Tình trạng nhiễm Norovirus ở trẻ khỏe mạnh dưới 3 tuổi tại một trường mầm non ở Hà Nam năm học 2014 – 2015

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN
KHOA SINH HỌC
------------***------------

Đ T

V ệt H

n

NGHIÊN CỨU
- 2015

LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC

Hà Nộ – 2016


ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN
KHOA SINH HỌC
------------***------------

Đ T

V ệt H

n

- 2015

: Vi sinh v t học
: 60420107

Chuyên ngành
Mã số

LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC
N

ờ

ớn dẫn k oa ọc:
PGS.TS. N uyễn Vân Tran
PGS.TS. Bù T

Hà Nộ – 2016

V ệt Hà


LỜI CẢM ƠN
Tơi xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc tới PGS.TS. Nguyễn Vân Trang,
người thầy đã tận tình chỉ bảo, hướng dẫn tôi trong suốt thời gian học tập và
thực hiện luận văn này.
Tôi cũng xin trân trọng cảm ơn PGS. TS. Bùi Thị Việt Hà cùng các
thầy giáo, cô giáo trong khoa Sinh học, đặc biệt là các thầy giáo, cô giáo
trong bộ môn Vi sinh vật học đã tận tình hướng dẫn, giúp đỡ, giảng dạy và
dìu dắt tơi trong thời gian thực hiện luận văn cũng như trong suốt thời gian
học tập tại trường.

Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới Th.s. Vũ Thị Bích Hậu,CN.Nguyễn
Phương Anh, CN.Nguyễn Thanh Tâm làm việc tại Phịng Miễn dịch Vắc xin –
Viện Vệ sinh Dịch tễ Trung ương đã tận tình giúp đỡ và chỉ bảo tơi trong suốt
quá trình học tập và thực hiện luận văn tại phịng.
Cuối cùng, tơi vơ cùng biết ơn gia đình và bạn bè đã ln khích lệ động
viên tơi trong suốt thời gian qua.
Hà Nội, ngày tháng năm 2016
Học viên

Đỗ Thị Việt Hương

i


BẢNG KÍ HIỆU VÀ CÁC CHỮ VIẾT TẮT
Ký ệu
HBGA

T ến An
Histoblood group antigen

T ến V ệt
Kháng nguyên nhóm máu tương
dung tổ chức

ADN/ ARN (Deoxi)ribonucleic acid
Primer
forward

V t chất di truyền

LRC

Long Control Region

Vùng kiểm sốt dài của gen

FUT

Enzyme fucosyltransferase

PCR

Polymerase Chain Reaction

Mồi xi

Phản ứng chuỗi trùng hợp

Probe

-

Đầu dò gắn huỳnh quang

Primer
Reverse

-

Mồi ngược

ORF

Open Reading Frame

Khung đọc mở của gen

ORI

Origin

Vị trí khởi đầu tái bản

OD

Optical density

M t độ quang của mẫu ADN

URR

Upstream Regulatory Region

Vùng điều hịa của gen

DEPC

Diethylpyrocarbonate

dNTPs
H
mRNA

Deoxyribonucleic triphotphate
giờ
ARN thơng tin

NoV
RT-PCR

Norovirus
Reverse transcription
polymerase chain reaction
Taq-DNA
Thermus aquaticus DNA
polymerase polymerase
WHO
World Health Organization
RV
Rotavirus

ii

Enzyme phiên mã ngược
Tổ chức y tế thế giới


MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ ........................................................................................................... 1

CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU ................................................................. 3
1.1.Giới thiệu chung về Viêm dạ dày ruột cấp ở trẻ em ........................................ 3
1.1.1.Định nghĩa bệnh VDDRC ........................................................................ 3
1.1.2.Phân loại................................................................................................... 3
1.1.3.Tình hình bệnh VDDRC trên thế giới và Việt Nam ................................ 4
1.1.4.Dịch tễ học bệnh VDDRC ....................................................................... 4
1.1.5.Các tác nhân gây VDDRC ....................................................................... 7
1.2.Giới thiệu chung về NoV ................................................................................. 7
1.2.1.Bệnh VDDRC do nhiễm NoV ................................................................. 7
1.2.2.Phân loại, hình thái và tổ chức bộ gen của NoV...................................... 8
1.2.3.Sự lây truyền, đặc điểm lâm sàng và sinh lý bệnh ................................. 12
1.2.4.Chẩn đoán .............................................................................................. 13
1.2.5.Phương pháp real time RT-PCR (Real time Reverse transcription
polymerase chain reaction) ............................................................................. 16
1.3.Tình hình nghiên cứu NoV trong và ngồi nước ........................................... 16
1.3.1.Tình hình nghiên cứu trên thế giới ........................................................ 16
1.3.2.Tình hình nghiên cứu trong nước .......................................................... 17
1.4.Kiểu gen FUT-2 ở người và tính cảm nhiễm NoV ........................................ 19
1.5. Kháng nguyên nhóm máu tương dung tổ chức (HBGA) và khả năng cảm
nhiễm của NoV .................................................................................................... 21
CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .................. 23
2.1. Đối tượng nghiên cứu .................................................................................. 23
2.2. Địa điểm và thời gian nghiên cứu ................................................................ 23
2.3. V t liệu ......................................................................................................... 24
2.3.1. Máy móc, dụng cụ ................................................................................ 24
2.3.2. Sinh phẩm ............................................................................................. 24
2.4. Phương pháp nghiên cứu ............................................................................. 25
2.4.1. Thu th p bệnh phẩm ............................................................................. 25
iii

2.4.2. Kỹ thu t real time-RT PCR phát hiện ARN của NoV .......................... 26
2.4.3. Kỹ thu t RT PCR khuếch đại đoạn gen vùng C của NoV ................... 28
2.4.4. Phương pháp xác định kiểu gen FUT-2 ................................................ 31
2.4.5. Xác định kiểu hình HBGA (ABO và Lewis) trong mẫu nước bọt ........... 33
2.5. Xử lý số liệu ................................................................................................. 34
CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ THẢO LUẬN ............................. 36
3.1. Tỷ lệ lưu hành của NoV ở trẻ không triệu chứng tại trường mầm non ở
Hà Nam .............................................................................................................. 36
3.2. Biến động genotype của NoV lưu hành ở trẻ không triệu chứng tại trường mầm
non ở Hà Nam ...................................................................................................... 39
3.3. Mối liên hệ giữa tính cảm nhiễm NoV với kiểu gen của FUT-2 ................. 47
3.3.1. Tần số SNP tại vị trí 357, 385, 428, 571, 628, 685, 849 trên gen FUT-2.. 47
3.3.2. Mối quan hệ giữa alen đồng hợp lặn A385T và sự kháng nhiễm NoV 52
3.4. Mối tương quan giữa kháng nguyên nhóm máu tương dung tổ chức và khả
năng cảm nhiễm NoV ở trẻ khỏe mạnh tại trường mầm non ở Hà Nam ............ 53
3.4.1. Kiểu hình HBGA ở trẻ khỏe mạnh tại trường mầm non Hà Nam ........ 53
3.4.2. Mối liên quan giữa kiểu hình của kháng nguyên HBGA với khả năng
cảm nhiễm NoV .............................................................................................. 56
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ............................................................................... 59
TÀI LIỆU THAM KHẢO ..................................................................................... 60

iv


DANH MỤC BẢNG
Bảng 2.1. Thành phần kỹ thu t Realtime RT-PCR đơn cặp primer và probe phát hiện
NoV genotype G1 ....................................................................................................... 27
Bảng 2.2. Thành phần kỹ thu t Realtime RT-PCR đơn cặp primer và probe phát hiện
NoV genotype G2 ....................................................................................................... 28

Bảng 2.3. Thành phần phản ứng RT-PCR đơn cặp primer đối với G1 ..................... 29
Bảng 2.4. Thành phần phản ứng RT-PCR đơn cặp primer đối với G2 ..................... 29
Bảng 2.5. Thành phần phản ứng PCR khuếch đại gen FUT-2.................................. 32
Bảng 3.1. Đặc điểm chủng NoV ở trẻ khỏe mạnh tại nhà trẻ Hà Nam ..................... 37
Bảng 3.2. Tỷ lệ nhiễm NoV ở trẻ khỏe mạnh ........................................................... 40
Bảng 3.3. Các genotypes NoV phát hiện ở trẻ khỏe mạnh tại nhà trẻ Hà Nam
(T3/2014 - T5/2015) .................................................................................................. 41
Bảng 3.4. Đặc điểm genotypes NoV ở trẻ khỏe mạnh tại một số nhà trẻ ở Hà Nam
vào một số tháng khác nhau ...................................................................................... 45
Bảng 3.5. Tần số các SNP tại vị trí 357, 385, 428, 571, 628, 685, 849 trên gen FUT-2 ở
trẻ tại 01 trường mẫu giáo tại Hà Nam ......................................................................... 50
Bảng 3.6. Các tần số đột biết ở FUT-s ở các quần thể Châu Á láng giềngvà Việt Nam.. 51
Bảng 3.7. Phân bố kiểu gen 385 trong 85 người có mẫu phân được xét nghiệm lây
nhiễm NoV ................................................................................................................ 52
Bảng 3.8. Phân bố kiểu hình kháng ngun nhóm máu tương dung tổ chức Lewis a,
b ở trẻ tại trường mầm non ở Hà Nam (n=119) ........................................................ 54
Bảng 3.9. Phân bố kiểu hình kháng nguyên nhóm máu tương dung tổ chức Lewis x,
y ở trẻ tai trường mầm non ở Hà Nam (n=119) ........................................................ 54
Bảng 3.10. Tổ hợp kháng nguyên nhóm máu tương dung tổ chức Lewis ab và xy ở
trẻ tại trường mầm non ở Hà Nam (n=119) .............................................................. 54
Bảng 3.11. Tỷ lệ kháng nguyên nhóm máu tương dung tổ chức ABO (n=119) ....... 56
Bảng 3.12. Tần suất kháng nguyên Lewis theo tình trong nhiễm NoV (n=119) ...... 57
Bảng 3.13. Mối liên quan giữa kiểu hình ABO và tình trạng đơn nhiễm NoV (n=119) . 57

v


DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1. NoV dưới kính hiển vi điện tử ................................................................... 8
Hình 1.2. Biến đổi chủng NoV ở miền Bắc nước ta từ 2010-2013 ......................... 10

Hình 1.3. Phân bố genotype khác nhau của NoV ở miền Bắc và miền Nam nước ta
trong năm 2010 ........................................................................................................ 10
Hình 1.4. Cấu trúc của NoV ..................................................................................... 11
Hình 1.5. Cấu trúc bộ gen của NoV ......................................................................... 11
Hình 2.1. Sơ đồ tóm tắt các loại mẫu thu th p sử dụng cho nghiên cứu ................. 25
Hình 2.2. Sơ đồ tóm tắt nội dung nghiên cứu .......................................................... 35
Hình 3.2. Tỷ lệ lưu hành genotypes NoV ở trẻ khỏe mạnh tại nhà trẻ Hà Nam ...... 42
Hình 3.3. Cây phát sinh chủng loài dựa trên đoạn gen vùng capsid của các chủng NoV
phát hiện trong nghiên cứu này .................................................................................. 44

vi


ĐẶT VẤN ĐỀ
Bệnh viêm dạ dày ruột cấp (VDDRC) hay còn gọi là tiêu chảy ở trẻ em là
một vấn đề sức khỏe đang được quan tâm trên toàn thế giới, đặc biệt thu hút được
rất nhiều chú ý của các nhà khoa học, y học bởi đó là một trong những nguyên nhân
hàng đầu gây bệnh t t và tử vong cho trẻ em dưới 5 tuổi ở các nước đang phát triển.
Theo tổ chức y tế thế giới (WHO) và nhiều cơng trình nghiên cứu điều tra ở châu Á,
châu Phi và châu Mỹ La Tinh cho thấy, ở các nước đang phát triển hàng năm có
trên 750 triệu trường hợp VDDRC, trong đó 500 triệu là trẻ em dưới 5 tuổi. Tử
vong do VDDRC hàng năm lên tới 3-6 triệu trẻ em, có 80% trong số này là trẻ em
dưới 2 tuổi. Ở những nước đang phát triển như nước ta, đây là bệnh có tần suất mắc
nhiều thứ 2 (sau các bệnh nhiễm trùng đường hô hấp). Tử vong do VDDRC thường
không dược đánh giá đúng và kịp thời, tuy nhiên ước tính hàng năm có 6000-8000
trường hợp tử vong ở nước ta do VDDRC. Tác nhân gây VDDRC khá đa dạng, các
báo cáo cho thấy có ít nhất 26 loại tác nhân khác nhau có thể gây ra bệnh VDDRC ở
trẻ em, trong đó có 60-70% của các trường hợp nguyên nhân là do các virus. 7
nhóm virus thường gây VDDRC là rotavirus, NoV, sapovirus, adenovirus,
astrovirus, parechovirus và aichivirus được coi là các tác nhân thường gặp của bệnh

viêm dạ dày ruột cấp ở người. NoV là tác nhân quan trọng nhất gây ra các vụ dịch
VDDRC không do vi khuẩn ở người lớn và trẻ em. Theo các báo cáo hàng năm trên
toàn thế giới, có đến hơn 267 triệu trường hợp nhiễm do NoV. NoV cịn có khả
năng gây nhiễm nhưng khơng có triệu chứng.
NoV thuộc họ Caliciviridae là virus ARN sợi đơn, dương có khả năng lây
nhiễm cho người và động v t. NoV khá đa dạng về kiểu gen và tính kháng nguyên,
bao gồm 5 nhóm gen (từ GI đến GV) và 35 typ gen đã được phát hiện dựa vào trình
tự đoạn gen mã hóa protein VP1. NoV ở người thuộc GI, GII và GIV nhưng hầu hết
các chủng gây bệnh ở người đều thuộc nhóm gen GI và GII. Các virus thuộc họ
Caliviridae có khả năng lây nhiễm người ở mọi lứa tuổi và thường liên quan đến
các trường hợp tiêu chảy cấp lẻ tẻ và vụ dich tiêu chảy cấp trên toàn thế giới. Các
vụ dịch này thường xảy ra ở điều kiện bán trú (semi-enclosed) như trường học, bệnh
1


viện, nhà dưỡng lão, nhà trẻ. Ở nước ta, nhiều nghiên cứu giám sát bệnh tiêu chảy ở
trẻ em dưới 3 tuổi tại bệnh viện cho thấy RV và NoV là hai tác nhân quan trọng
nhất. NoV không những gây tiêu chảy cấp cho trẻ, mà cịn có khả năng nhiễm
không triệu chứng, là tác nhân tiềm ẩn gây ra các vụ dịch và là nguồn lây lan mạnh
trong cộng đồng đặc biệt ở nhà trẻ, lớp học.
Mức độ cảm ứng của cơ thể đối với NoV có liên quan đến các trạng thái của
gen FUT-2, mã hóa cho enzym fucosyltransferase α(1,2) để điều hòa sự biểu hiện
của kháng nguyên H. Đã có nhiều nghiên cứu về mối quan hệ giữa gen FUT- 2 và
sự nhiễm virus. Nghiên cứu mới nhất trên gen tiết (secretor gene) ở các nhóm quần
thể người khác nhau đã xác định được một vài đột biến của các gen này có thể làm
mất hoặc giảm sự hoạt động của enzyme fucosyltransferase. Trong khi đó, kháng
nguyên nhóm máu tương dung tổ chức (HBGA) là thụ thể trong quá trình nhiễm
NoV. Những kháng nguyên này được tổng hợp do kết quả hoạt động của một số
enzyme glycosyltransferase được mã hóa chủ yếu bởi các họ gen ABO (FUT-1),
Lewis (FUT-3) và secretor (FUT-2).

Xuất phát từ những lý do trên chúng tơi tiến hành đề tài ―Nghiên cứu tình
trạng nhiễm NoV ở trẻ khỏe mạnh dưới 3 tuổi tại một trường mầm non ở Hà
Nam năm học 2014 - 2015" với các mục tiêu như sau:
1. Xác định tỷ lệ nhiễm NoV và kiểu gen của các chủng NoV ở trẻ khỏe mạnh.
2. Đánh giá mối liên quan giữa tính cảm nhiễm NoV và kiểu gen FUT-2.
3. Đánh giá mối tương quan giữa kháng nguyên nhóm máu tương dung tổ
chức và khả năng cảm nhiễm NoV ở trẻ khỏe mạnh
Đề tài được chúng tơi thực hiện tại phịng Miễn dịch Vắc xin, Viện Vệ sinh
Dịch tễ Trung ương.

2


TÀI LIỆU THAM KHẢO
Tiếng việt
1.

Bộ môn Nhi (2003), Bài giảng nhi khoa tập 1, NXB trường đại học Y khoa Hà
Nội, Hà Nội.

2.

Nguyễn Thị Đào, Hồ Tân Tiến (1991), "Một số nh n xét về tiêu chảy và lỵ tại
khoa Nhi, bệnh viện tỉnh Đắc Lắc 1994-1995", Tạp chí y học thực hành, kỷ yếu
cơng trình nhi khoa- hội nghị nhi khoa khu vực miền trung lần thứ 4, pp. 142-145.

3.

Phạm Thị Hà Giang, Nguyễn Vân Trang, Lê Thị Hồng Nhung, Phạm Xuân
Ninh, Nguyễn Thị Hồng Hạnh, Nguyễn Trần Hiển (2013), "Phát hiện tác nhân

vi khuẩn và vi rút gây tiêu chảy ở trẻ em dưới 5 tuổi tại Thái Bình", Tạp chí
học dự phịng, T p XXIII, số 11(147), pp. 34-42.

4.

Vũ Thị Bích H u, Đặng Đức Anh, Nguyễn Vân Trang (2013), "Biến động
genotype của NoV lưu hành tại miền Bắc Việt Nam từ 2007 - 2013: Xuất hiện
các subgenotype GII.4 mới nhưng vẫn duy trì tương tác kháng ngun nhóm
máu", Tạp chí Y học dự phịng t p XXIII, số11 (147), pp. 23-30.

5.

Nguyễn Minh Hiệp, Nguyễn Phương Anh, Vũ Thị Bích H u, Trần Đắc Tiến,
Đặng Đình Thoảng, Phạm Ngọc Hùng, Phan Thị Ngà, Đặng Đức Anh, Nguyễn
Vân Trang (2015), "Sự đa dạng kháng nguyên nhóm máu tương dung tổ chức ở
trẻ em Việt Nam và mối liên quan tới khả năng cảm nhiễm norovirus", Tạp chí
Y học dự phòng, T p XXV, số 8(168), pp. 271-280.

6.

Đinh Thanh Huề (2004), Phương pháp dịch tễ học, NXB Y học, Trường đại
học Y học.

7.

Nguyễn Đồng Lịch (2001), "Về vụ dịch tiêu chảy năm 2000 tại Thái Bình",
Tạp chí Y học dự phịng, XI, 2 (48), pp. 49-51.

8.

Hồng Hữu Nam, Nguyễn Đình Sơn, Nguyễn Thái Hồ (1995), "Nh n xét về
bệnh lỵ trực trùng tại Thừa Thiên Huế trong 05 năm (1990-1994)", Tạp chí vệ
sinh phịng dịch, t p V, số 3 (21), pp. 31-36.

60


9.

Nguyễn Đỗ Phúc, Nguyễn An Huy, Phạm Hùng Vân (2012), "Xây dựng quy
trình phát hiện Norovirus bằng kỹ thu t Realtime PCR", Tạp chí Y học thành
phố Hồ Chí Minh, 16(3).

10. Nguyễn Vân Trang (2013), "Mối liên hệ giữa nhiễm Norovirus và Rotavirus
với kháng nguyên nhóm máu ở trẻ em dưới tuổi, Thái Bình", Tạp chí Y tế dự
phịng, T p XXIII số 11(147), pp. 70-76.
11. Nguyễn Vân Trang (2013), "Tác nhân tiêu chảy do vi rút ở trẻ em: dự phân bố và
tính đa dạng ở Việt Nam", Tạp chí Y học dự phịng, t p 23, số 8 (144), pp. 10-23.
12. Nguyễn Vân Trang, Đặng Đình Thoảng (2014), "Một số tác nhân vi rút gây
viêm dạ dày ruột cấp ở trẻ khơng có triệu chứng tại bệnh viện Đa khoa tỉnh Hà
Nam", Tạp chí Y học dự phịng, XXIV, Số 4 (153), pp. 90-96.
13. Nguyễn Vân Trang, Vũ Thị Bích H u, Lê Thị Hồng Nhung, Trần Trọng Kiểm,
Nguyễn Minh Hiệp, Tetsu Yamashiro, Đặng Đức Anh (2012), "Đặc điểm của
Norovirus và một số tác nhân gây bệnh tiêu chảy ở trẻ em tại bệnh viện Nhi Thái
Bình năm 2010-2011", Tạp chí Y học dự phịng, XXII, Số 5 (132), pp. 17-24.
14. Trung tâm tuyên truyền bảo vệ sức khỏe (1984), Vì sức khỏe trẻ em, Bộ Y tế.
Tiếng anh
15. Ando T., Monroe S.S., Gentsch J.R., Jin Q., Lewis D.C., Glass R.I. (1995),
"Detection and differentiation of antigenically distinct small round-structured
viruses (Norwalk-like viruses) by reverse transcription-PCR and southern

hybridization", Journal of Clinical Microbiology, 33(1), pp. 64-71.
16. Anh D.D., Thiem V.D., Fischer T.K., Canh D.G., Minh T.T., Tho L.H., Van
M.N., Luan L.T., Kilgore P., Von S.L., Glass R.I (2006), "The burden of rotavirus
diarrhea in Khanh Hoa Province, Vietnam: baseline assessment for a rotavirus
vaccine trial", The Pediatric infectious disease journal, 25(1), pp. 37-40.
17. Aragão G.C., Mascarenhas J.D., Kaiano J.H., et al. (2013), "Norovirus
Diversity in Diarrheic Children from an African-Descendant Settlement in
Belém, Northern Brazil", PLoS One, 8(2), p. e56608.
61


18. Ayukekbong J., Lindh M., Nenonen N., Tah F., Nkuo-Akenji T., Bergström T.
(2011), "Enteric viruses in healthy children in Cameroon: viral load and genotyping
of norovirus strains", Journal of medical virology, 83(12), pp. 2135-2142.
19. Beuret C. (2004), "Simultaneous detection of enteric viruses by multiplex realtime RT-PCR", Journal of virological methods, 115(1), pp. 1-8.
20. Bucardo F., Kindberg E., Paniagua M., Grahn A., Larson G., Vildevall M.,
Svensson L. (2009), "Genetic susceptibility to symptomatic norovirus infection
in Nicaragua", Journal of medical virology, 81(4), pp. 728-735.
21. Buesa J., Montava R., Abu-Mallouh R., Fos M., Ribes J.M., Bartolomé R.,
Vanaclocha H., Torner N., Domínguez A. (2008), "Sequential evolution of
genotype GII. 4 norovirus variants causing gastroenteritis outbreaks from 2001
to 2006 in Eastern Spain", Journal of medical virology, 80(7), pp. 1288-1295.
22. Bull R.A., Eden J.S., Rawlinson W.D., White P.A. (2010), "Rapid evolution of
pandemic noroviruses of the GII. 4 lineage", PLoS Pathog, 6(3), p. e1000831.
23. Carlsson B., Kindberg E., Buesa J., Rydell G.E., Lido M.F., Montava R.,
Mallouh R.A.,Grahn A., Rodrı´guez-Dı´az J., Bellido J., Arnedo A., Larson G.,
Svensson L. (2009), "The G428A nonsense mutation in FUT2 provides strong
but not absolute protection against symptomatic GII. 4 Norovirus infection",
PloS one, 4(5), p. e5593.
24. Castilho J.G., Munford V., Resque H.R.,Fagundes-Neto U.,Vinjé J., Rácz M.L.

(2006), "Genetic diversity of norovirus among children with gastroenteritis in Sao
Paulo State, Brazil", Journal of clinical microbiology, 44(11), pp. 3947-3953.
25. Chang J.G., Ko Y.C., Lee J.C., Chang S.J., Liu T.C., Shih M.C., Peng C.T.
(2002), "Molecular analysis of mutations and polymorphisms of the Lewis
secretor type α (1, 2)-fucosyltransferase gene reveals that Taiwan aborigines
are of Austronesian derivation", Journal of human genetics, 47(2), pp. 60-65.
26. Chen H., Qian F., Xu J., Chan M., Shen Z., Zai S., Shan M., Cai J., Zhang W.,
He J. (2015), "A novel norovirus GII. 17 lineage contributed to adult
gastroenteritis in Shanghai, China, during the winter of 2014–2015", Emerging
microbes & infections, 4(11), p. e67.
62


27. Chi-Wai Chan M., Nelson L., Shan Ho W.,Carmen Oi-Kwan L., Terrence ChiKong L., Kwok-Wing TsuiS., Jao-Yiu Sung J. (2012), "Covariation of major
and minor viral capsid proteins in norovirus genogroup II genotype 4 strains",
Journal of virology, 86(2), pp. 1227-1232.
28. de Bruin E., Duizer E., Vennema H., Koopmans M.P.G. (2006), "Diagnosis of
Norovirus outbreaks by commercial ELISA or RT-PCR", Journal of
virological methods, 137(2), pp. 259-264.
29. Donaldson E.F, Lindesmith L.C., Lobue A.D., Baric R.S. (2008), "Norovirus
pathogenesis: mechanisms of persistence and immune evasion in human
populations", Immunological reviews, 225(1), pp. 190-211.
30. Farkas T., Deng X., Ruiz-Palacios G., Morrow A., Jiang X. (2006),
"Development of an enzyme immunoassay for detection of sapovirus-specific
antibodies and its application in a study of seroprevalence in children", Journal
of clinical microbiology, 44(10), pp. 3674-3679.
31. Ferreira M.S., Xavier Mda P., Tinga A.C., Rose T.L., Fumian T.M., Fialho
A.M., de Assis R.M., Carvalho Costa F.A., de Oliveira S.A., Leite J.P.,
Miagostovich M.P. (2012), "Assessment of gastroenteric viruses frequency in a
children's day care center in Rio De Janeiro, Brazil: a fifteen year study (1994–

2008)", PloS one, 7(3), p. e33754.
32. Ferrer-Admetlla A., Sikora M., Laayouni H., Esteve A., Roubinet F., Blancher A.,
Calafell F., Bertranpetit J., Casals F. (2009), "A natural history of FUT2
polymorphism in humans", Molecular biology and evolution, 26(9), pp. 1993-2003.
33. Fischer T.K., Anh D.D., Antil L., Cat N.D., Kilgore P.E., Thiem V.D, Tho L.H,
Glass R.I, Bresee J.S. (2005), "Health care costs of diarrheal disease and
estimates of the cost-effectiveness of rotavirus vaccination in Vietnam",
Journal of Infectious Diseases, 192(10), pp. 1720-1726.
34. Gallimore C.I., Barreiros M.A., Brown D.W., Nascimento J.P., Leite J.P.
(2004), "Noroviruses associated with acute gastroenteritis in a children's day

63


care facility in Rio de Janeiro, Brazil", Brazilian Journal of Medical and
Biological Research, 37(3), pp. 321-326.
35. Gallimore C.I., Cheesbrough J.S., Lamden K., Bingham C., Gray J.J. (2005),
"Multiple norovirus genotypes characterised from an oyster-associated outbreak of
gastroenteritis", International journal of food microbiology, 103(3), pp. 323-330.
36. Giammanco G.M., Rotolo V., Medici M.C., Tummolo F., Bonura F., Chezzi C.,
Martella V., De Grazia S. (2012), "Recombinant norovirus GII. g/GII. 12
gastroenteritis in children", Infection, Genetics and Evolution, 12(1), pp. 169-174.
37. Green K.Y., Chanock R.M., Kapikian A.Z. (2001), "Fields Virology", in D.M,
Knipe, et al., Editors, Human Caliciviruses, Lippincott Williams and Wilkins,
Philadelphia.
38. Green Y.K. (2007), "Chapter 28 in Fields Virology", in B.N, Fields, D.M,
Knipe, and Howley, Editors, Caliciviridae: The noroviruses
Wolters Kluwer Health, Philadelphia.
39. Greenberg H.B., Kapikian A.Z. (1978), "Detection of Norwalk agent antibody
and antigen by solid-phase radioimmunoassay and immune adherence

hemagglutination assay", Journal of the American Veterinary Medical
Association, 173(5 Pt 2), pp. 620-623.
40. Hennessy E.P., GreenA.D., ConnorM.P.,Darby R., MacDonald P. (2003),
"Norwalk virus infection and disease is associated with ABO histo-blood group
type", Journal of Infectious Diseases, 188(1), pp. 176-177.
41. Henry S., Mollicone R., Lowe J.B., Samuelsson B., Larson G. (1996), "A
Second Nonsecretor Allele of the Blood Group α (1, 2) Fucosyl‐transferase
Gene (FUT2)", Vox sanguinis, 70(1), pp. 21-25.
42. Jiang X., Graham D.Y., Wang K., Estes M.K. (1990), "Norwalk virus genome
cloning and characterization", Science, 250(4987), pp. 1580-1583.
43. Junquera, Carolina Gutiérrez, et al. (2009), "Prevalence and clinical
characteristics of norovirus gastroenteritis among hospitalized children in
Spain", The Pediatric infectious disease journal, 28(7), pp. 604-607.
64


44. Kageyama T., Kojima S., Shinohara M., Uchida K., Fukushi S., Hoshino F.B.,
Takeda N., Katayama K. (2003), "Broadly reactive and highly sensitive assay
for Norwalk-like viruses based on real-time quantitative reverse transcriptionPCR", Journal of clinical microbiology, 41(4), pp. 1548-1557.
45. Kapikian A.Z., Greenberg H.B., Cline W.L., Kalica A.R., Wyatt R.G., James HD
Jr., Lloyd N.L., Chanock R.M., Ryder R.W., Kim H.W. (1978), "Prevalence of
antibody to the Norwalk agent by a newly developed immune adherence
hemagglutination assay", Journal of medical virology, 2(4), pp. 281-294.
46. Kapikian A.Z., Wyatt R.G., Dolin R., Thomhill T.S., Kalica A.R., Chanock
R.M. (1972), "Visualization by immune electron microscopy of a 27-nm
particle associated with acute infectious nonbacterial gastroenteritis", Journal
of virology, 10(5), pp. 1075-1081.
47. Kaplan J.E., Feldman R., Campbell D.S., Lookabaugh C., Gary G.W. (1982),
"The frequency of a Norwalk-like pattern of illness in outbreaks of acute
gastroenteritis", American Journal of Public Health, 72(12), pp. 1329-1332.

48. Kaufman S.S., et al. (2003), "Calicivirus enteritis in an intestinal transplant
recipient", American Journal of Transplantation, 3(6), pp. 764-768.
49. Kelly R.J., Rouquier S., Giorgi D., Lennon G.G., Lowe J.B. (1995), "Sequence
and Expression of a Candidate for the Human Secretor Blood Group α (1, 2)
Fucosyltransferase Gene (FUT2). Homozygosity for an enzyme-inactivating
nonsense mutation commonly correlates with the non-secretor phenotype",
Journal of Biological Chemistry, 270(9), pp. 4640-4649.
50. Khamrin P., Maneekarn N., Peerakome S., Tonusin S., Malasao R., Mizuguchi
M., Okitsu S., Ushijima H. (2007), "Genetic diversity of noroviruses and
sapoviruses in children hospitalized with acute gastroenteritis in Chiang Mai,
Thailand", Journal of medical virology, 79(12), pp. 1921-1926.
51. Khamrin P., Nguyen T.A., Phan T.G., Satou K., Masuoka Y., Okitsu S., Maneekarn
N., Nishio O., Ushijima H. (2008), "Evaluation of immunochromatography and
commercial enzyme-linked immunosorbent assay for rapid detection of norovirus
antigen in stool samples", Journal of virological methods, 147(2), pp. 360-363.
65


52. Kindberg E., Hejdeman B., Bratt G., Wahren B., Lindblom B., Hinkula J., Svensson
L. (2006), "A nonsense mutation (428G→ A) in the fucosyltransferase FUT2 gene
affects the progression of HIV-1 infection", Aids, 20(5), pp. 685-689.
53. Koda

Y.,

Soejima

M.,

Kimura

H.

(2001),

"The

polymorphisms

offucosyltransferases", Leg Med (Tokyo), 3 (1), pp. 2-14.
54. Kojima S., Kageyama T., Fukushi S., Hoshino F.B., Shinohara M., Uchida K.,
Natori K., Takeda N., Katayama K. (2002), "Genogroup-specific PCR primers
for detection of Norwalk-like viruses", Journal of virological methods, 100(1),
pp. 107-114.
55. Kotloff K.L., Nataro J.P., Blackwelder W.C., Nasrin D., Farag T.H., et al. (2013),
"Burden and aetiology of diarrhoeal disease in infants and young children in
developing countries (the Global Enteric Multicenter Study, GEMS): a prospective,
case-control study", The Lancet, 382(9888), pp. 209-222.
56. Lanata C.F, Christa L. Fischer-Walker, Olascoaga AC, Torres CX, Aryee MJ,
Black RE (2013), "Global causes of diarrheal disease mortality in children <5
years of age: a systematic review", PLoS One., 8(9):e72788.
57. Lavine M.M., Robins-Browne R. (2012), "Factors that explain excretion of
enteric pathogens by persons without diarrhea", Clinical infectious diseases,
55(suppl 4), pp. S303-S311.
58. Lewis D.C. (1990), "Three serotypes of norwalk‐like virus demonstrated by
solid‐phase immune electron microscopy", Journal of medical virology, 30(1),
pp. 77-81.
59. Lindesmith L., Moe C., Marionneau S., Ruvoen N., Jiang X., Lindblad L.,
Stewart P., LePendu J., Baric R. (2003), "Human susceptibility and resistance
to Norwalk virus infection", Nature medicine, 9(5), pp. 548-553.

60. Lindsay B., Ramamurthy T., Sen G.S., Takeda Y., Rajendran K., Balakrish
G.N., Colin O.S. (2011), "Diarrheagenic pathogens in polymicrobial
infections", Emerg Infect Dis, 17(4), pp. 606-11.

66


61. Liu Y.H., Koda Y., Soejima M., Pang H., Wang B.J., Kim D.S., Oh H.B., Kimura
H. (1999), "The fusion gene at the ABO-secretor locus (FUT2): absence in Chinese
populations", Journal of human genetics, 44(3), pp. 181-184.
62. Lopman B., et al. (2004), "Increase in viral gastroenteritis outbreaks in Europe and
epidemic spread of new norovirus variant", The lancet, 363(9410), pp. 682-688.
63. Lu J., Sun L., Fang. L., Yang F., et al., (2015), "Gastroenteritis outbreaks
caused by norovirus GII. 17, Guangdong Province, China, 2014–2015",
Emerging infectious diseases, 21(7), p. 1240.
64. Lyman W.H., Walsh J.F., Kotch J.B., Weber D.J., Gunn E., Vinje J. (2009),
"Prospective study of etiologic agents of acute gastroenteritis outbreaks in child
care centers", The Journal of pediatrics, 154(2), pp. 253-257.
65. Mahy B.W.J., Van Regenmortel M.H. (2010), Desk encyclopedia of human and
medical virology, Academic Press.
66. Marionneau S., Cailleau-Thomas A., Rocher J., Le Moullac-Vaidye B., Ruvoën
N., Clément M., Le Pendu J. (2001), "ABH and Lewis histo-blood group
antigens, a model for the meaning of oligosaccharide diversity in the face of a
changing world", Biochimie, 83(7), pp. 565-573.
67. Matsushima Y., Ishikawa M., Shimizu T., Komane A., Kasuo S., Shinohara
M., Nagasawa K., Kimura H., Ryo A., Okabe N. (2015), "Genetic analyses of
GII. 17 norovirus strains in diarrheal disease outbreaks from December 2014 to
March 2015 in Japan reveal a novel polymerase sequence and amino acid
substitutions in the capsid region", Euro Surveill, 20(26), p. 21173.
68. McIntyre L., Vallaster L., Kurzac C., Fung J., McNabb A., Lee M.K., Daly P.,

Petric M., Isaac-Renton J. (2002), "Gastrointestinal outbreaks associated with
Norwalk virus in restaurants in Vancouver, British Columbia", Canada
communicable disease report= Releve des maladies transmissibles au Canada,
28(24), pp. 197-203.
69. My P.V., Thompson C., Phuc H.L., Tuyet P.T., Vinh H. et al (2013), "Endemic
norovirus infections in children, Ho Chi Minh City, Vietnam, 2009-2010",
Emerging infectious diseases, 19(6), pp. 977-80.
67


70. Najafi A., Iranpour D., Najafi S. (2013), "Epidemiological surveillance of
norovirus diarrhea in hospitalized children with acute gastroenteritis in south of
Iran", Jundishapur Journal of Microbiology, 6(4).
71. Nguyen T.A., Yagyu F., Okame M., Phan T.G., Trinh Q.D., Yan H., Hoang K.T.,
Cao A.T., Le Hoang P., Okitsu S., Ushijima H. (2007), "Diversity of viruses
associated with acute gastroenteritis in children hospitalized with diarrhea in Ho Chi
Minh City, Vietnam", Journal of medical virology, 79(5), pp. 582-590.
72. Nordgren J., Nitiema L.W., Ouermi D., Simpore J., Svensson L. (2013), "Host
genetic factors affect susceptibility to norovirus infections in Burkina Faso",
PloS one, 8(7), p. e69557.
73. Okitsu-Negishi S., Nguyen T.A., Phan T.G., Ushijima H. (2004), "Molecular
epidemiology of viral gastroenteritis in Asia", Pediatrics International, 46(2),
pp. 245-252.
74. Pang H., Koda Y., Soejima M., Fujitani N., Ogaki T., Saito A.,Kawasaki T.,
Kimura H. (2001), "Polymorphism of the human ABO-Secretor locus (FUT2)
in four populations in Asia: indication of distinct Asian subpopulations",
Annals of human genetics, 65(05), pp. 429-437.
75. Parrino T.A., Schreiber D.S., Trier J.S., Kapikian A.Z., Blacklow N.R. (1977),
"Clinical immunity in acute gastroenteritis caused by Norwalk agent", New
England Journal of Medicine, 297(2), pp. 86-89.

76. Patel M.M., Hall A.J., Vinjé J., Parashar U.D. (2009), "Noroviruses: a
comprehensive review", Journal of Clinical Virology, 44(1), pp. 1-8.
77. Patel M.M., Widdowson M.A., Glass R.I., Akazawa K., Vinjé J., Parashar U.D.
(2008), "Systematic literature review of role of noroviruses in sporadic
gastroenteritis", Emerg Infect Dis, 14(8), pp. 1224-1231.
78. Pendu J. (2004), "Histo-blood group antigen and human milk oligosaccharides:
genetic polymorphism and risk of infectious diseases", Protecting Infants
through Human Milk, Springer, pp. 135-143.

68


79. Perry E.H. (2003), Association of ABO, Lewis and Secretor phenotypes and
genotypes with Neisseria gonorrhoeae, Auckland University of Technology.
80. Phan T.G., Kaneshi K., Ueda Y., Nakaya S., Nishimura S., Yamamoto A.,
Sugita K., Takanashi S., Okitsu S., Ushijima H. (2007), "Genetic heterogeneity,
evolution, and recombination in noroviruses", Journal of medical virology,
79(9), pp. 1388-1400.
81. Phan T.G., Nguyen T.A., Kuroiwa T., Kaneshi K., Ueda Y., Nakaya S.,
Nishimura S., Nishimura T., Yamamoto A., Okitsu S. (2004), "Viral diarrhea
in Japanese children: results from a one-year epidemiologic study", Clinical
laboratory, 51(3-4), pp. 183-191.
82. Reuter G., Krisztalovics K., Vennema H., Koopmans M., Szucs G. (2005),
"Evidence of the etiological predominance of norovirus in gastroenteritis
outbreaks—emerging new‐variant and recombinant noroviruses in Hungary",
Journal of medical virology, 76(4), pp. 598-607.
83. Rockx B., De Wit M., Vennema H., Vinjé J., De Bruin E., Van Duynhoven Y.,
Koopmans M. (2002), "Natural history of human calicivirus infection: a
prospective cohort study", Clinical Infectious Diseases, 35(3), pp. 246-253.
84. Shiota T., Okame M., Takanashi S., ett al. (2007), "Characterization of a broadly

reactive monoclonal antibody against norovirus genogroups I and II: recognition of
a novel conformational epitope", Journal of virology, 81(22), pp. 12298-12306.
85. Soejima M., Fujimoto R., Agusa T., Iwata H., et al. (2012), "Genetic variation
of FUT2 in a Vietnamese population: identification of two novel Se enzyme–
inactivating mutations", Transfusion, 52(6), pp. 1268-1275.
86. Svensson L., Petersson A., Henry S.M. (2000), "Secretor genotyping for
A385T, G428A, C571T, C628T, 685delTGG, G849A, and other mutations
from a single PCR", Transfusion, 40(7), pp. 856-860.
87. Tan M., Jiang X. (2005), "Norovirus and its histo-blood group antigen
receptors: an answer to a historical puzzle", Trends in microbiology, 13(6), pp.
285-293.
69


88. Tan M., Xia M., Chen Y., Bu W., Hegde R.S., Meller J., Li X., Jiang X. (2009),
"Conservation of carbohydrate binding interfaces—evidence of human HBGA
selection in norovirus evolution", PLoS One, 4(4), p. e5058.
89. Thornton A.C., Jennings-Conklin K.S., McCormick M.I. (2004), "Noroviruses:
agents in outbreaks of acute gastroenteritis", Disaster Management &
Response, 2(1), pp. 4-9.
90. Tian P., Mandrell R. (2006), "Detection of norovirus capsid proteins in faecal
and food samples by a real time immuno‐PCR method", Journal of applied
microbiology, 100(3), pp. 564-574.
91. Tran N.D., Vu D.M. (2012), "Current situation of 26 infectious diseases in
Northern region of Vietnam, period from October through December 2012",
Journal of Preventive Medicine, 22(157).
92. Tran N.D., Vu D.M., Pham T.C.H. (2012), "Current situation of the 26
infectious diseases in Northern reion of Vietnam, period from April through
June, 2012", Journal of Preventive Medicine, 22, p. 158.
93. Tran N.D., Vu D.M., Pham T.C.H. (2012), "Situation of 26 infectious disease

in Northern region of Vietnam, period from July through September, 2012",
Journal of Preventive Medicine, 22(157).
94. Tran N.D., Vu D.M., Pham T.C.H. (2012), "Situation of the 26 infectious
diseases in Northern region of Vietnam, period from January through March
2012", Journal of Preventive Medicine, 22(122).
95. van Duynhoven Y.T., de Jager C.M., Kortbeek L.M., Vennema H., Koopmans
M.P., van Leusden F., van der Poel W.H., van den Broek M.J., eXplosie P.T.
(2005), "A one-year intensified study of outbreaks of gastroenteritis in The
Netherlands", Epidemiology and infection, 133(01), pp. 9-21.
96. WHO (2013), Diarrheal diseases, Fact sheet No.330, WHO Media centre.
97. Wilhelmi I., Roman E., Sanschez-Fauquier A. (2003), "Viruses causing
gastroenteritis", Clinical microbiology and infection, 9(4), pp. 247-262.

70


98. Yan H., Yagyu F., Okitsu S., Nishio O., Ushijima H. (2003), "Detection of
norovirus (GI, GII), Sapovirus and astrovirus in fecal samples using reverse
transcription single-round multiplex PCR", Journal of virological methods,
114(1), pp. 37-44.
99. Zheng D.P., Ando T., Fankhauser R.L., Beard R.S., Glass R.I., Monroe S.S.
(2006), "Norovirus classification and proposed strain nomenclature", Virology,
346(2), pp. 312-323.

71