặc
điểm nồng độ HBV-DNA thấp, tổn thương gan nhanh và nặng tỷ lệ xơ gan hàng năm
khoảng 8-10%.
Chẩn đoán: HBsAg dương tính > 6 tháng; nồng độ HBV-DNA > 4 logcopies/ml, nồng
độ ALT tăng cao trên 2 lần bình thường liên tục hoặc từng đợt, có tổn thương viêm
gan mạn tính trên hình ảnh mô bệnh học mức độ vừa hoặc nặng.
6.2. Chẩn đoán phân biệt
Viêm gan vi rút B cấp: anti-HBc IgM (+) và anti-HBc Ig G (-)
Viêm gan do rượu: tiền sử nghiện rượu, GGT↑, các marker viêm gan (-)
Viêm gan vi rút C: anti-HCV (+), HCV RNA (+)
Viêm gan do thuốc: có tiền sử dùng thuốc, HBsAg (-)
Viêm gan tự miễn: HBV- DNA (-), kháng thể kháng nhân (ANA), AMA2 (+)
Viêm gan do CMV
Tắc mật: GGT và alkaline phosphatase tăng cao, trên siêu âm, CT có hình ảnh giãn
đường mật.

6.3. Chẩn đoán đồng nhiễm HIV, HDV, HCV, HAV, HEV


Xét nghiệm anti-HIV, anti-HCV..
7. Điều trị viêm gan B mạn
7.1. Chỉ định điều trị
Đối với bệnh nhân viêm gan virus B mạn tính có HBeAg dương tính và HBV DNA
cao (> 105 copies/ ml):
É ALT bình thường: 3-6 tháng XN ALT một lần, 6-12 tháng XN HBeAg một
lần. Cần sinh thiết gan đối với BN > 40 tuổi có ALT bình thường , tiến hành điều
trị khi có viêm hoại tử mức độ vừa và nặng hoặc xơ nhiều
É ALT từ 1-2 lần so với bình thường: 3 tháng XN ALT một lần, 6 tháng XN
HBeAg một lần. Cần sinh thiết gan đối với BN > 40 tuổi hoặc ALT tăng thường
xuyên. Tiến hành điều trị khi có viêm hoại tử mức độ vừa và nặng hoặc xơ nhiều
É ALT >2 lần so với bình thường: Nếu có vàng da hoặc xơ gan mất bù điều trị
ngay, nếu không có thể trĩ hoãn điều trị sau 6 tháng
Đối với bệnh nhân viêm gan virus B mạn tính có HBeAg âm tính
É ALT bình thường có HBV DNA < 104 copies/ ml: 3 tháng XN ALT một lần
trong năm đầu, nếu không tăng sau đó 6-12 tháng XN ALT một lần.
É ALT từ 1-2 lần so với bình thường: 3 tháng XN ALT và HBV DNA một lần,
nếu nồng độ virus không thay đổi cần tiến hành sinh thiết gan đối với người trên
40 tuổi. Tiến hành điều trị khi có viêm hoại tử mức độ vừa và nặng hoặc xơ nhiều
É ALT >2 lần so với bình thường và HBV DNA ≥ 104 copies/ ml : Tiến hành điều
trị.

Tiêu chuẩn chỉ định điều trị
Viêm gan vi rút B mạn tính HBeAg (+)

Viêm gan vi rút B mạn tính HBeAg (-)

HBsAg (+) > 6 tháng

HBsAg (+) > 6 tháng

HBV-DNA> 105 copies/ml

HBV-DNA> 104 copies/ml

ALT/AST (³ 2 lần bình thường) liên tục hoặc từng

ALT/AST (³ 2 lần bình thường) liên tục hoặc

đợt

từng đợt

Mô bệnh học có hình ảnh viêm gan mạn tính hoại tử Mô bệnh học có hình ảnh viêm gan mạn tính
mức độ vừa, nặng

hoại tử mức độ vừa, nặng


Các khái niệm về đáp ứng trong quá trình theo dõi điều trị:
É Đáp ứng sinh hóa: giảm ALT về mức bình thường
É Đáp ứng virus: HBV-DNA không phát hiện bằng PCR, hoặc HBeAg (+) thành (-)
É Không đáp ứng tiên phát (không áp dụng cho trường hợp điều trị interferon): sau 6
tháng điều trị nồng độ HBV-DNA giảm ít hơn 2 logcopies/ml
É Tái phát: sau kết thúc điều trị trên 4 tuần nồng độ HBV-DNA tăng > 1
logcopies/ml
É Đáp ứng mô học: điểm viêm giảm 2 điểm, không có xơ hoá nặng thêm so với

trước điều trị.
É Đáp ứng hoàn toàn: đáp ứng cả về sinh hoá, virus và mất HBsAg
Kiểu gen của virus cũng có vai trò quan trọng trong việc lựa chọn thuốc điều trị, ở
nước ta theo các nghiên cứu cho thấy khoảng 70% có kiểu gen B và gần 30% là kiểu
gen C, nếu bệnh nhân có kiểu gen C thì đáp ứng với điều trị interferon kém hơn.
7.2. Các thuốc điều trị vi rút
7.2.1. Nhóm điều hoà miễn dịch
Tác dụng ức chế sự tổng hợp protein của vi rút
Interferons (IFNs): các thuốc IFN-alpha, PegIFN-alpha, PegIFN-alpha2a,
PegIFN-alpha2b.
IFN-alpha: người lớn tiêm dưới da 5 MU (triệu đơn vị)/ngày, hoặc 10 MU/ngày/3 lần/
tuần; trẻ nhỏ 6MU/m2/tuần 3 lần/tối đa 10MU, thời gian điều trị nhóm HBeAg (+) 1624 tuần.
PegIFN-alpha2a:180 mcg tiêm dưới da một lần/tuần thời gian điều trị 48 tuần.
Các yếu tố dự báo đáp ứng thuốc IFNs tốt nếu:HBeAg (+), nồng độ men gan cao,
HBV-DNA thấp, kiểu gen A, B đáp ứng tốt hơn kiểu gen C và D.
Chống chỉ định
Chống chỉ định tuyệt đối

Chống chỉ định tương đối

Xơ gan mất bù

Thiếu máu: Hemoglobin < 12 g/dL ở nữ, < 13 g/dL ở

Có thai

nam, Bạch cầu < 1500/mm3, Tiểu cầu < 100000/ mm3

Bệnh lý mạch vành nặng

Đái tháo đường

Động kinh, tâm thần nặng

Bệnh tự miễn


Bệnh lý tuyến giáp chưa điều trị Suy thận

Tác dụng phụ

Xử trí

Hội chứng giả cúm sốt, đau đầu, đau mỏi Thường tự khỏi, nếu nặng có thể dùng acetaminophen hoặc
cơ thường xuất hiện sau tiêm 6-8 giờ

thuốc chống viêm không steroid liều thấp.

Trầm cảm có thể xuất hiện nếu dùng lâu

Các thuốc chống trầm cảm với thể nhẹ-vừa

Giảm tiểu cầu, bạch cầu
Các biểu hiện khác: thay đổi hành vị,
nôn ỉa chảy, suy giáp

Giảm ½ liều thuốc nếu tiểu cầu giảm < 25000/mm3, bạch
cầu trung tính < 500/ mm3
Xem xét ngừng thuốc nếu biểu hiện bệnh trầm trọng

Thymosin-alpha1, Interleukin-2 (IL-2), Interleukin-12 (IL-12)
7.2.2. Nhóm đồng đẳng nucleoside/nucleotide
Lamivudine (Epivir-HBV, Zeffix, 3 TC)
Chỉ định: CHB nhóm HBeAg (+) và (-), xơ gan còn bù, mất bù do HBV gây ra, trẻ em,
bệnh nhân không đáp ứng với điều trị IFNs
Liều dùng: Người lớn 100mg/ngày, uống, trẻ em liều 3 mg/kg/ngày
Ưu điểm: khả năng hấp thu tốt, hầu như không gặp các biến chứng nguy hiểm trên lâm
sàng, giá thành tương đối rẻ.
Nhược điểm: tần xuất đột biến kháng lại lamivudine khá cao với con số kháng gia
tăng theo năm, nếu sau 5 năm điều trị tỷ lệ kháng thuốc 60-70%.
Adefovir dipivoxi (Hepsera, bis-POM PMEA)
Chỉ định: CHB nhóm HBeAg (+) và (-), xơ gan còn bù, mất bù, bệnh nhân không đáp
ứng với điều trị IFNs, kháng thuốc với lamivudine.
Liều dùng: Người lớn 10mg/ngày, không có khuyến cáo sử dụng ở trẻ nhỏ.
Ưu điểm: tỷ lệ kháng thuốc rất thấp
Thời gian dùng thuốc: khuyến cáo nên dùng lâu dài với nhóm HbeAg (-) và xơ gan,
với nhóm HbeAg (+) khuyến cáo dừng thuốc 6 tháng sau khi có chuyển đảo huyết
thanh HBeAg và HBV-DNA dưới ngưỡng phát hiện.
Tác dụng phụ: ít, độc tính trên thận khoảng 3% BN, kiểm tra creatinin máu 3
tháng/lần.


Entecavir (Baraclude)
Chỉ định: điều trị CHB cả nhóm HbeAg (+) và (-), xơ gan còn bù và mất bù, bệnh nhân
kháng thuốc lamivudin, adefovir
Liều dùng: 0,5mg/ngày, với bệnh nhân kháng lamivudin liều tăng gấp đôi 1mg/ngày
Ưu điểm: ức chế vi rút mạnh và tỷ lệ kháng thuốc rất thấp.
Telbivudine (Tyzeka)
Chỉ định: điều trị CHB nhóm HBeAg (+) và (-)
Liều dùng: liều 600mg/ngày

Nhược điểm: tỷ lệ kháng thuốc khá cao, sau 1 năm tỷ lệ kháng thuốc 5-25%
Tenofovir (Vireal)
Chỉ định: CHB nhóm HBeAg (+) và (-), xơ gan còn bù và mất bù, bệnh nhân kháng
thuốc lamivudin, adefovir
Liều dùng: 300mg/ngày Tác dụng phụ: suy thận, hội chứng Fanconi
Emtricitabine (Emtriva, FTC)
Liều 200mg/ngày
Clevudine (LFMAU)
Liều 30mg/ngày
7.3. Các phác đồ dùng thuốc
Đơn trị liệu: Cách lựa chọn thuốc cần cân nhắc các yếu tố hiệu quả, an toàn, nguy cơ
kháng thuốc, giá thuốc
Phối hợp thuốc: IFN-α hoặc pegIFN-α với lamivudine/Lamivudine và Adefovir hoặc
Telbivudine
7.4. Điều trị thể đồng nhiễm HBV với các vi rút khác
Đồng nhiễm HBV và HCV: INF-alpha hoặc pegIFN phối hợp ribavirin
Đồng nhiễm HBV và HDV: INF-alpha liều cao 9MU/lần/3lần 1 tuần hoặc pegIFNalpha thời gian điều trị 1 năm.
Đồng nhiễm HBV và HIV: khuyến cáo nên dùng phối hợp tenofovir và lamivudine
hoặc tenofovir kết hợp emtricitabine (Truvada)
7.5. Điều trị trường hợp kháng thuốc


Kháng thuốc
Kháng lamivudine

Kháng adefovir

Xử trí
Thêm adefovir hoặc tenofovir or dừng lamivudine chuyển
Truvada*

Thêm lamivudine or ngừng adefovir, chuyển Truvada
Chuyển sang hoặc thêm entecavir

Kháng entecavir

Chuyển sang tenofovir hoặc Truvada

Kháng

Thêm adefovir hoặc tenofovir or ngừng telbivudine chuyển

Telbivudine

Truvada

Truvada = kết hợp emtricitabine 200mg và tenofovir 300mg
7.6. Điều trị chung
Nghỉ ngơi, hạn chế hoạt động thể lực trong đợt bệnh tiến triển
Thuốc:
É Chống táo bón: Lactulose (Duphalac): 10-45 ml/ngày
É Các thuốc hỗ trợ tế bào gan:
·

Acid amino chuỗi nhánh (morihepamin, amiloleban…)

·

Silymarin: viên 70 mg, 6 viên/ngày chia 3 lần

Chế độ ăn kiêng bia rượu, ăn nhiều rau và hoa quả, nên ăn nhiều chất đạm (Protein)

đặc biệt là có nguồn gốc từ thực vật, tránh thuốc có chứa chất sắt.
Theo dõi điều trị: bệnh nhân nên được định lượng lại nồng độ vi rút, và men gan sau 3
tháng để đánh giá đáp ứng thuốc, siêu âm nên được kiểm tra 6 tháng một lần
8. Phòng bệnh
Tiêm phòng vi rút viêm gan B là biện pháp phòng bệnh hữu hiệu nhất.
Bà mẹ có HBsAg (+) cần tiêm cho con globulin miễn dịch phòng viêm gan B (HBIG)
và vaccine phòng HBV.
Người mang HBsAg cần có ý thức tránh lây nhiễm cho người khác

TÀI LIỆU THAM KHẢO
1.

Bệnh học nội khoa (2004). Tập 1;113-130.

2.

Hoofnagle JH, Doo E, Liang TJ et al. Management of hepatitis B. Summary of
a clinical research workshop. Hepatology (2007);45:507-539.


3.

Erwin Kuntz et al. Chronic hepatitis. Hepatology principles and practice (2001);
625-649

4.

Eugene R. Schiff et al. Hepatitis B. Schiff’s Diseases of the Liver; 757-793.

5.

Lok AS, McMahon BJ. Chronic hepatitis B. Hepatology (2007); 45:1056-1075.

6.

Lok AS, McMahon BJ. Chronic hepatitis B: Update 2009. Hepatology
(2009);50, 3:1-36.

7.

Tadataka Yamada et al. Hepatitis B virus infection. Textbook of
Gastroenterology (2009); 2112-2139.