Kiến thức Di truyền học bổ sung

Một số vấn đề di truyền học
I. GEN
I. 1. Về khái niệm
Các thông tin di truyền sinh vật cần cho quá trình sinh trởng, phát triển và sinh sản nằm
trong phân tử ADN của nó. Những thông tin này nằm trong trình tự nucleotit của ADN và đợc
tổ chức thành các gen. Mỗi gen thờng chứa thông tin để tổng hợp một chuỗi polypeptit hoặc
một phân tử ARN có chức năng riêng biệt. Xét về cấu trúc, mỗi gen là một đoạn ADN riêng
biệt mang trình tự bazơ thờng mã hoá cho trình tự axit amin của một chuỗi polypeptit. Các gen
rất khác nhau về kích thớc, có thể từ dới 100 cặp đến vài triệu cặp bazơ. ở sinh vật bậc cao, các
gen hợp thành các phân tử ADN rất dài nằm trong các cấu trúc đợc gọi là nhiễm sắc thể. ở
ngời có khoảng 30.000 - 40.000 gen phân bố trên 23 cặp NST, trong đó có 22 cặp NST thờng
(autosome) và 1 cặp NST giới tính (X và Y). Nh vậy, ở ngời có 24 loại NST khác nhau. Trên
nhiễm sắc thể, các gen thờng nằm phân tán và cách biệt nhau bởi các đoạn trình tự không mã
hóa. Các đoạn trình tự này đợc gọi là các đoạn ADN liên gen. ADN liên gen rất dài, nh ở ngời
các gen chỉ chiếm dới 30% toàn bộ hệ gen. Xét ở mỗi gen, chỉ một mạch của chuỗi xoắn kép
là mang thông tin và đợc gọi là mạch khuôn dùng để tạo ra phân tử ARN mang trình tự bổ trợ
để điều khiển quá trình tổng hợp chuỗi polypeptit. Mạch kia đợc gọi là mạch không làm
khuôn. Cả hai mạch trên phân tử ADN đều có thể đợc dùng làm mạch để mã hoá cho các gen
khác nhau. Ngoài ra, ngời ta còn dùng một số thuật ngữ khác để chỉ mạch khuôn và mạch
không làm khuôn, nh mạch đối nghĩa / mạch mang nghĩa, mạch không mã hoá / mạch mã
hoá. Cần chú ý là, mạch đối nghĩa và mạch không mã hóa chính là mạch khuôn để tổng hợp
phân tử ARN.
Khả năng lu giữ thông tin di truyền của ADN là rất lớn. Với một phân tử ADN có n bazơ
sẽ có 4
n
khả năng tổ hợp trình tự bazơ khác nhau. Trong thực tế, chỉ một số lợng hạn chế các
trình tự mang thông tin có ích (thông tin mã hóa các phân tử ARN hoặc protein có chức năng
sinh học).
I. 2. Về tổ chức của gen
Hầu hết các gen phân bố ngẫu nhiên trên nhiễm sắc thể, tuy nhiên có một số gen đợc tổ
chức thành nhóm, hoặc cụm. Có hai kiểu cụm gen, đó là các operon và các họ gen.

Operon là các cụm gen ở vi khuẩn. Chúng chứa các gen đợc điều hoà hoạt động đồng
thời và mã hoá cho các protein thờng có chức năng liên quan với nhau. Ví dụ nh operon lac ở
E. coli chứa ba gen mã hoá cho các enzym mà vi khuẩn cần để thủy phân lactose. Khi có
lactose làm nguồn năng lợng (và vắng mặt glucose) thì vi khuẩn cần ba enzym do operon lac
mã hoá. Sự dùng chung một trình tự khởi đầu phiên mã (promoter) của các gen trong operon
(hình 1) cho phép các gen đó đợc điều khiển biểu hiện đồng thời và sinh vật có thể sử dụng
nguồn năng lợng một cách hiệu quả.
ở các sinh vật bậc cao không có các operon, các cụm gen đợc gọi là các họ gen. Không
giống nh các operon, các gen trong một họ gen rất giống nhau, nhng không đợc điều khiển
biểu hiện đồng thời. Sự cụm lại của các gen trong họ gen có lẽ phản ánh nhu cầu cần có nhiều
1
ADN
Trình tự điều hòa
lac Z lac Y lac A
Hình 1. Operon Lac. Ba gen (lac Z, lac Y và lac A) xếp liền kề nhau và được điều khiển chung
ADN
a)
Các gen m hóa ARN ribosom (rARN)ã
Các trình tự liên gen (ADN đệm)
Nhóm gen mã hóa
globin ở người
ADN
b)

G A
1

Hình 2. Một họ gen đơn giản (a), và một họ gen phức tạp (b)
bản sao của những gen nhất định và xu hớng lặp đoạn của nhiều gen trong quá trình tiến hóa.
Một số họ gen tồn tại thành nhiều cụm riêng biệt trên nhiều nhiễm sắc thể khác nhau. Hiện t-

ợng này có lẽ là do sự tái cấu trúc ADN trong quá trình tiến hoá đã phá vỡ các cụm gen. Các
họ gen có thể có cấu trúc đơn giản hoặc phức tạp. ở các họ gen đơn giản, các bản sao của gen
giống hệt nhau. Ví dụ nh họ gen mã hóa ARN ribosom 5S (rARN 5S). ở mỗi tế bào ngời, có
khoảng 2000 cụm gen của gen này, phản ánh tế bào cần số lợng lớn sản phẩm của gen này
(hình 2a). Trong khi đó, các họ gen phức tạp chứa các gen tơng tự nhng không giống hệt
nhau. Ví dụ nh họ gen globin ở ngời mã hóa cho cho các chuỗi polypeptit tơng ứng với các
loại globin , , , , và (hình 2b) chỉ khác nhau vài axit amin. Các chuỗi polypeptit globin
tơng tác với nhau thành một phức hệ, và kết hợp với các phân tử hem để tạo ra hemoglobin
(một loại protein vận chuyển oxy trong máu).
I. 3. Trình tự khởi đầu phiên mã (promoter)
Sự biểu hiện của gen đợc điều khiển rất chặt chẽ. Không phải tất cả các gen có trong
ADN của tế bào đều đợc biểu hiện đồng thời. Những gen khác nhau đợc hoạt hoá biểu hiện
vào những thời điểm và ở những tế bào khác nhau. Tất cả các gen đợc biểu hiện trong một tế
bào sẽ xác định đặc tính và chức năng của tế bào đó. Ví dụ, các gen biểu hiện trong tế bào cơ
khác với các gen đợc biểu hiện trong tế bào máu. Sự biểu hiện của gen đợc điều khiển bắt đầu
từ một đoạn trình tự ADN đứng trớc (nằm ngợc dòng về phía đầu 5) so với đoạn trình tự mã
hóa đợc gọi là trình tự khởi đầu phiên mã (promoter, còn gọi là trình tự khởi động). Đoạn
trình tự khởi động chứa trình tự đặc hiệu đợc ARN polymerase và các protein đặc biệt gọi là
các yếu tố phiên mã nhận biết để gắn vào trong quá trình phiên mã của gen. Mức độ biểu
hiện của gen trong tế bào đợc xác định bằng mức độ gắn kết (ái lực) của ARN polymerase và
các yếu tố phiên mã với promoter.
I. 4. Exon và Intron
ở các sinh vật bậc cao (sinh vật nhân chuẩn), thông tin di truyền mã hoá trên các NST
thờng bị phân cắt thành nhiều đoạn trình tự ADN cách biệt đợc gọi là các exon. Các exon bị
ngăn cách bởi những trình tự không mang thông tin có ích đợc gọi là các intron (hình 3). Số l-
ợng các intron trong một gen biến động lớn, có thẻ từ 0 đến trên 50 phân đoạn. Độ dài của các
intron và exon cũng rất biến động, nhng các intron thờng dài hơn và chiếm phần lớn trình tự
của gen. Trớc khi thông tin trong gen đợc sử dụng để tổng hợp phân tử protein tơng ứng, thì
các intron phải đợc cắt bỏ khỏi phân tử ARN nhờ quá trình đợc gọi là quá trình cắt bỏ (quá
trình hoàn thiện phân tử mARN). Trong quá trình đó, các exon đợc giữ lại và nối lại với nhau

thành một trình tự mã hoá liên tục.
Việc xác định các intron trong trình tự một gen có thể thực hiện đợc nhờ các intron điển
hình có trình tự bắt đầu là 5 -GU và kết thúc là AG-3. Tuy vậy, thực tế ngoài những dấu
hiệu này, việc cắt bỏ các intron còn cần các trình tự khác ở vùng nối giữa intron và exon
(xem thêm mục III.1).
2
ADN
Promoter
Intron
Exon
Intron
Exon
Hình 3. Cấu trúc của gen.
I. 6. Gen giả (pseudogene)
Có một số gen giống với các gen khác nhng trình tự bazơ của chúng có những sai sót
làm cho chúng không có khả năng chứa những thông tin sinh học hữu ích. Những gen đó đợc
gọi là những gen giả và những sai sót hoặc đột biến trong trình tự ADN của chúng xuất hiện
trong quá trình tiến hoá làm thông tin bị lẫn lộn đến mức không còn điều khiển quá trình sinh
tổng hợp protein bình thờng đợc nữa. Những gen giả là dấu vết của quá trình tiến hoá. Trải qua
tiến hoá, những sự biến đổi ban đầu các bazơ gây mất thông tin đợc lặp đi lặp lại đến mức
thậm trí trình tự bazơ của các gen giả khác hẳn với trình tự gen gốc ban đầu. Ví dụ nh các gen
globin giả trong các cụm gen globin.
II. Mã DI TRUYềN
II. 1. Khung đọc
Ngoài việc quy định điểm bắt đầu quá trình tổng hợp protein, bộ ba mã khởi đầu (AUG)
còn xác định khung đọc của trình tự ARN. Có thể có ba bộ ba cho bất kỳ một trình tự bazơ
nào, phụ thuộc vào bazơ nào đợc chọn làm bazơ bắt đầu của codon. Thực tế trong quá trình
tổng hợp protein, thờng chỉ có một khung đọc đợc sử dụng. Còn hai khung đọc kia thờng chứa
một số bộ ba kết thúc ngăn cản chúng đợc sử dụng để tổng hợp trực tiếp nên phân tử protein
(hình 4).

Khung đọc 1. 5 - AUG ACU AAG AGA UCC GG - 3
Met Thr Lys Arg Ser
Khung đọc 2. 5 - A UGA CUA AGA GAU CCG G - 3'
Stop Leu Arg Asp Pro
Khung đọc 3. 5 - AU GAC UAA GAG AUC CGG - 3
Asp Stop Glu Ile Arg
Hình 4. Mỗi trình tự ADN có thể đọc theo ba khung đọc khác nhau, phụ thuộc vào bazơ nào đợc chọn làm bazơ
khởi đầu. Trên mỗi phân đoạn ADN mạch kép về lý thuyết có thể có tối đa sáu khung đọc mở (ORF)
khác nhau.
Đoạn trình tự nằm giữa một bộ ba khởi đầu và một bộ ba kết thúc tơng ứng cùng khung
đọc đợc gọi là khung đọc mở (ORF = open reading frame). Đặc điểm này đợc dùng để xác
định các trình tự ADN mã hoá protein trong các dự án giải mã hệ gen.
II.2. Tính vạn năng của mã di truyền
Ban đầu, ngời ta tin rằng mã di truyền là vạn năng. Nghĩa là ở mọi sinh vật, các codon
giống nhau đều quy định những axit amin nh nhau. Tuy vậy, thực tế cho thấy có một số trờng
hợp ngoại lệ. Ví dụ, ở hệ gen ty thể có sự khác biệt về bộ ba khởi đầu và bộ ba kết thúc. Cụ
thể, AUG bình thờng là bộ ba kết thúc, thì ở ty thể nó lại mã hoá cho tryptophan; AGA và
AGG bình thờng quy định arginin, ở ty thể lại có vai trò là các bộ ba kết thúc; AUA bình th-
ờng mã hóa cho isoleucin thì ở ty thể lại xác định methionin. Ngời ta cho rằng những thay đổi
này có thể tồn tại đợc là nhờ ty thể là một hệ thống kín. Ngoài hệ gen ty thể, một số trờng hợp
ngoại lệ khác cũng đợc tìm thấy ở một số sinh vật đơn bào. Ví dụ ở một số động vật nguyên
sinh, các bộ ba UAA và UAG bình thờng là các bộ ba kết thúc thì lại mã hoá cho axit
glutamic.
III. sự hoàn thiện marn ở eukaryote
III.1. Cắt bỏ các intron
Quá trình này xảy ra trong nhân nhằm cắt bỏ các trình tự intron không mã hóa khỏi phân
tử tiền-mARN để hình thành nên phân tử mARN hoàn chỉnh chỉ chứa các trình tự mã hoá
liên tục tơng ứng với các exon. Sau đó, phân tử mARN hoàn chỉnh đợc chuyển ra tế bào chất
để làm khuôn tổng hợp protein.
3

Quá trình cắt bỏ intron phụ thuộc vào trình tự tín hiệu ở các đoạn nối giữa các intron và
exon. Các intron điển hình đợc giới hạn bởi đầu 5-GT và 3-AG. Đoạn trình tự tín hiệu đầy
đủ ở đầu 5 gặp ở phần lớn các gen là: 5-AGGTAAGT-3 và ở đầu 3 là 5-
YYYYYYNCAG-3 (Y = pyrimidin, N = nucleotit bất kỳ).
Việc cắt bỏ các intron đợc thực hiện bởi một phức hệ gọi là spliceosom, gồm phân tử
tiền-mARN liên kết với các hạt ribonucleoprotein nhân kích thớc nhỏ snRNP (small
nuclear ribonucleoprotein particle, đợc đọc tắt là snớp). snRNP đợc tạo thành tự sự liên kết giữa
snARN và protein. Có 5 loại snARN phổ biến đợc kí hiệu là U1, U2, U4, U5 và U6. Mỗi
loại liên kết với một số phân tử protein để hình thành nên snRNP. Trừ U4 và U6 thờng tìm
thấy trong cùng một snRNP, còn các loại khác tìm thấy trong các snRNP riêng biệt.
Quá trình cắt intron trải qua một số bớc nh sau (hình 5 và 6):
1) U1 snRNP gắn vào vị trí cắt đầu 5 của intron. Việc gắn này dựa trên nguyên tắc bổ
trợ của U1 snARN có trong snRNP với trình tự ở đoạn nối với exon ở gần đầu 5 của
intron.
2) U2 snRNP gắn vào một trình tự gọi là điểm phân nhánh nằm ngợc dòng so với
đoạn nối với exon về phía đầu 3 của intron. Điểm phân nhánh là vị trí đặc thù của
các intron, tại đó chứa một adenyl là vị trí gắn vào của đầu 5 tự do của intron trong
quá trình cắt bỏ intron.
3) Phức hệ U4/U6 snRNP tơng tác với U5 snRNP rồi gắn vào các phức hệ U1 và U2
snRNP làm hai đầu 5 và 3 của intron tiến lại gần nhau, tạo thành cấu trúc thòng
lọng.
4) U4 snRNP tách ra khỏi phức hệ, lúc này spliceosome chuyển thành dạng có hoạt
tính cắt (exonuclease).
5) snRNP cắt intron ở đầu 5 tạo ra một đầu 5 tự do. Đầu này sẽ liên kết với nucleotit
A tại điểm phân nhánh vào vị trí nhóm 2-OH (liên kết phosphodieste 5-2). Nhóm
3-OH của adênyl này vẫn liên kết bình thờng với nucleotit khác trong chuỗi.
6) Intron đợc cắt ở phía đầu 5 (intron vẫn ở dạng thòng lọng) và các exon liền kề ở hai
đầu 5 và 3 của intron liên kết với nhau. Lúc này phức hệ snRNP rời khỏi phân tử
ARN. Và quá trình cắt intron nh vậy đợc lặp đi lặp lại.
4

Exon 1
Exon 2
Trình tự điểm phân nhánh
Vị trí cắt đầu 5
Vị trí cắt đầu 3
Intron
Tiền-mARN
Sự hình thành cấu trúc thòng lọng
Cắt đầu 3 và nối các exon
Các exon được nối với nhau
Cấu trúc thòng lọng (intron)
Hình 5. Quá trình cắt bỏ intron của phân tử mARN tiền thân ở sinh vật nhân chuẩn.
Quá trình cắt intron nh trên đợc tìm thấy ở các gen đợc phiên mã nhờ ARN polymerase
II. Ngoài cơ chế trên đây, một số loại phân tử ARN có thể tự cắt bỏ intron. Quá trình cắt bỏ
intron này không phụ thuộc vào protein và đợc gọi là các intron nhóm I. Cơ chế tự cắt của các
intron nhóm I đợc tìm thấy ở các gen rARN, một số gen mã hóa protein trong ti thể và một số
gen mã hóa mARN và tARN ở thực khuẩn thể.
Một ví dụ về quá trình tự cắt của intron nhóm I (ở Tetrachynema) đợc mô tả nh sau:
1) Phân tử tiền-mARN đợc cắt ở vị trí nối với exon ở phía đầu 5 và một nucleoit G gắn
vào vị chí cắt này.
2) Intron đợc cắt ở vị trí nối tại đầu 3.
3) Hai exon liền kề đợc nối lại với nhau.
4) Phần intron đợc cắt ra đóng vòng tạo thành một phân tử ADN dạng vòng. Sản phẩm
tạo ra là intron ở dạng mạch vòng còn phân tử ADN chứa các exon ở dạng mạch
thẳng.
Quá trình tự cắt của intron nhóm I do chính ARN tự xúc tác, và các ARN có hoạt tính
nh vậy đợc gọi là ribozym. Tuy vậy, hoạt tính tự xúc tác của ARN không nên coi là hoạt tính
enzym. Bởi, không giống nh enzym protein, các phân tử ARN không trở về dạng ban đầu sau
khi phản ứng kết thúc.
Việc tìm ra ARN có hoạt tính xúc tác gần giống với protein đã làm thay đổi quan điểm

về nguồn gốc sự sống. Trớc đây, ngời ta cho rằng protein là yếu tố thiết yếu để quá trình sao
chép các nucleotit có thể xảy ra. Nhng lý thuyết mới gần đây cho rằng các axit nucleic đầu
tiên có khả năng tự sao chép thông qua hoạt tính kiểu ribozym.
III.2. Lắp mũ
Đầu 5 của phân tử mARN ở sinh vật nhân chuẩn đợc sửa đổi bằng cách gắn thêm một
nucleotit bị cải biến là 7-methylguanosin (7-mG); quá trình đó đợc gọi là sự lắp mũ. Mũ 7-mG
đợc gắn nhờ enzym guanyltransferase nối GTP với nucleotit đầu tiên của mARN bằng liên kết
triphotphat 5 5 khác thờng. Sau đó enzym methyl transferase sẽ gắn thêm nhóm -CH
3
vào
nitơ số 7 của vòng guanin; đồng thời thờng gắn thêm cả vào nhóm 2-OH của đờng ribose của
hai nucleotit kế tiếp. Việc tạo mũ giúp bảo vệ đầu 5 của mARN không bị phân hủy bởi
5
Exon 1
Exon 2
Trình tự điểm phân nhánh
Vị trí cắt đầu 5
Vị trí cắt đầu 5
Intron
Tiền mARN
U1, U2
U2
U1
U5, U4/6
Exon 1
Exon 2
Phức hệ cắt intron (spliceosom)
Intron
U1
U2

U6
U4
U5
5
3
Hình 6. Sự hình thành phức hệ cắt intron (spliceosom).
exonuclease trong tế bào chất, đồng thời làm tín hiệu cho ribosom nhận biết điểm bắt đầu của
phân tử mARN.
III.3. Gắn đuôi poly(A)
Đầu 3 của phân tử tiền-mARN của hầu hết các sinh vật nhân chuẩn đợc sửa đổi bằng
cách thêm vào một đoạn trình tự poly A (còn đợc gọi là đuôi polyA) có thể dài tới 250 bazơ
adenin. Sự sửa đổi này đợc gọi là đa adenin hóa và cần có một trình tự tín hiệu trên phân tử
tiền-mARN. Đó là trình tự 5-AAUAAA-3 nằm gần đầu 3 của phân tử tiền-mARN. Khoảng
11 - 20 bazơ tiếp theo có trình tự là YA (Y = pyrimidin), rồi tiếp đến là đoạn trình tự giàu GU
nằm xuôi dòng. Có nhiều protein đặc hiệu có khả năng nhận biết và gắn vào đoạn trình tự tín
hiệu tạo thành một phức hệ cắt mARN ở vị trí khoảng 20 nucleotit phía sau của trình tự 5-
AAUAAA-3. Sau đó, enzym poly(A) polymerase sẽ bổ sung thêm các adenin vào đầu 3 của
mARN. Mục đích tạo đuôi A còn cha rõ, nhng có thể nó có vai trò bảo vệ cho mARN không
bị phân hủy ở đầu 3 bởi exonuclease. Tuy nhiên, một số mARN, nh mARN mã hoá các
protein histon, không có đuôi polyA (nhng thờng có thời gian tồn tại ngắn)..
III.4. Tính bền vững của mARN
Không giống nh rARN và tARN có tính bền vững khá cao trong tế bào, các mARN có
vòng đời tơng đối ngắn. Điều đó có thể do tế bào cần điều tiết mức độ tổng hợp các loại
protein trong tế bào tùy theo yêu cầu thông qua sự thay đổi mức độ phiên mã. Sự thay đổi lợng
mARN đang dịch mã phản ánh sự thay đổi mức độ phiên mã. ở các tế bào vi khuẩn, mARN có
thời gian bán phân hủy khoảng vài phút. Trong khi, ở các tế bào nhân chuẩn, mARN có thời
gian bán phân hủy có thể lên đến hơn 6 giờ. Mặc dù một số mARN, nh các mARN mã hoá
globin cấu tạo nên hemoglobin, có thể tồn tại rất lâu trong tế bào.
III.5. Các phân tử mARN đợc hoàn thiện theo các cách khác nhau
Một trình tự ADN phiên mã chỉ cho ra một phân tử tiền-mARN, nhng phân tử tiền-mARN

có thể đợc hoàn thiện bằng các cách khác nhau để tạo ra nhiều loại phân tử mARN hoàn chỉnh
khác nhau trớc khi đợc sử dụng làm khuôn tổng hợp protein. Đó là các cơ chế cắt bỏ tiền-
mARN khác nhau, trong đó tế bào sử dụng những điểm cắt khác biệt để loại bỏ hay giữ lại các
exon trong quá trình cắt bỏ. Ngoài ra, việc tồn tại các tín hiệu poly(A) khác nhau trên phân tử
tiền-mARN cũng có thể dẫn đến việc sinh ra các phân tử mARN có trình tự dài ngắn khác nhau
ở đầu 3. Ví dụ, việc sử dụng điểm poly(A) nằm phía trớc điểm kết thúc đoạn trình tự mã hoá có
thể loại bỏ một số exon nằm sau nó và sinh ra mARN mã hóa cho một loại protein ngắn hơn.
Một phân tử tiền-mARN có thể đợc cắt bỏ các intron theo những cách khác nhau cùng
lúc hoặc ở những giai đoạn phát triển khác nhau của một tế bào, hoặc khác nhau giữa các tế
bào khác nhau. Các protein đợc sinh ra theo các cơ chế này thờng có quan hệ với nhau, song
chúng thờng biểu hiện chức năng hoặc có đặc điểm riêng. Ví dụ, quá trình hoàn thiện phân tử
tiền-mARN của globulin miễn dịch dẫn đến việc tổng hợp các protein có thể chứa hoặc không
chứa các trình tự axit amin kỵ nớc cho phép nó liên kết đợc vào màng tế bào. Điều này giúp
tạo ra nhiều dạng globulin miễn dịch có thể liên kết với màng và các dạng để tiết ra khỏi tế
bào.
Các phân tử tiền-mARN cũng còn có thể trải qua quá trình sửa đổi trình tự ARN. Trong
quá trình đó, trình tự của phân tử tiền-mARN bị biến đổi bằng cách thêm vào, bớt đi hay thay
thế các bazơ. Sự sửa đổi trình tự ARN đợc xác định đầu tiên ở một số nguyên sinh động vật ký
sinh. ở những loài này, ngời ta thấy các bản phiên mã của nhiều gen ty thể bị sửa đổi bằng
cách đợc bổ sung thêm các gốc uracil. Quá trình này cũng gặp ở động vật có xơng sống, nhng
mức độ sửa đổi ít hơn nhiều. ở ngời, phân tử tiền-mARN của gen apolipoprotein B bị sửa đổi ở
tế bào ruột non bằng cách thay thế bazơ C bằng U để tạo nên một bộ ba kết thúc, dẫn đến việc
tổng hợp một phân tử protein ngắn hơn. Trong khi đó ở tế bào gan, nơi trình tự ARN không bị
sửa đổi, protein đó có độ dài đầy đủ.
IV. Về bệnh di truyền
VI.1. Các dạng bệnh di truyền
6
Có một nhóm đa dạng các bệnh lý và rối loạn gây ra do các đột biến gen và sự thay đổi
bất thờng của nhiễm sắc thể. Các rối loạn có bản chất di truyền và có thể chia làm 3 nhóm
chính:

Các sai hỏng đơn gen
Các sai hỏng đơn gen còn đợc gọi là các rối loạn di truyền Mendel (Mendelian
disorders), các rối loạn đơn gen (monogenic disorders), hay các rối loạn đơn locut (single
locus disorders). Đây là một nhóm các dạng bệnh lý gây ra do sự có mặt của một gen đột biến
trong cơ thể bị bệnh. Đột biến gen làm thay đổi thông tin mã hóa của gen đó và, hoặc dẫn đến
việc tạo ra phân tử protein bị sai hỏng về chức năng, hoặc thậm trí ức chế hoàn toàn sự tổng
hợp protein mà gen đó mã hóa. Sự thiếu hụt protein do đột biến gen gây nên sự biểu hiện của
các trạng thái bệnh lý. Đột biến gen có thể đợc di truyền giữa các thế hệ (từ bố, mẹ sang con,
cháu) hoặc xuất hiện một cách tự phát (de novo) trong tế bào sinh dục (tinh trùng hoặc trứng)
trong cơ thể bố hoặc mẹ, và sau thụ tinh, đứa trẻ hình thành mang đột biến trong mọi tế bào.
Các rối loạn nhiễm sắc thể
Có các dạng bệnh lý gây ra do sự mất đi hoặc thêm vào một hoặc một số nhiễm sắc
thể, hay do sự thay đổi cấu trúc của nhiễm sắc thể. Phần lớn các rối loạn bất thờng về nhiễm
sắc thể xuất hiện ngay trong các tế bào sinh dục của cơ thể bố hoặc mẹ, nhng cũng có những
trờng hợp gây ra do di truyền từ thế hệ trớc. Các dạng bất thờng về số lợng nhiễm sắc thể (biến
dị số lợng nhiễm sắc thể) có thể biểu hiện bằng sự tăng lên số lợng bộ nhiễm sắc thể đơn bội
(hiện tợng đa bội thể), hoặc do sự thêm và hoặc mất đi của từng nhiễm sắc thể riêng lẻ (hiện
tợng lệch bội). Các dạng bất thờng về cấu trúc nhiễm sắc thể có thể gây ra do sự đứt gẫy
nhiễm sắc thể liên quan đến các hiện tợng mất đoạn, lặp đoạn hoặc đảo đoạn nhiễm sắc thể.
Các rối loạn đa nhân tố
Đây là một nhóm gồm nhiều bệnh phổ biến, ví dụ nh đái tháo đờng, các bệnh mạch
vành và phần lớn các dị tất bẩm sinh. Các bệnh này gây ra do ảnh hởng của nhiều gen theo các
cơ chế bệnh lý phức tạp cho đến nay cha đợc hiểu biết đầy đủ, nhng đợc biết có liên quan đến
sự tơng tác của nhiều gen với nhau, hoặc giữa các gen với các yếu tố môi trờng.
Trong khoảng 20 năm qua, nhờ sự phát triển của công nghệ ADN tái tổ hợp, đã có
nhiều phát hiện mới mang tính bớc ngoặt liên quan đến các bệnh lý do rối loạn đơn gen gây
ra. Thông tin đợc nêu trong phần dới đây liên quan đến một số rối loạn bệnh lý nh vậy.
VI.2. Hình thức di truyền
Các rối loạn di truyền đơn gen đợc truyền từ thế hệ bố, mẹ sang thế hệ con, cháu. Có ba
hình thức di truyền phổ biến: di truyền trội trên nhiễm sắc thể thờng, di truyền lặn trên

nhiễm sắc thể thờng và di truyền liên kết nhiễm sắc thể X (Bảng 1).
Trong trờng hợp bệnh di truyền do alen trội nằm trên nhiễm sắc thể thờng quy định, việc
truyền một alen gây bệnh từ bố hoặc mẹ sang con là đủ để cá thể con biểu hiện bệnh. Các cá thể
bị bệnh có một alen bình thờng và một alen đột biến gây bệnh đợc gọi là các thể dị hợp tử. Các
cá thể này có nguy cơ truyền cho 50 % số con alen đột biến và biểu hiện bệnh (hình 7a).
Trong trờng hợp bệnh di truyền do alen lặn nằm trên nhiễm sắc thể thờng quy định, cá
thể biểu hiện bệnh phải mang đủ một cặp alen đột biến gây bệnh, một bắt nguồn từ bố, một từ
mẹ. Cá thể biểu hiện bệnh trong trờng hợp này gọi là cá thể đồng hợp từ về alen đột biến. Các
cá thể dị hợp tử với một alen gây bệnh không biểu hiện bệnh nhng có khả năng truyền alen
gây bệnh sang 50% số cá thể con. Đối cả bố và mẹ là các cá thể dị hợp tử mang alen lặn gây
bệnh trên nhiễm sắc thể thờng, một phần t số con biểu hiện bệnh, một phần t bình thờng và
một nửa số cá thể con là thể mang alen gây bệnh nhng không biểu hiện bệnh (hình 7b).
Trong trờng hợp bệnh di truyền liên kết với nhiễm sắc thể X, gen đột biến gây bệnh chỉ
xuất hiện trên nhiễm sắc thể X. Do con đực chỉ có một nhiễm sắc thể X duy nhất, việc truyền
alen đột biến sang cá thể con giới đực là đủ để cá thể này biểu hiện bệnh. Các cá thể đực biểu
hiện bệnh gọi là các cá thể dị giao tử. Các con cái có hai nhiễm sắc thể X vì vậy thờng không
7
biểu hiện bệnh do phần lớn các gen đột biến gây bệnh nằm trên nhiễm sắc thể X là các alen
lặn. Đối với các con cái là cá thể mang gen gây bệnh nhng không biểu hiện bệnh, 50% con
đực thế hệ con có nguy cơ bị bệnh và 50% con cái là thể mang gen gây bệnh nhng không biểu
hiện bệnh (hình 7c).
Hình 7. (a) Alen trội trên NST thờng. Sự di truyền của một alen đột biến duy nhất (a) đều dẫn đến sự biểu hiện
của bệnh. (b) Alen lặn trên NST thờng. Các cá thể bị bệnh phải mang hai alen đột biến (aa). Các cá thể dị hợp tử
(Aa) là các thể mang. (c) Alen liên kết NST X, đối với các thể mang là cái, 50% số cá thể con giới đực bị bệnh, và
50% số cá thể con giới cái là thể mang.
Bảng 1. Một số bệnh lý di truyền đơn gen
Bệnh lý Tần số trên 1000
trẻ
Hình thức di truyền Gen đột biến Đặc điểm
Máu khó đông dạng

A
0,1 Liên kết NST X Nhân tố VIII Chảy máu bất thờng
Máu khó đông dạng
B
0,03 Liên kết NST X Nhân tố IX Chảy máu bất thờng
Loạn dỡng cơ
Duchene
0,3 Liên kết NST X Dystrophin Hao mòn cơ
Loạn dỡng cơ
Becker
0,05 Liên kết NST X Dystrophin Hao mòn cơ
Hội chứng NST X
yếu
0,5 Liên kết NST X FMR1 Chậm phát triển trí tuệ
Bệnh múa giật
Huntington
0,5 Trội, trên NST thờng Hungtingtin Chứng tâm thần phân liệt
U sơ thần kinh 0,4 Trội, trên NST thờng NF-1,2 Ung th
Hội chứng
thalassemi
0,05 Lặn, trên NST thờng Các gen globin Thiếu máu
Thiếu máu hồng cầu
hình liềm
0,1 Lặn, trên NST thờng
- globin
Thiếu máu; Thiếu máu cục bộ
Phenylketo niệu 0,1 Lặn, trên NST thờng Phenylalanine-
hydroxylase
Không có khả năng chuyển
hóa phenylalanin

Hóa xơ nang 0,4 Lặn, trên NST thờng CFTR Bệnh hỏng phổi tích lũy và
các triệu chứng khác
Để có sự cân bằng giữa con đực và con cái về lợng sản phẩm do gen nằm trên nhiễm sắc
thể X mã hóa, trong tự nhiên có hiện tợng một trong hai nhiễm sắc thể X trong tế bào con cái
bị bất hoạt. Quá trình này đợc gọi là hiện tợng Lyon hóa (giả thiết Lyon) và thờng diễn ra
trong quá trình phát triển của phôi. Trong mỗi tế bào, nhiễm sắc thể X bị bất hoạt đợc chọn
một cách ngẫu nhiên. Tuy vậy, một số con cái là thể mang gen gây bệnh nằm trên nhiễm sắc
thể X có thể biểu hiện bệnh ở mức độ nhẹ do sự bất hoạt của nhiễm sắc thể X bình thờng.
8
(a)
Bị bệnh
Bị bệnh Bị bệnh
Bị bệnhBị bệnh
Bình thường
Bình thường Bình thường
Bình thường Bình thườngBình thường Thể
mang
Thể
mang
Thể
mang
Thể mangThể mang Thể mangBình thường
Alen bình thường
Alen đột biến
Cá thể đực
Cá thể cái
(b)
(c)
VI.3. Sai hỏng đơn gen
Có nhiều bệnh di truyền do gen đơn quy định xuất hiện ở ngời (Bảng 7). Các bệnh này

có các đặc điểm biểu hiện đa dạng khác nhau và hậu quả đối với các cá thể bị bệnh cũng khác
nhau tùy thuộc vào mức độ quan trọng của gen bị đột biến và bản chất của loại đột biến xuất
hiện. Một số bệnh, nh bệnh máu khó đông, gây nên các triệu chứng bệnh có thể điều trị đợc,
nhng các bệnh khác chẳng hạn nh hội chứng múa giật Huntington, đến nay cha có biện pháp
điều trị triệt để và ngời bệnh thờng chết khi còn trẻ.
Các bệnh di truyền do đơn gen quy định thờng xuất hiện với tần số tơng đối thấp nằm
trong khoảng giữa 0,01 đến 5,0 trờng hợp trong 1000 em bé sơ sinh. Tần số các rối loạn di
truyền này thờng khác nhau trong các chủng tộc ngời khác nhau. Chẳng hạn, tần số bệnh nhân
bị xơ nang là cao nhất ở các nớc Bắc Âu, bệnh thiếu máu hồng cầu hình liềm xảy ra với tần số
cao nhất ở Châu Phi và bệnh -thalassemia phổ biến hơn cả trong các quần thể Châu á. Đối
với các bệnh di truyền đơn gen phổ biến nhất ở ngời đến nay đã xác định và tách dòng đợc gen
gây bệnh đồng thời xác định đợc các đột biến gây bệnh.
VI.4. Các đột biến trong sai hỏng đơn gen
Có thể chia các loại đột biến tạo ra các alen gây bệnh thành hai loại chính: các đột biến
điểm liên quan đến sự thay đổi của một bazơ nitơ duy nhất và các đột biến lớn liên quan đến
sự thay đổi trình tự ADN với kích thớc lớn hơn. Đối với mỗi loại bệnh, có thể có vài dạng đột
biến khác nhau. Ngoài ra, các cá thể bị bệnh cũng có thể cùng lúc mang các gen đột biến khác
nhau. Ví dụ, có khoảng 20% trờng hợp bị bệnh máu khó động dạng A do kết quả của đột biến
lớn gây ra. Các trờng hợp còn lại là do các dạng đột biến điểm mà đến nay các nhà nghiên cứu
đã tìm ra và mô tả 250 kiểu đột biến khác nhau.
Các đột biến điểm
Các đột biến điểm gây nên các bệnh di truyền có thể chia thành một số kiểu sau:
(1) Các đột biến sai nghĩa (misense mutations). Đây là những thay đổi của các nucleotit
trên phân tử ADN gây nên sự thay đổi bộ ba mã hóa cho một axit amin dẫn đến sự thay thế bởi
một loại axit amin khác trên phân tử protein. Các đột biến sai nghĩa gây nên những hậu quả
khác nhau đối với phân tử protein đợc mã hóa. Do hiện tợng thoái hóa của mã di truyền,
những thay đổi liên quan đến vị trí bazơ thứ ba trong bộ ba mã hóa thờng không có ảnh hởng
đến phân tử protein. Ngoài ra, nhiều sự thay đổi thành phần bazơ nitơ dẫn đến sự thay thế của
axit amin có đặc tính tơng tự có thể không làm thay đổi chức năng và hoạt tính của phân tử
protein. Chẳng hạn nh đột biến ở bộ ba mã hóa CTT thành ATT làm thay thế axit amin kị nớc

là leucin bằng isoleucin cũng là một axit amin kị nớc khác. Tuy vậy, có nhiều ví dụ cho thấy
các đột biến sai nghĩa làm thay đổi rõ rệt chức năng của phân tử protein đợc mã hóa và vì vậy
gây nên các bệnh di truyền. Trong số này có thể kể đến đột biến thay thế A bằng T trong gen
mã hóa -globin, một trong các chuỗi polypeptit hình thành nên phân tử hemoglobin. Đột biến
này làm thay đổi bộ ba số sáu của gen thay đổi từ GAG mã hóa cho axit glutamic thành GTG
mã hóa cho valin. Đột biến này gây nên bệnh thiếu máu hồng cầu hình liềm do các tế bào
hồng cầu bị biến dạng thành hình liềm do thay đổi sự kết dính của các phân tử hemoglobin.
Các tế bào hồng cầu hình liềm có tuổi thọ ngắn gây nên hiện tợng thiếu máu và nằm trong các
mao mạch làm giảm khả năng cung cấp máu tới các cơ quan (chứng thiếu máu cục bộ).
(2) Các đột biến vô nghĩa. Đây là những thay đổi của các nucleotit trên phân tử ADN làm
chuyển một mã bộ ba mã hóa axit amin thành một mã bộ ba kết thúc vì vậy quá trình phiên
mã sẽ kết thúc sớm hơn bình thờng và dẫn đến sự hình thành phân tử protein có kích thớc ngắn
hơn. Các đột biến vô nghĩa thờng gây hậu quả nghiêm trọng đối với phân tử protein đợc mã
hóa, đặc biệt khi nó xuất hiện gần đầu 5 của gen. Nhiều bệnh di truyền khác nhau đã đợc xác
định có liên quan đến các đột biến vô nghĩa. Ví dụ nh đột biến C thành T ở bộ ba số 39 trong
gen mã hóa -globin làm thay đổi mã bộ ba bình thờng CAG quy định glutamin thành TAG là
một bộ ba mã kết thúc. Đột biến này gây nên sự kết thúc phiên mã sớm của phân tử mARN
mã hóa cho -globin dẫn đến sự thiếu hụt một chuỗi polypeptit và gây nên dạng bệnh lý gọi
9
là -thalassemia với triệu chứng bệnh thiếu máu do phân tử hemoglobin bình thờng không đợc
tạo thành.
(3) Các đột biến dịch khung. Những đột biến này xảy ra do sự thêm vào hay mất đi của một
hay một số bazơ nitơ làm thay đổi khung đọc và một tập hợp các bộ ba mã hóa mới đợc hình
thành kể từ điểm đột biến xảy ra. Đột biến dịch khung cũng thờng gây nên hậu quả nghiêm
trọng đối với phân tử protein đợc mã hóa, đặc biệt khi đột biến xuất hiện gần đầu 5 của gen.
Nhiều bệnh lý đợc mô tả liên quan đến đột biến dịch khung. Chẳng hạn đột biến dịch khung
đã đợc tìm thấy là nguyên nhân gây nên bệnh máu khó đông ở nhiều bệnh nhân mắc căn bệnh
này. Trong đó bao gồm các trờng hợp do mất đi 4 bazơ nitơ gây nên sự thay đổi khung đọc từ
bộ ba mã hóa thứ 50 và một đột biến thêm 10 bazơ làm thay đổi khung đọc từ bộ ba mã hóa
thứ 38. Cả hai kiểu đột biến này đều gây triệu chứng bệnh nghiêm trọng.

(4) Đột biến vị trí cắt intron. Đây là những đột biến làm thay đổi trình tự tín hiệu ở gần đầu
3 hoặc 5 của các đoạn intron dẫn đến việc cắt intron sai trong quá trình hoàn thiện phân tử
mARN ở sinh vật nhân chuẩn. Các đột biến kiểu này cũng có thể xảy ra bên trong intron tạo
nên điểm cắt intron mới và vì vậy cũng dẫn đến sự cắt sai trình tự intron. Một loạt các đột biến
vị trí cắt intron đợc tìm thấy liên quan đến đột biến gen -globin làm thiếu hoàn toàn các
chuỗi -globin trong các cơ thể đồng hợp tử và gây bệnh -thalassemia.
(5) Đột biến trình tự gen điều hòa. Các đột biến này xảy ra tơng đối hiếm và ảnh hởng đến
việc điều hòa hoạt động của gen, thờng hoặc làm giảm hoặc làm tăng mức độ biểu hiện của
gen. Một đột biến nh vậy đã đợc xác định trong trình tự chỉ huy của gen mã hóa protein đông
máu (là protein yếu tố IX) cũng là một nguyên nhân gây nên bệnh máu khó đông. Các cá thể
mang đột biến này không tạo đợc protein yếu tố IX và bị chảy máu một cách bất thờng. Thông
thờng, triệu chứng bệnh thờng mất đi sau tuổi dậy thì nhờ hócmôn steroid kích thích sự biểu
hiện của gen này.
Các đột biến lớn
Có nhiều bệnh lý gây ra do các đột biến liên quan đến một trình tự dài các nucleotit
trên phân tử ADN. Phần lớn các đột biến này có ảnh hởng nghiêm trọng đến chức năng của
gen và gây bệnh nặng.
(1) Các đột biến mất đoạn. Sự mất đi của gen có thể biểu hiển với mức độ kích thớc khác
nhau, từ một vài bazơ nitơ đến toàn bộ gen, thậm trí nhiều gen cùng lúc. Sự mất đi hoàn toàn
của các gen mã hóa -globin gây nên bệnh -thalassemia (bệnh mất khả năng sản xuất
hemoglobin bình thờng). Ví dụ nh, sự mất một phần gen mã hóa dystrophin gây nên bệnh mòn
cơ, bệnh loạn dỡng cơ; hay sự mất đi một bộ ba mã hóa duy nhất trong gen tổng hợp protein
điều hòa độ dẫn xuyên màng trong bệnh xơ nang CFTR (cystic fibrosis transmembrane
conductance regulator) là nguyên nhân gây bệnh gặp phải ở 70% số bệnh nhân bị bệnh xơ
nang.
(2) Các đột biến thêm đoạn. Nhiều đột biến thêm đoạn đã đợc ghi nhận. Ví dụ nh một trờng
hợp một bệnh nhân bị máu khó đông dạng A hiếm gặp có nguyên nhân gây bệnh là do sự
thêm vào gen mã hóa yếu tố VIII một trình tự lặp lại gọi là yếu tố LINE.
(3) Các đột biến thay thế đoạn gen. Cũng có nhiều đột biến thay thế đoạn gen gây nên bệnh
di truyền đã đợc ghi nhận. Ví dụ nh một đột biến gây bệnh máu khó đông dạng A xảy ra do sự

tái tổ hợp giữa các trình tự nằm trong vùng intron thứ 22 của gen mã hóa yếu tố VIII và các
trình tự lặp lại kép dọc theo nhiễm sắc thể X. Do một lỗi xảy ra trong quá trình tái tổ hợp, gen
mã hóa yếu tố VIII bị cắt thành 2 mảnh tách biệt nhau bởi hàng triệu cặp bazơ nitơ, làm mất
hoàn toàn chức năng của gen này.
(4) Các đột biến lặp lại bộ ba nucleotit. Một dạng đột biến gen hiếm gặp liên quan đến các
trình tự lặp lại từng bộ ba nucleotit kém bền vững. Trong quá trình giảm phân xảy ra hiện tợng
số lợng bản sao các trình tự lặp lại từng bộ ba nucleotit tăng lên trong các tế bào sinh dục dẫn
đến sự biểu hiện của bệnh trong các thế hệ sau. Cơ chế dẫn đến hiện tợng lặp lại nhiều lần của
các trình tự nucleotit và nguyên lý gây bệnh cho đến nay cha đợc biệt rõ. Sự tăng lên số lợng
10
các trình tự lặp lại tìm thấy liên quan đến một số bệnh di truyền bao gồm bệnh múa giật
Hungtington.
VI.5. Về một số bệnh di truyền
1) Trao đổi chéo trong nguyên phân có thể tạo ra thể khảm về di truyền và một số
bệnh ung th ở ngời
Trao đổi chéo là một đặc tính quan trọng của quá trình giảm phân. Phức hệ trao đổi chéo
xác định vị trí tái tổ hợp đồng thời giữ cho các NST tơng đồng gắn kết với nhau, cho phép
chúng thành từng cặp tiến về mặt phẳng xích đạo tại kỳ giữa của giảm phân I, rồi sau đó phân
ly về hai cực đối diện của tế bào. Ngoài ra, TĐC trong giảm phân là một cơ chế góp phần làm
tăng tính đa dạng của các dạng của các loại giao tử. Vì vậy, không có gì là ngạc nhiên khi các
cơ thể sinh vật nhân chuẩn biểu hiện một sự đa dạng lớn về các loại enzym tham gia khởi đầu
đặc hiệu sự TĐC trong giảm phân. TĐC cũng có thể xuất hiện trong nguyên phân. Tuy vậy,
không giống sự kiện diễn ra trong giảm phân, TĐC trong nguyên phân thờng xảy ra do lỗi
xuất hiện trong quá trình tái bản NST hoặc do bị chiếu xạ dẫn đến sự đứt gãy của các phân tử
ADN, chứ không phải là một chơng trình đợc điều hòa bình thờng của tế bào nh trong giảm
phân. Vì vậy, TĐC trong nguyên phân là một sự kiện hiếm khi xảy ra, chỉ xuất hiện với tần số
thấp hơn 10
-6
lần phân bào nguyên nhiễm. Tuy vậy, việc nuôi cấy các tế bào nấm men và quá
trình phát triển của một cơ thể đa bào phức tạp có số lần phân chia tế bào đủ lớn để các nhà di

truyền học có thể hàng ngày phát hiện và theo dõi đợc hiện tợng TĐC trong nguyên phân vốn
xảy ra với tần số thấp này. Khác với trong giảm phân, TĐC xảy ra trong nguyên phân xảy ra
ngẫu nhiên ở một số ít các tế bào soma, tạo nên những tế bào soma mang hệ gen khác nhau.
Do vậy, những cá thể mang những tế bào soma chứa các NST bị TĐC đợc gọi là các thể khảm.
ở ngời, một số TĐC xảy ra trong nguyên phân có thể gây nên sự hình thành khối u (ví
dụ: một số bệnh u mắt). ở một số quần thể ngời, số trẻ sơ sinh có bẩm chất di truyền có nguy
cơ bị ung th có tần số vào khoảng 1/20.000 trẻ sơ sinh. Gen gây khối u võng mạc (RB) nằm
trên NST số 13, trong khi alen kiểu dại bình thờng (RB
+
) mã hóa cho một loại protein điều hòa
sự phát triển và biệt hóa của võng mạc. Các tế bào trong mắt cần ít nhất một bản sao của alen
kiểu dại để duy trì sự điều hòa hoạt động phân chia của tế bào. Một đột biến trong alen RB
+
có
thể dẫn đến làm hỏng chức năng của alen kiểu dại và đợc ký hiệu là RB
-
. Nừu một tế bào mất
đi cả hai bản sao của RB
+
, thì nó mất đi khả năng điều hòa hoạt động phân chia tế bào bình th-
ờng và gây nên sự hình thành khối u. Ví lý do này, alen kiểu dại RB
+
có đợc xem là một gen
ức chế sự hình thành khối u.
Những cá thể có bẩm chất di truyền có nguy cơ ung th võng mạc đợc sinh ra mang một
alen RB
+
duy nhất. NST số 13 thứ hai của họ hoặc chỉ mang alen RB
-
hoặc hoàn toàn không có

gen RB. Nếu một tác nhân đột biến (ví dụ: chiếu xạ) hay một lỗi xảy ra trong quá trình nguyên
phân làm mất đi alen RB
+
còn lại duy nhất ở một tế bào trong một hoặc hai mắt thì khối u
võng mạc sẽ bắt đầu phát triển từ vị trí tế bào sai hỏng. Một nghiên cứu ở các bệnh nhân bị
bệnh u võng mạc cho thấy sự xuất hiện của các tế bào mắt với kiểu gen đồng hợp tử RB
-
/RB
-
,
trong khi tế bào bạch cầu của ngời bệnh là dạng dị hợp tử RB
+
/RB
-
. Nh minh họa ở hình A,
một TĐC trong nguyên phân giữa gen RB và tâm động của nhiễm sắc thể mang gen là cơ chế
gây nên sự hình thành tế bào mang kiểu gen RB
-
/RB
-
. Khi tế bào này hình thành, nó đợc phân
chia một cách không đợc kiểm soát và dẫn đến sự hình thành khối u.
Chỉ có 40% trờng hợp bị bệnh ung th võng mạc là có cơ chế gây bệnh nh trên, còn 60%
còn lại khi sinh ra có kiểu gen bình thờng là RB
+
/RB
+
. ở những ngời này, hai đột biến phải
cùng xảy ra ở cả hai bản sao của gen RB mới gây nên ung th. Đột biến đầu tiến có thể dẫn đến
alen RB

+
bị chuyển thành RB
-
, còn sau đó các tế bào con xảy ra TĐC trong quá trình nguyên
phân và dẫn đến sự phát triển ung th do alen đột biến bị đồng hợp tử hóa.
Đáng chú ý là TĐC trong nguyên phân gây nên sự hình thành một số bệnh ung th võng
mạc đã giúp giải thích sự biểu hiện mức độ bệnh lý khác nhau. Những trẻ sơ sinh có kiểu gen
RB
+
/RB
-
có thể không bị bệnh. Hoặc khi mắc bệnh, sự phát triển của khối u có thể xảy ra ở cả
11
hai mắt, nhng cũng có thể chỉ xảy ra ở một mắt. Tất cả những hiện tợng đó phụ thuộc vào việc
tế bào nào trong cơ thể xảy ra hiện tợng TĐC trong nguyên phân.
2) Đột biến gen mã hóa các protein cảm thụ ánh sáng và thị lực
Những nghiên cứu đầu tiên mô tả sự bất thờng trong khả năng cảm thụ ánh sáng ở ngời
đợc bắt đầu từ khoảng 200 năm trớc. Thời đó, ngời ta phát hiện ra nhiều đột biến có thể gây
ảnh hởng đến thị lực ở ngời. Bằng việc phân tích các kiểu hình liên quan đến mỗi loại đột biến
và sau đó kiểm tra sự biến đổi của ADN. Ngày nay, chúng ta đã có những hiểu biết chi tiết
hơn về cơ chế di truyền phân tử của tính trạng cảm nhận ánh sáng, màu sắc và các loại protein
mà những gen này mã hóa.
Có một số dạng bệnh rối loạn cảm nhận màu sắc khác nhau ở ngời đã giúp việc phân
tích và làm sáng tỏ cơ chế cảm nhận màu sắc ở ngời. Đầu tiên, các nhà nghiên cứu nhận biết
và mô tả sự khác biệt trong cách những ngời có rối loạn về cảm nhận màu sắc nhìn thấy sự vật
từ sự khác biệt nhỏ khi nhìn thấy mức độ màu đỏ, tới việc không phân biệt đợc màu đỏ và màu
xanh lục, đến việc không nhìn thấy bất cứ màu nào. Thứ hai, sự phát triển khoa học tâm- sinh
lý học cung cấp các phép thử để xác định và so sánh chính xác các kiểu hình. Chẳng hạn, một
phép phân tích dựa trên sự kiện là mọi ngời có thể cảm nhận mỗi một màu nh sự hòa trộn của
ba dải bớc sóng cơ bản tơng ứng với màu đỏ, xanh dơng (xanh lam) và xanh lục và có thể điều

chỉnh tỉ lệ cờng độ sáng của ba màu này để thu đợc một dải bớc sóng tơng ứng với một màu
thứ t, chẳng hạn màu vàng. Một ngời với thị lực bình thờng, sẽ chọn một tỉ lệ màu thích hợp
của màu đỏ và màu xanh lục để tạo nên màu vàng đặc thù, nhng nếu một ngời không có khả
năng phân biệt màu đỏ với màu xanh lục thì mọi sự kết hợp giữa hai màu này sẽ chỉ cho ra
một màu giống nhau. Cuối cùng, do những biến dị di truyền liên quan đến thị giác hiếm khi
gây ảnh hởng đến hoạt động sinh sản hay tuổi thọ trong các xã hội ngời hiện đại, những đột
biến này có thể tạo ra nhiều alen mới làm thay đổi khả năng cảm nhận màu sắc và những alen
đột biến này đợc duy trì lâu dài trong quần thể.
a) Cơ sở phân tử và tế bào của sự cảm nhận màu sắc ở mắt
Các tế bào cảm nhận ánh sáng và màu sắc
Chúng ta cảm nhận đợc hình ảnh qua các nơron thần kinh ở võng mạc phần phía sau
nhãn cầu (hình 8a). Những nơron này có hai loại: tế bào hình nón và tế bào hình que. Các tế
bào hình que chiếm 95% số lợng các tế bào cảm nhận ánh sáng và đợc kích thích bởi các ánh
sáng yếu trong các bớc sóng ánh sáng. ở cờng độ sáng lớn hơn, các tế bào hình que bị bão hòa
và không còn chức năng gửi các tín hiệu thêm nữa đến não bộ. Lúc này, các tế bào hình nón sẽ
tiếp quản chức năng này, xử lý các bớc sóng ánh sáng của cờng độ sáng mạnh và giúp chúng
ta có thể phân biệt đợc các màu sắc. Các tế bào hình nón có ba loại. Loại thứ nhất chuyên hóa
để cảm nhận ánh sáng đỏ, loại thứ hai cảm nhận ánh sáng xanh lục và loại thứ ba cảm nhận
ánh sáng xanh dơng. Đối với mỗi tế bào thụ quan ánh sáng nh vậy, hoạt động cảm nhận ánh
sáng bao gồm sự hấp thụ các photon từ ảnh sáng ở một dải bớc sóng nhất định, chuyển các
thông tin về số lợng và năng lợng của các photon thành các tín hiệu điện, và chuyển các tín
hiệu đó qua tế bào thần kinh thị giác tới bộ não.
12
Bốn gen mã hóa bốn chuỗi
polypeptit cảm nhận màu sắc
Các protein cảm nhận photon và
khởi đầu quá trình truyền tín
hiệu trong các tế bào hình nón là
rhodopsin. Protein này là một
chuỗi polypeptit duy nhất gồm

348 axit amin xếp thành một
chuỗi zigzag xuyên màng tế bào
(hình 8.b.1). Một axit amin
lysine nằm trong chuỗi liên kết
với một phân tử carotenoid sắc
tố trên võng mạc có khả năng
hấp thụ photon. Các axit amin ở
gần vùng liên kết võng mạc cấu
trúc nên vị trí hoạt động của
rhodopsin. Bằng việc thay đổi vị
trí võng mạc qua một cơ chế đặc
biệt, các rhodopsin xác định sự
đáp ứng lại ánh sáng của các tế
bào võng mạc. Mỗi một tế bào
hình que thờng chứa khoảng 100
triệu phân tử rhodopsin trên lớp
màng đặc thù của nó. Gen mã
hóa tổng hợp rhodopsin ở ngời
nằm trên NST số 3.
Protein có vai trò cảm nhận và
khởi đầu quá trình truyền tín
hiệu trong các tế bào hình nón
đối với photon màu xanh dơng
có liên quan đến rhodopsin.
Protein này cũng là một chuỗi
polypeptit duy nhất gồm 348
axit amin và bao quanh một
phân tử sắc tố của võng mạc.
Gần 50% trên phân tử protein
cảm nhận ánh sáng xanh dơng là

giống hệt trình tự của rhodopsin;
phần còn lại có sự khác biệt giữa
hai protein này và là phần đặc
thù cho sự cảm nhận ánh sáng
màu xanh dơng (hình 8.b.2). Gen
mã hóa protein cảm nhận ánh
sáng xanh dơng nằm trên NST số 7.
Cũng có quan hệ với protein rhodopsin là các protein cảm nhận ánh sáng màu đỏ và
xanh lục nằm trong các tế bào hình nón màu đỏ và xanh lục. Hai protein này cũng chỉ gồm
một chuỗi polypeptit duy nhất, gồm 364 axit amin, cũng liên kết với võng mạc và nằm xuyên
qua màng tế bào (các hình 8.b.3 và 4). Cũng giống nh protein cảm nhận màu xanh dơng, các
protein cảm nhận màu đỏ và xanh lục có khoảng gần 50% trình tự axit amin giống với
rhodopsin; các protein này chỉ khác biệt nhau trung bình 4 / 100 axit amin. Mặc dù chỉ khác
biệt nhau nhỏ nh vậy, những protein này đủ để để biệt hóa hai loại tế bào hình nón mẫn cảm
với các photon ánh sáng thuộc bớc sóng khác nhau, là các tế bào hình nón màu đỏ và xanh
13
Các tế bào hình nón
và hình que
ánh sáng
ánh sáng
Võng mạc
Biểu mô
sắc tố
Tế bào thụ
cảm ánh sáng
Hình que
Hình nón
Võng
mạc
Rhodopsin

a)
b)
1- Protein Rhodopsin
2- Protein cảm nhận màu xanh dương
4-Protein cảm nhận màu đỏ
3-Protein cảm nhận màu lục
Các gen m hóa protein cảm nhận màu ã
đỏ (1) và lục (2) trên NST X
c)
1 2 2 2
d)
Sự tiến hóa của các gen
cảm nhận màu sắc
Gen tiền thân
Rhodopsin
Xanh dư
ơng
Hình 8. Cơ sở phân tử và tế bào của sự cảm nhận màu sắc. (a)
các tế bào hình nón và hình que ở võng mạc chứa hàng triệu protein
thụ thể cảm nhận ánh sáng liên kết trên màng tế bào. (b) các thụ
thể cảm nhận ánh sáng ở các tế bào hình que là rhodopsin. Các
protein thụ thể cảm nhận màu đỏ, xanh dương và lục có ở các tế
bào hình nón giống với rhodopsin ở phần lớn trình tự, nhưng vẫn đủ
khác biệt dẫn đến khả năng thụ cảm màu sắc khác nhau. (c) các
gen mã hóa protein cảm nhận màu đỏ (1) và lục (2) nằm thành
chuỗi trên NST X. Người bình thường có 1 bản sao gen mã hóa
protein cảm nhận màu đỏ và từ 1 đến 3 bản sao của gen mã hóa
protein cảm nhận màu lục. (d) sự tiến hóa của các protein cảm
nhận màu sắc cho thấy chúng cùng xuất phát từ một gen tiền thân
trải qua ba đột biến lặp đoạn gen độc lập tiếp theo đó là sự phân ly

về chức năng của các gen.
LụcĐỏ
lục. Cả hai gen mã hóa cho các protein màu đỏ và xanh lục đều nằm trên NST X thành một
chuỗi kế tiếp nhau. Phần lớn mỗi NST X trong tế bào ở ngời mang một gen duy nhất mã hóa
protein cảm nhận ánh sáng đỏ, còn có từ một đến ba bản sao gen mã hóa protein cảm nhận
ánh sáng xanh lục.
Họ gen rhodopsin hình thành do hiện tợng lặp đoạn và phân ly
Sự giống nhau về cấu trúc và chức năng giữa bốn loại protein rhodopsin cho thấy các
gen mã hóa các chuỗi polypeptit này xuất hiện do hiện tợng lặp đoạn của một gen thụ thể cảm
nhận ánh sáng tiền thân, rồi sau đó phân ly do sự tích lũy của nhiều đột biến. Các đột biến
thúc đẩy khả năng cảm nhận màu sắc đã đợc u tiên chọn lọc qua quá trình tiến hóa hàng triệu
năm. Các protein cảm nhận ánh sáng đỏ và xanh lục giống nhau hơn cả, và chỉ khác nhau
khoảng 15 axit amin. Điều này cho thấy hai gen này chỉ phân ly trong thời gian gần đây. Sự
khác biệt của hai protein này so với protein cảm nhận màu xanh dơng và rhodopsin cho thấy
các protein này phân ly sớm hơn trong quá trình tiến hóa từ gen mã hóa thụ thể cảm nhận ánh
sáng tiền thân (hình 8.d).
b) Các đột biến ở họ gen rhodopsin gây ảnh hởng đến thị lực và khả năng cảm nhận
màu sắc
Nhiều đột biến thay thế axit amin ở gen rhodopsin gây nên bệnh mù một phần hay mù
hoàn toàn
Ngời ta đã phát hiện đợc ít nhất 29 loại đột biến axit amin duy nhất trong gen mã hóa
rhodopsin gây nên một nhóm bệnh di truyền trội nằm trên NST thờng đợc gọi chung là các
bệnh loạn sắc tố võng mạc (retinitis pigmentosa) với những triệu chứng đầu tiên là sự mất
chức năng của các tế bào hình que, rồi dẫn đến sự thoái hóa dần dần của các tế bào võng mạc
ngoại vi. Những đột biến này thờng gây nên sự hình thành protein rhodopsin không đợc gấp
nếp theo đúng cấu trúc không gian thông thờng, hoặc trở nên kém bền vững. Do protein
rhodopsin bình thờng là thành phần cấu trúc quan trọng của màng tế bào hình que, những
protein đột biến mất chức năng này đợc duy trì trong tế bào những không đợc gắn vào màng tế
bào nh bình thờng. Các tế bào hình que không có đủ rhodopsin ở trên màng thờng bị chết sau
đó. Tùy thuộc vào số tế bào hình que bị chết, mà ngời bệnh có thể bị mù hoàn toàn hay mù

một phần.
Các đột biến khác ở gen mã hóa rhodopsin gây nên một dạng bệnh lý ít nghiêm trọng
hơn là bệnh mù ban đêm. Các đột biến có mức độ đa hình cao này làm thay đổi trình tự của
các axit amin trong phân tử protein theo hớng làm tăng ngỡng ánh sáng kích thích cần thiết để
khởi đầu chuỗi truyền tín hiệu cảm nhận ánh sáng. Với những thay đổi này, khi cờng độ ánh
sáng yếu, mắt không cảm nhận đợc màu sắc.
Các đột biến trong gen mã hóa các sắc tố của tế bào hình nón làm thay đổi thị lực theo
một số cách có thể phỏng đoán đợc
Các rối loạn thị lực gây ra bởi các đột biến liên quan đến các gen sắc tố thuộc tế bào
hình nón ít nghiêm trọng hơn so với các rối loạn thị lực gây ra bởi các đột biến tơng tự xảy ra
với các gen rhodopsin trong các tế bào hình que. Nguyên nhân chủ yếu có lẽ bởi vì các tế bào
hình que chiếm đến 95% số nơron thần kinh cảm nhận màu sắc ở ngời, trong khi các tế bào
hình nón chỉ chiếm 5%. Một số đột biến liên quan đến gen mã hóa protein cảm nhận màu
xanh dơng nằm trên NST số 7 gây nên hội chứng rối loạn thị lực sắc tố xanh (tritanopia). Các
đột biến ở gen mã hóa protein cảm nhận sắc tố đỏ trên NST X có thể làm mất chức năng cảm
nhận màu đỏ của các tế bào hình nón và gây bệnh mù màu đỏ. Với một số đột biến nhỏ khác
liên quan đến gen quy định protein cảm nhận màu đỏ có thể gây nên bệnh mù màu đỏ một
phần hoặc hoàn toàn tùy vào vị trị đột biến.
Trao đổi chéo không cân bằng giữa các gen mã hóa protein xanh lục và đỏ gây nên
phần lớn các biến dị về tính trạng cảm nhận màu sắc
Một ngời có thị lực bình thờng thông thờng có một gen mã hóa protein cảm nhận màu
đỏ. Một số trong những ngời bình thờng này có một gen xanh lục nằm gần kề, còn một số ng-
ời khác có số gen xanh lục dao động từ hai đến năm bản sao. Các gen đỏ và xanh lục giống
nhau đến 96% về trình tự ADN. Các gen màu xanh lục khác nhau giống nhau đến 99,9%. Do
14