Duoc ly lam sang trong su dung khang sinh betalactam

SINH HOẠT CHUYÊN MÔN
KHOA DƯỢC

DƯỢC LÝ LÂM SÀNG TRONG SỬ DỤNG
KHÁNG SINH β-LACTAM

Đại Lộc, 9/2016


Thực trạng sử dụng kháng sinh tại bệnh viện
Nguy cơ đề kháng kháng sinh gia
tăng
Tỷ lệ đề kháng cephalosporin,
AMG, FQ của các chủng vi khuẩn
Gram (-) tại nhiều bệnh viện đã
vượt quá 40%

Nguyễn Văn Kính và cộng sự. Nghiên cứu GARP Việt nam 20082009


Thế kỷ 21: thế kỷ thiếu kháng sinh

Không có kháng sinh mới, cần có cách tiếp cận mới
(lựa chọn, sử dụng)

Số kháng sinh mới được phê duyệt đưa vào sử dụng trên lâm
sàng


LỰA CHỌN KHÁNG SINH β-LACTAM

Cephalosporins đường tiêm:
Thế hệ 1

Thế hệ 2

Thế hệ 3

Thế hệ 4

Cephalothin

Cefamandol

Cefoperazol

Cefepim

Cefradin

Cefuroxime

Cefotaxime

Cefpirome

Cefmetazol

Ceftazidime

Cefoxitin

Ceftizoxime
Ceftriaxone

Cephalosporins đường uống:
Thế hệ 1

Thế hệ 2

Thế hệ 3

Cefadroxil

Cefaclor

Cefdinir

Cephalexine

Cefuroxime
-axetil

Cefixime

Cefradin

Cefpodoxime

Thế hệ 4


Chỉ định
Thế hệ 1:
-Nhiễm khuẩn da, mô mềm do tụ cầu và liên cầu
-Nhiễm trùng đường tiết niệu không biến chứng
-Dùng thay thế các penicillin
-Cefazolin - dự phòng phẫu thuật
Thế hệ 2:
-Nhiễm khuẩn hô hấp: cefuroxim
-Nhiễm khuẩn vùng bụng, da, mô mềm, sản khoa, viêm ruột thừa,
vùng
chậu do VK kỵ khí (Bacteroides fragilis): cefoxitin, cefotetan


Thế hệ 3 đường tiêm:
-Nhiễm trùng nặng tại bệnh viện: đơn trị liệu hoặc phối
hợp; điều trị kinh nghiệm chờ kết quả KSĐ
-Ceftriaxon là lựa chọn hàng đầu trong viêm màng não,
bệnh lậu
-Ceftriaxon, cefotaxim có hiệu lực ngang nhau: nhiễm trùng
tiết niệu, viêm phổi, nhiễm trùng vùng bụng, viêm xương
khớp, nhiễm trùng nội tâm mạc, da, mô mềm
-Nhiễm trùng do Pseudomonas: ceftazidim
Thế hệ 3 đường uống:
-Nhiễm khuẩn hô hấp đã kháng các KS khác: nhiễm trùng
tai mũi họng tái phát, viêm phế quản cấp kèm bội nhiễm,
đợt bùng phát của COPD
-Nhiễm trùng tiết niệu trên (viêm đài-bể thận): cefixim

Thế hệ 4:
- Nhiễm trùng bệnh viện nặng do vi khuẩn đã kháng lại
các kháng sinh khác: đơn trị liệu hoặc phối hợp; điều trị
kinh nghiệm chờ kết quả KSĐ
Họ TK đường ruột (Enterobacteriaceae) tiết
cephalosporinase đã kháng các cephalosporin khác
Trực khuẩn mủ xanh
Phế cầu, liên cầu tan huyết A, MSSA (tác dụng tốt
hơn C3G)


Dược động học của C3G/C4G
Phân bố tốt vào tổ chức, các dịch, trong dịch não tủy, mật
t1/2 thay đổi, tùy thuốc:
 1-2h: cefotaxim, ceftazidim
 2-3 h: cefoperazon, cefepim
 8 h: ceftriaxon
Thải trừ thay đổi, tùy thuốc:
 thận: cefotaxim, cefixim,
cefepim
 thận + mật: ceftriaxon
 mật: cefoperazon


Ceftriaxon – kháng sinh C3G
-Ưu điểm dược động học: t1/2 dài (8 h), dùng 1 lần/ngày
Tuy nhiên: trên BN nặng, phác đồ 1 lần/ngày có thể không
đạt PK/PD mục tiêu

-Có thể TB, TM, truyền TM quãng ngắn; TB và TM cho
AUC như nhau


Nhiễm trùng do căn nguyên vi khuẩn Gram (+)
Kháng sinh lựa chọn thay cho C3G/C4G
Nhiễm trùng nhẹ - trung bình (da-mô mềm): MSSA (cefazolin IV,
cefalexin PO, oxacillin IV/PO); MRSA (vancomycin IV hoặc clindamycin
IV/PO)
Nhiễm trùng trung bình - nặng (viêm phổi, sốc nhiễm khuẩn, viêm
tủy xương): MSSA (oxacillin IV hoặc C1G IV ± gentamicin); MRSA
(vancomycin hoặc clindamycin ± gentamicin ± rifampicin)
Tụ cầu coagulase (-) (sốc nhiễm khuẩn, nhiễm trùng shunt TLTK,
nhiễm trùng tiết niệu): vancomycin
Cầu khuẩn ruột (Enterococcus, viêm nội tâm mạc, nhiễm trùng tiết
niệu): ampicillin IV + gentamicin
Nelson’s Pediatric Antimicrobial Therapy, 19th edition 2012-2013.


C3G được coi là một trong các nhóm kháng sinh có thể
gây “tổn hại phụ cận”
Cầu khuẩn ruột kháng
vancomycin (VRE)
Kháng sinh
cephalosporin thế hệ 3

Klebsiella sinh ESBL
Acinetobacter kháng β-lactam
Clostridium difficile

Quinolon

Tụ cầu vàng kháng methicillin
(MRSA)
Vi khuẩn Gram âm kháng
quinolon bao gồm cả
Pseudomonas aeruginosa

Paterson DL. Clin. Infect. Dis 2004; 38: S341345


Phối hợp β-lactam với chất ức chế β-lactamase
 Amoxicillin/acid clavulanic (Augmentin): mở rộng tác dụng trên
H. influenzae, M. catarrhalis, S.aureus tiết β-lactamase
⇒ nhiễm trùng hô hấp cộng đồng, nhiễm trùng da-mô mềm.
 Ampicillin/sulbactam (Unasyn): mở rộng tác dụng trên tụ cầu,
trực

khuẩn Gram (-), B. fragilis tiết β-lactamase ⇒ nhiễm

trùng da-mô mềm, nhiễm trùng ổ bụng và sản phụ khoa.
 Piperacillin/tazobactam (Tazocin): mở rộng tác dụng trên tụ cầu,
nhiều trực khuẩn Gram (-), B. fragilis tiết β-lactamase ⇒ nhiễm
trùng da-mô mềm, nhiễm trùng bệnh viện (vết mổ, tiết niệu,
viêm phổi).

Principles and Practice of Pediatric Infectious Diseases, 4th edition, 2012


PHỐI HỢP KHÁNG SINH HỢP LÝ

Chiến lược phối hợp kháng sinh chống ngăn ngừa
xuất hiện đột biến kháng thuốc

 Có được hiệu quả hiệp đồng
 Bao phủ được tác nhân vi khuẩn khác
 Giảm thiểu đột biến kháng thuốc


Phối hợp hiệp đồng với colistin/betalactam
fluoroquinolone

βlactam

aminoglycoside

PBP
DNA
gyrase

ribosome

• Vi khuẩn Gram dương có 2 màng (lớp áo ngoài và màng bào tương)
• Đích tác dụng của thuốc đa phần nằm trong màng bào tương hoặc nội bào
• Đa số kháng sinh phải vượt qua ít nhất lớp màng ngoài để tiếp cận đích
tác dụng ⇒ màng ngoài có thể là rào cản hạn chế tác dụng của kháng sinh


Phối hợp hiệp đồng với colistin/betalactam

fluoroquinolone

βlactam

aminoglycoside

PBP
DNA
gyrase

ribosome

• Vi khuẩn Gram âm cũng có hệ thống bơm tống thuốc ngăn cản
thuốc xâm nhập qua màng liên quan đến hoạt tính kém của nhiều
kháng sinh (đề kháng nội tại) hay xuất hiện trong quá trình sử dụng
kháng sinh (đề kháng thích nghi, với kháng sinh aminoglycosid)


Hiệp đồng tác dụng với colistin/betalactam:
cơ sở dược lý
fluoroquinolone

βlactam

aminoglycoside

colistin
PBP
DNA
gyrase

ribosome

• Colistin phá vỡ lớp áo ngoài, beta-lactam ức chế tổng hợp vách tế
bào vi khuẩn tạo điều kiện thuận lợi cho các kháng sinh khác tiếp
cận đích tác dụng
• Nguyên tắc này thậm chí áp dụng cho cả trường hợp kháng sinh đã
bị vi khuẩn đề kháng (do không thấm được qua màng hoặc do
bơm tống thuốc)


Lợi ích của phối hợp: tăng hiệu quả điều trị
 Phối hợp/bổ sung các đặc tính dược lực học
KS phụ thuộc thời gian + KS phụ thuộc nồng độ:
Beta-lactam + aminoglycosid
Diệt khuẩn nhanh, phụ
thuộc tỷ số Cmax/MIC

Tác dụng diệt khuẩn chậm nhưng kéo dài, tác dụng
tăng khi số lượng VK trong ổ nhiễm trùng giảm


Lợi ích của phối hợp: tăng hiệu quả
điều trị

Phối hợp sớm kháng sinh (beta-lactam với aminoglycosid hoặc
quinolon hoặc macrolid) làm giảm tỷ lệ tử vong và tỷ lệ phụ thuộc
thuốc vận mạch ở bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn: nghiên cứu trên
4662 bệnh nhân
Kumar A et al. Crit. Care Med. 2010; 38: 1773-

Phối hợp kháng sinh với beta-lactam: mở rộng phổ tác dụng
 Chú ý với vi khuẩn kỵ khí
Kháng sinh tác dụng tốt trên VK kỵ khí


Phối hợp kháng sinh với beta-lactam: mở rộng phổ tác dụng
Chú ý với vi khuẩn kỵ khí


Phối hợp kháng sinh trong thực
hành lâm sàng
Nghi ngờ vi khuẩn nội
bào, không điển
hình: macrolid

Nghi ngờ nặng do vi khuẩn đa
kháng thuốc, thất bại kháng
sinh: colistin, fosfomycin

+

+
Beta lactam

+
Nghi ngờ vai trò của vi khuẩn
kỵ khí: metronidazol

+
Nghi ngờ vi khuẩn kháng thuốc, tiên
lượng nặng: quinolon,
aminoglycosid


TỐI ƯU CHẾ ĐỘ LIỀU CỦA KHÁNG SINH
BETA-LACTAM