Nghiên cứu thuật toán tìm kiếm chuỗi DNA sử dụng phương pháp tìm kiếm tương tự nhanh

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƢỜNG ĐẠI HỌC CÔNG NGHỆ

NGUYỄN HOÀNG ANH

NGHIÊN CỨU THUẬT TOÁN TÌM KIẾM CHUỖI DNA
SỬ DỤNG PHƢƠNG PHÁP TÌM KIẾM TƢƠNG TỰ
NHANH

LUẬN VĂN THẠC SĨ HỆ THỐNG THÔNG TIN

HÀ NỘI – 2016


ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƢỜNG ĐẠI HỌC CÔNG NGHỆ

NGUYỄN HOÀNG ANH

NGHIÊN CỨU THUẬT TOÁN TÌM KIẾM CHUỖI DNA
SỬ DỤNG PHƢƠNG PHÁP TÌM KIẾM TƢƠNG TỰ
NHANH

Ngành: Hệ thống thông tin
Chuyên ngành: Hệ thống thông tin
Mã số: 60 48 01 04

LUẬN VĂN THẠC SĨ HỆ THỐNG THÔNG TIN

NGƢỜI HƢỚNG DẪN KHOA HỌC: Tiến sĩ Nguyễn Thị Hậu

HÀ NỘI – 2016


LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan nội dung của luận văn “Nghiên cứu thuật toán tìm kiếm
chuỗi DNA sử dụng phương pháp tương tự nhanh” là sản phẩm do tôi thực hiện
dưới sự hướng dẫn của TS. Nguyễn Thị Hậu. Trong toàn bộ nội dung của luận văn,
những điều được trình bày hoặc là của cá nhân hoặc là được tổng hợp từ nhiều
nguồn tài liệu. Tất cả các tài liệu tham khảo đều có xuất xứ rõ ràng và được trích
dẫn hợp pháp.
Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm và chịu mọi hình thức kỷ luật theo quy
định cho lời cam đoan của mình.
Hà Nội, ngày 20 tháng 9 năm 2016
TÁC GIẢ

Nguyễn Hoàng Anh


LỜI CẢM ƠN
Trước tiên tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới tập thể các các thầy cô giáo
trong Khoa Công nghệ Thông tin, Trường Đại học Công nghệ, Đại học Quốc gia
Hà Nội đã giúp đỡ tận tình và chu đáo để tôi có môi trường tốt học tập và nghiên
cứu.
Đặc biệt, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới TS. Nguyễn Thị Hậu, người
trực tiếp đã hướng dẫn, chỉ bảo tôi tận tình trong suốt quá trình nghiên cứu và hoàn
thiện luận văn này.
Một lần nữa tôi xin được gửi lời cảm ơn đến tất cả các thầy cô giáo, bạn bè và
gia đình đã giúp đỡ tôi trong thời gian vừa qua. Tôi xin kính chúc các thầy cô giáo,
các anh chị và các bạn mạnh khỏe và hạnh phúc.
Hà Nội, ngày 20 tháng 9 năm 2016

TÁC GIẢ

Nguyễn Hoàng Anh


MỤC LỤC
LỜI CAM ĐOAN .....................................................................................................3
LỜI CẢM ƠN ...........................................................................................................4
DANH MỤC KÍ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT .......................................................7
GIỚI THIỆU ............................................................................................................8
CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN VỀ CÁC THUẬT TOÁN TÌM KIẾM CHUỖI
DNA .............................................................................Error! Bookmark not defined.
1.1. Phƣơng pháp tìm kiếm chuỗi DNA sử dụng mô hình Markov ẩn ...... Error!
Bookmark not defined.
1.2.

Phƣơng pháp liên kết nhạy cảm đầy đủ........... Error! Bookmark not defined.

1.3.

Phƣơng pháp tìm kiếm tƣơng tự nhanh .......... Error! Bookmark not defined.

1.4.

Phƣơng pháp sử dụng mô hình phù hợp gần đúngError! Bookmark not defined.

1.5. Phƣơng pháp sử dụng mô hình kết hợp chính xác và gần chính xác.. Error!
Bookmark not defined.

CHƢƠNG 2. N-GRAM VÀ PHƢƠNG PHÁP TÌM KIẾM CHUỖI TƢƠNG

TỰ NHANH ÁP DỤNG N-GRAM. ..........................Error! Bookmark not defined.
2.1.

Mô hình N-Gram................................................ Error! Bookmark not defined.

2.1.1. Một số khái niệm .......................................................Error! Bookmark not defined.
2.1.2. Mô hình ngôn ngữ N-gram ........................................Error! Bookmark not defined.
2.1.3. Khó khăn khi xây dựng mô hình ngôn ngữ N-gram : Error! Bookmark not defined.
2.1.4. Các phương pháp khắc phục cụm N-Gram phân bố không đềuError!

Bookmark

not defined.

2.2. Phƣơng pháp tƣơng tự nhanh áp dụng N-gram tìm kiếm chuỗi DNA.Error!
Bookmark not defined.


2.2.1. Phân đoạn DNA .........................................................Error! Bookmark not defined.
2.2.2. Các “từ DNA” ............................................................Error! Bookmark not defined.
2.2.3. Quá trình tìm kiếm chuỗi và hiển thị kết quả.............Error! Bookmark not defined.

2.3. Bảng kết quả các lần thử phƣơng pháp tìm kiếm chuỗi tƣơng tự nhanh áp
dụng N-Gram ................................................................ Error! Bookmark not defined.
2.3.1. Định dạng chuỗi cơ sở dữ liệu ...................................Error! Bookmark not defined.
2.3.2. Bảng kết quả các lần thử phương pháp tìm kiếm chuỗi tương tự nhanh áp dụng NGram ....................................................................................Error! Bookmark not defined.

2.4.

Đánh giá phƣơng pháp tìm kiếm chuỗi tƣơng tự nhanh áp dụng N-GramError!

Bookmark not defined.
2.4.1. Cải thiện thời gian tìm kiếm ......................................Error! Bookmark not defined.
2.4.2. Tiết kiệm bộ nhớ trong quá trình tìm kiếm ...............Error! Bookmark not defined.

CHƢƠNG 3. THỰC NGHIỆM SO SÁNH PHƢƠNG PHÁP TÌM KIẾM
TƢƠNG TỰ NHANH DỰA TRÊN N-GRAM VỚI PHƢƠNG PHÁP BLAST
VÀ PHƢƠNG PHÁP SMITH-WATERMAN.........Error! Bookmark not defined.
3.1. Môi trƣờng thực nghiệm....................................... Error! Bookmark not defined.
3.2. Thực nghiệm đánh giá phƣơng pháp tìm kiếm tƣơng tự nhanh áp dụng N-Gram
với phƣơng pháp BLAST và phƣơng pháp Smith-Water ManError! Bookmark not
defined.
3.3. Phân tích và đánh giá kết quả thực nghiệm ....... Error! Bookmark not defined.

KẾT LUẬN .................................................................Error! Bookmark not defined.
TÀI LIỆU THAM KHẢO .....................................................................................12


DANH MỤC KÍ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT
Kí hiệu

Tiếng Anh

Tiếng Việt

DNA

Deoxy Ribonucleic Acid

Phân tử mang cấu trúc gen

di truyền

NST

Chromosome

Nhiễm sắc thể

A

Adenine

T

Thymine

G

Guanine

C

Cytosine

SNP

Single nucleotide polymorphisms

Tính đa hình của phân tử
nucleotit. Mỗi SNP biểu

diễn một biến đổi trong một
khối chuỗi DNA

CPU

Cental Processing Unit

Bộ xử lý trung tâm

RAM

Random access memory

Bộ nhớ truy cập ngẫu nhiên

NCBI

National Center for
Biotechnology Information

Trung tâm quốc gia thông
tin công nghệ sinh


Differential Direct coding

Mã hóa trực tiếp phần khác
biệt

HMM

Hidden Markov Modeling

Mô hình Markov ẩn

BLAST

Basic Local Alignment Search
Tool

Công cụ tìm kiếm cục bộ
theo mẫu có sẵn

HTS

High – Throughput Sequencing

Trình tự chuỗi đa lượng

GIỚI THIỆU
Việc phát hiện ra DNA là một bước ngoặt lớn trong khoa học sinh học nói
riêng và cuộc sống của con người nói chung. Hiện nay, các nhà khoa học đã tìm ra
rất nhiều cấu trúc DNA và giải thích được nhiều câu hỏi về di truyền ở các loài,
các căn bệnh, dị tật di truyền, khoa học hình sự,… và ngày càng phát hiện thêm rất
nhiều cấu trúc DNA mới, điều đó đã và đang tạo ra một khối lượng khổng lồ dữ
liệu các chuỗi gen phục vụ cho y sinh học hiện đại. Kích thước dữ liệu ngày càng
tăng đặt ra vấn đề về chi phí cho không gian lưu trữ và tốc độ truy cập, truyền tải.
DNA (DeoxyriboNucleic Acid) là tên hóa học chỉ các phân tử mang cấu trúc gen
trong tất cả các thực thể sống. DNA gồm một chuỗi được tạo nên từ 4 loại đơn vị
nucleotide, mỗi loại gồm: 1 đơn vị đường carbon 5 (2’-deoxyribose), 1 nhóm phốt

phát (phosphate) và 1 trong 4 thành phần cơ bản Adenine, Cystosine, Guanine và
Thymine gọi là các bazơ. Mỗi phân tử đường được gắn với ¼ thành phần cơ bản.
Mỗi thành phần cơ bản là 1 base. Số lượng base ở người là khoảng 3 tỷ, đó là con


số vô cùng lớn. Dạng đơn giản nhất của DNA trong 1 tế bào là 1 cấu trúc dây xoắn
đôi, trong đó 2 sợi DNA đơn xoắn quanh nhau theo hình xoắn ốc thuận tay phải.
Bộ gen của con người gồm khoảng 3 tỉ đặc trưng trên 23 cặp nhiễm sắc thể (NST).
Do đó, cơ sở dữ liệu hệ gen là vô cùng lớn và phức tạp. Để lưu trữ, truy cập và xử
lý dữ liệu này một cách hiệu quả là một nhiệm vụ rất khó khăn. DNA có chức năng
chính là lưu trữ, bảo quản và truyền đạt thông tin di truyền về cấu trúc và toàn bộ
các loại protein của cơ thể sinh vật, do đó quy định các tính trạng của cơ thể sinh
vật.
DNA có chức năng chính là lưu giữ truyền đạt và bảo quản thông tin di
truyền giữa các thế hệ. Có rất nhiều ứng dụng từ việc tìm kiếm chuỗi DNA cả
trong khoa học và đời sống con người, chẳng hạn như:
 Sự di truyền trí thông minh: Các nhà khoa học tiến hành lấy mẫu (có thể lấy
là tế bào máu, niêm mạc miệng, tế bào má, tóc có chân, móng tay, móng chân,
cuống rốn sau khi rụng...) và nghiên cứu chuỗi gen của những người có chỉ số
thông minh cao, sau đó tìm ra những đặc điểm chung. Tiến hành nghiên cứu trên
tập lớn các mẫu để xác định các chuỗi gen quyết định trí thông minh. Từ đó có thể
ứng dụng vào sinh học, y học cho con người. Qua nghiên cứu cụ thể, các nhà khoa
học nhận thấy rằng, 75% trí thông minh của con người do gen quyết định. [1]
 Kiểm tra quan hệ cùng huyết thống: Phương pháp này hiện nay được ứng
dụng phổ biến trong đời sống thường được gọi là xét nghiệm DNA. Xét nghiệm
DNA là một lĩnh vực đòi hỏi độ chính xác cao. Mỗi kết quả của một xét nghiệm
DNA huyết thống có thay đổi cuộc sống của một hoặc nhiều người, do vậy cần
phải đảm bảo việc xét nghiệm được thực hiện chính xác nhất có thể. Tất cả các quá
trình tư thu mẫu, tách chiết DNA, phân tích DNA và đọc kết quả đều được làm và
kiểm soát theo một quy trình chuẩn, từ đó các kết quả có độ chính xác và ổn định

cao nhất. Thông thường, có thể lấy hai mẫu xét nghiệm của hai người (hoặc sinh
vật khác) từ tóc, tế bào trên da, mẫu máu… Sau đó xét nghiệm các chuỗi gen xem
có độ tương đồng cao hay không. Thông thường nếu các mẫu DNA của mẹ, con và
bố nghi vấn khớp với nhau trong từng gene thì độ chính xác có quan hệ huyết
thống là 99.9999% có thể kết luận hai mẫu gen có cùng huyết thống [2].
 Phát hiện các loại gen gây bệnh: Bác sỹ lấy mẫu máu từ các bệnh nhân bị
bệnh, tìm kiếm các bắt cặp trình tự có độ tương đồng cao. Sau đó, so sánh các bắt


cặp trình tự cao đó với mẫu gen của người bình thường để xem các điểm khác nhau
của các mẫu gen đó. Từ đó đưa ra kết luận về các mẫu gen có thể gây bệnh. Tập
hợp các mẫu gen có thể gây bệnh đưa vào cơ sở dữ liệu để làm mẫu gen thử cho
các lần nghiên cứu sau.
 Khoa học hình sự: Các điều tra viên lấy các mẫu (tóc, máu, da…), dấu vết
tại hiện trường. Sau đó, mang đi giám định. Tiếp theo, tiến hành so sánh với cơ sở
dữ liệu chuỗi DNA đã lưu. Từ đó có thể biết được những ai đã có mặt tại hiện
trường vào thời điểm xảy ra vụ việc. Tiến hành lấy lời khai các nhân chứng. Căn
cứ vào đó có thể kết luận được hung thủ, thời gian, quá trình xảy ra vụ án. ADN
thường được sử dụng để xác định tội phạm theo một trong hai cách. Trường hợp
nghi ngờ: Một mẫu DNA của người đó được so sánh với bằng chứng từ hiện
trường vụ án. Kết quả của sự so sánh này có thể giúp xác định liệu các nghi can
phạm tội. Trường hợp nghi ngờ chưa được xác định, bằng chứng sinh học từ hiện
trường vụ án có thể được phân tích và so sánh với hồ sơ phạm tội trong cơ sở dữ
liệu ADN để giúp xác định thủ phạm. bằng chứng hiện trường vụ án cũng có thể
được liên kết với những cảnh tội phạm khác thông qua việc sử dụng các cơ sở dữ
liệu ADN. Hiện nay, với trình đô khoa học phát triển, các lớp đào tạo điều tra viên
được mở, giúp các học viên tiếp cận công nghệ mới một cách nhanh chóng. Có dự
án kêu gọi được nhiều nguồn tài chính lên tới 5 triệu đô la Mỹ [3].
 Lý thuyết tiến hóa: Các nhà sinh vật tiến hành lẫy mẫu gen từ các sinh vật
hóa thạch. So sánh với mẫu gen của các loài có hình thù, độ lớn, màu sắc, các sinh

vật nghi ngờ cùng loài… Nếu các mẫu gen của các loài đó giống nhau hoặc có mức
độ tương đồng cao có thể kết luận các sinh vật đó cùng loài hoặc tiến hóa từ mức
thấp lên mức cao hơn [4].
 ………………………………..
Đặc trưng phức tạp của một chuỗi DNA nằm ở chỗ đó là một chuỗi các chỉ
số độ dài khác nhau biểu diễn một phạm vi có thể dự đoán được của các thành
phần cơ bản cấu tạo nên DNA. Những đặc trưng phức tạp này cho phép tìm kiếm
những cấu trúc lặp bên trong một nhiễm sắc thể hoặc qua nhiều nhiễm sắc thể. Và
cũng chính những đặc trưng này được sử dụng để tìm ra khoảng cách tiến hóa và
cấu trúc nên cây phát sinh loài. Nên khó có thể đưa ra 1 thuật toán tối ưu để tìm
kiếm, giải trình tự các đoạn DNA hiệu quả nhất. Nhiều thuật toán tìm kiếm dành
riêng cho chuỗi DNA đã được phát triển từ khoảng 30 năm trước.


Hiện nay, kỹ thuật tìm kiếm dữ liệu chuỗi DNA được sử dụng rộng rãi trong
sinh học. Có hàng trăm thuật toán đã được đề xuất cho tìm kiếm dữ liệu DNA
nhưng nhìn chung các thuật toán tìm kiếm thường được sử dụng là:
 Phương pháp áp dụng Mô hình Markov ẩn[5] là phương pháp sử dụng mô
hình thống kê, tính toán xác suất. Thuật toán dùng phương pháp mô hình hóa quá
trình tìm kiếm chuỗi trong đó có sử dụng các tham số quan sát được và các tham số
không biết trước – mô hình Markov. Sau đó sẽ xác định các tham số không biết
trước từ các tham số quan sát được. Các tham số của mô hình được rút ra sau đó có
thể sử dụng để thực hiện các phân tích kế tiếp. Phương pháp này đã được sử dụng
rộng rãi trong tin sinh học tuy nhiên chi phí thời gian lớn và các hàm tính toán
phức tạp.
Phương pháp liên kết nhạy cảm đầy đủ: Vd: thuật toán Smith&Waterman[6]
Phương pháp này được sử dụng để tìm sự giống nhau hoặc có độ tương đồng cao
của hai chuỗi. Bằng cách lập ma trận, tính độ đo để tìm ra sự giống hoặc có độ
tương đồng cao của tất cả độ dài các phân đoạn của hai xâu, hai chuỗi protein hoặc
nucleotide. Với chuỗi đã được tìm kiếm và có độ tương đồng cao trước đó, phương

pháp có thể mở rộng phạm vi tìm kiếm về hai phía (trước hoặc sau). Phương pháp
này có ưu điểm là độ chính xác cao. Tuy nhiên chi phí thời gian lớn. Phương pháp


TÀI LIỆU THAM KHẢO
[1] Matt Atherton. Human intelligence genes identified in DNA bringing us one
step close to cognitive engineering, Internationnal Business Times, 2015.
[2] Jes Battis. Blood Relation, 2005.
[3] Loretta E. Lynch. Using DNA to solve crimes, 2014.
[4] David Michael Buss & David P. Schmitt. Evolutionary Psychology and
Feminism. Springer Science + Business Media, LLC, 2011.
[5] SR Eddy. Profile hidden Markov models. Bioinformatics, 1998.
[6] Temple F. Smith and Michael S.Waterman. Identification of common
molecular subsequences, 1981.
[7] S.F Altschul, T. L. Madden, A. A. Schaffer, J. Zhang, Z. Zhang, W. Miller, and
D. J. Lipman. Gapped blast and psi-blast: a new generation of protein database
search programs. Nucleic Acids Res, 25:3389–3402, 1997.
[8] Ben Langmead. Aligning short sequencing reads with Bowtie. Curr Protoc
Bioinformatics, 2010.
[9] Eric Rivals, Leena Salmela, Petteri Kiiskinen, Petri Kalsi, and Jorma. Fast
Localisation of Multiple Reads in Genomes, 2015.
[10] Daniel Jurafsky and James H.Martin. Speech and Language Processing: An
Introduce to Natural Language processing, Computational linguistics and Speech
recognition, 2000.
[11] Peter F. Brown, Peter V. deSouza, Robert L. Mercer, Vincent J. Della Pietra,
Jenifer C. Lai. Class-Based n-gram Models of Natural Language, IBM T. J.
Watson Research Center.
[12] Songfang Huang, Steve Renals. Power Law Discouting for N-gram Language
Models. The Centre for Speech Technology Research, University of Edinburgh,
United Kingdom

[13] Ben Langmead, Cole Trapnell, Mihai Pop and Steven L Salzberg. Ultrafast
and memory-efficient alignment of short DNA sequences to the human genome.
Genome Biology, 2009.
[14] Burrows M, Wheeler DJ. Digital Equipment Corporation. Technical Report
124, 1994.
[15] />[16] P.Ferragina, G.Manzini. Opportunistic data structures with applications.
Foundations of Computer Science, 2000.
[17] Tao Tao. Single Letter Codes for Nucleotides. National Center for
Biotechnology Information, 2011.
[18] W.Pearson. Searching protein sequence libraries: comparison of the
sensitivity and selectivity of the Smith-Waterman and FASTA algorithms.
Genomics, 1991.


ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƢỜNG ĐẠI HỌC CÔNG NGHỆ

NGUYỄN HOÀNG ANH

NGHIÊN CỨU THUẬT TOÁN TÌM KIẾM CHUỖI DNA
SỬ DỤNG PHƢƠNG PHÁP TÌM KIẾM TƢƠNG TỰ
NHANH

LUẬN VĂN THẠC SĨ HỆ THỐNG THÔNG TIN

HÀ NỘI – 2016

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƢỜNG ĐẠI HỌC CÔNG NGHỆ

NGUYỄN HOÀNG ANH

NGHIÊN CỨU THUẬT TOÁN TÌM KIẾM CHUỖI DNA
SỬ DỤNG PHƢƠNG PHÁP TÌM KIẾM TƢƠNG TỰ
NHANH

Ngành: Hệ thống thông tin
Chuyên ngành: Hệ thống thông tin
Mã số: 60 48 01 04

LUẬN VĂN THẠC SĨ HỆ THỐNG THÔNG TIN

NGƢỜI HƢỚNG DẪN KHOA HỌC: Tiến sĩ Nguyễn Thị Hậu

HÀ NỘI – 2016


LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan nội dung của luận văn “Nghiên cứu thuật toán tìm kiếm
chuỗi DNA sử dụng phương pháp tương tự nhanh” là sản phẩm do tôi thực hiện
dưới sự hướng dẫn của TS. Nguyễn Thị Hậu. Trong toàn bộ nội dung của luận văn,
những điều được trình bày hoặc là của cá nhân hoặc là được tổng hợp từ nhiều
nguồn tài liệu. Tất cả các tài liệu tham khảo đều có xuất xứ rõ ràng và được trích
dẫn hợp pháp.
Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm và chịu mọi hình thức kỷ luật theo quy
định cho lời cam đoan của mình.
Hà Nội, ngày 20 tháng 9 năm 2016

TÁC GIẢ

Nguyễn Hoàng Anh


LỜI CẢM ƠN
Trước tiên tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới tập thể các các thầy cô giáo
trong Khoa Công nghệ Thông tin, Trường Đại học Công nghệ, Đại học Quốc gia
Hà Nội đã giúp đỡ tận tình và chu đáo để tôi có môi trường tốt học tập và nghiên
cứu.
Đặc biệt, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới TS. Nguyễn Thị Hậu, người
trực tiếp đã hướng dẫn, chỉ bảo tôi tận tình trong suốt quá trình nghiên cứu và hoàn
thiện luận văn này.
Một lần nữa tôi xin được gửi lời cảm ơn đến tất cả các thầy cô giáo, bạn bè và
gia đình đã giúp đỡ tôi trong thời gian vừa qua. Tôi xin kính chúc các thầy cô giáo,
các anh chị và các bạn mạnh khỏe và hạnh phúc.
Hà Nội, ngày 20 tháng 9 năm 2016
TÁC GIẢ

Nguyễn Hoàng Anh


MỤC LỤC
LỜI CAM ĐOAN .....................................................................................................3
LỜI CẢM ƠN ...........................................................................................................4
DANH MỤC KÍ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT .......................................................7
GIỚI THIỆU ............................................................................................................8
CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN VỀ CÁC THUẬT TOÁN TÌM KIẾM CHUỖI
DNA .............................................................................Error! Bookmark not defined.
1.1. Phƣơng pháp tìm kiếm chuỗi DNA sử dụng mô hình Markov ẩn ...... Error!

Bookmark not defined.
1.2.

Phƣơng pháp liên kết nhạy cảm đầy đủ........... Error! Bookmark not defined.

1.3.

Phƣơng pháp tìm kiếm tƣơng tự nhanh .......... Error! Bookmark not defined.

1.4.

Phƣơng pháp sử dụng mô hình phù hợp gần đúngError! Bookmark not defined.

1.5. Phƣơng pháp sử dụng mô hình kết hợp chính xác và gần chính xác.. Error!
Bookmark not defined.

CHƢƠNG 2. N-GRAM VÀ PHƢƠNG PHÁP TÌM KIẾM CHUỖI TƢƠNG
TỰ NHANH ÁP DỤNG N-GRAM. ..........................Error! Bookmark not defined.
2.1.

Mô hình N-Gram................................................ Error! Bookmark not defined.

2.1.1. Một số khái niệm .......................................................Error! Bookmark not defined.
2.1.2. Mô hình ngôn ngữ N-gram ........................................Error! Bookmark not defined.
2.1.3. Khó khăn khi xây dựng mô hình ngôn ngữ N-gram : Error! Bookmark not defined.
2.1.4. Các phương pháp khắc phục cụm N-Gram phân bố không đềuError!

Bookmark

not defined.

2.2. Phƣơng pháp tƣơng tự nhanh áp dụng N-gram tìm kiếm chuỗi DNA.Error!
Bookmark not defined.


2.2.1. Phân đoạn DNA .........................................................Error! Bookmark not defined.
2.2.2. Các “từ DNA” ............................................................Error! Bookmark not defined.
2.2.3. Quá trình tìm kiếm chuỗi và hiển thị kết quả.............Error! Bookmark not defined.

2.3. Bảng kết quả các lần thử phƣơng pháp tìm kiếm chuỗi tƣơng tự nhanh áp
dụng N-Gram ................................................................ Error! Bookmark not defined.
2.3.1. Định dạng chuỗi cơ sở dữ liệu ...................................Error! Bookmark not defined.
2.3.2. Bảng kết quả các lần thử phương pháp tìm kiếm chuỗi tương tự nhanh áp dụng NGram ....................................................................................Error! Bookmark not defined.

2.4.

Đánh giá phƣơng pháp tìm kiếm chuỗi tƣơng tự nhanh áp dụng N-GramError!

Bookmark not defined.
2.4.1. Cải thiện thời gian tìm kiếm ......................................Error! Bookmark not defined.
2.4.2. Tiết kiệm bộ nhớ trong quá trình tìm kiếm ...............Error! Bookmark not defined.

CHƢƠNG 3. THỰC NGHIỆM SO SÁNH PHƢƠNG PHÁP TÌM KIẾM
TƢƠNG TỰ NHANH DỰA TRÊN N-GRAM VỚI PHƢƠNG PHÁP BLAST
VÀ PHƢƠNG PHÁP SMITH-WATERMAN.........Error! Bookmark not defined.
3.1. Môi trƣờng thực nghiệm....................................... Error! Bookmark not defined.
3.2. Thực nghiệm đánh giá phƣơng pháp tìm kiếm tƣơng tự nhanh áp dụng N-Gram
với phƣơng pháp BLAST và phƣơng pháp Smith-Water ManError! Bookmark not
defined.
3.3. Phân tích và đánh giá kết quả thực nghiệm ....... Error! Bookmark not defined.

KẾT LUẬN .................................................................Error! Bookmark not defined.
TÀI LIỆU THAM KHẢO .....................................................................................12


DANH MỤC KÍ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT
Kí hiệu

Tiếng Anh

Tiếng Việt

DNA

Deoxy Ribonucleic Acid

Phân tử mang cấu trúc gen
di truyền

NST

Chromosome

Nhiễm sắc thể

A

Adenine

T

Thymine

G

Guanine

C

Cytosine

SNP

Single nucleotide polymorphisms

Tính đa hình của phân tử
nucleotit. Mỗi SNP biểu
diễn một biến đổi trong một
khối chuỗi DNA

CPU

Cental Processing Unit

Bộ xử lý trung tâm

RAM

Random access memory

Bộ nhớ truy cập ngẫu nhiên

NCBI

National Center for
Biotechnology Information

Trung tâm quốc gia thông
tin công nghệ sinh


Differential Direct coding

Mã hóa trực tiếp phần khác
biệt

HMM

Hidden Markov Modeling

Mô hình Markov ẩn

BLAST

Basic Local Alignment Search
Tool

Công cụ tìm kiếm cục bộ
theo mẫu có sẵn

HTS

High – Throughput Sequencing

Trình tự chuỗi đa lượng

GIỚI THIỆU
Việc phát hiện ra DNA là một bước ngoặt lớn trong khoa học sinh học nói
riêng và cuộc sống của con người nói chung. Hiện nay, các nhà khoa học đã tìm ra
rất nhiều cấu trúc DNA và giải thích được nhiều câu hỏi về di truyền ở các loài,
các căn bệnh, dị tật di truyền, khoa học hình sự,… và ngày càng phát hiện thêm rất
nhiều cấu trúc DNA mới, điều đó đã và đang tạo ra một khối lượng khổng lồ dữ
liệu các chuỗi gen phục vụ cho y sinh học hiện đại. Kích thước dữ liệu ngày càng
tăng đặt ra vấn đề về chi phí cho không gian lưu trữ và tốc độ truy cập, truyền tải.
DNA (DeoxyriboNucleic Acid) là tên hóa học chỉ các phân tử mang cấu trúc gen
trong tất cả các thực thể sống. DNA gồm một chuỗi được tạo nên từ 4 loại đơn vị
nucleotide, mỗi loại gồm: 1 đơn vị đường carbon 5 (2’-deoxyribose), 1 nhóm phốt
phát (phosphate) và 1 trong 4 thành phần cơ bản Adenine, Cystosine, Guanine và
Thymine gọi là các bazơ. Mỗi phân tử đường được gắn với ¼ thành phần cơ bản.
Mỗi thành phần cơ bản là 1 base. Số lượng base ở người là khoảng 3 tỷ, đó là con


số vô cùng lớn. Dạng đơn giản nhất của DNA trong 1 tế bào là 1 cấu trúc dây xoắn
đôi, trong đó 2 sợi DNA đơn xoắn quanh nhau theo hình xoắn ốc thuận tay phải.
Bộ gen của con người gồm khoảng 3 tỉ đặc trưng trên 23 cặp nhiễm sắc thể (NST).
Do đó, cơ sở dữ liệu hệ gen là vô cùng lớn và phức tạp. Để lưu trữ, truy cập và xử
lý dữ liệu này một cách hiệu quả là một nhiệm vụ rất khó khăn. DNA có chức năng
chính là lưu trữ, bảo quản và truyền đạt thông tin di truyền về cấu trúc và toàn bộ
các loại protein của cơ thể sinh vật, do đó quy định các tính trạng của cơ thể sinh
vật.

DNA có chức năng chính là lưu giữ truyền đạt và bảo quản thông tin di
truyền giữa các thế hệ. Có rất nhiều ứng dụng từ việc tìm kiếm chuỗi DNA cả
trong khoa học và đời sống con người, chẳng hạn như:
 Sự di truyền trí thông minh: Các nhà khoa học tiến hành lấy mẫu (có thể lấy
là tế bào máu, niêm mạc miệng, tế bào má, tóc có chân, móng tay, móng chân,
cuống rốn sau khi rụng...) và nghiên cứu chuỗi gen của những người có chỉ số
thông minh cao, sau đó tìm ra những đặc điểm chung. Tiến hành nghiên cứu trên
tập lớn các mẫu để xác định các chuỗi gen quyết định trí thông minh. Từ đó có thể
ứng dụng vào sinh học, y học cho con người. Qua nghiên cứu cụ thể, các nhà khoa
học nhận thấy rằng, 75% trí thông minh của con người do gen quyết định. [1]
 Kiểm tra quan hệ cùng huyết thống: Phương pháp này hiện nay được ứng
dụng phổ biến trong đời sống thường được gọi là xét nghiệm DNA. Xét nghiệm
DNA là một lĩnh vực đòi hỏi độ chính xác cao. Mỗi kết quả của một xét nghiệm
DNA huyết thống có thay đổi cuộc sống của một hoặc nhiều người, do vậy cần
phải đảm bảo việc xét nghiệm được thực hiện chính xác nhất có thể. Tất cả các quá
trình tư thu mẫu, tách chiết DNA, phân tích DNA và đọc kết quả đều được làm và
kiểm soát theo một quy trình chuẩn, từ đó các kết quả có độ chính xác và ổn định
cao nhất. Thông thường, có thể lấy hai mẫu xét nghiệm của hai người (hoặc sinh
vật khác) từ tóc, tế bào trên da, mẫu máu… Sau đó xét nghiệm các chuỗi gen xem
có độ tương đồng cao hay không. Thông thường nếu các mẫu DNA của mẹ, con và
bố nghi vấn khớp với nhau trong từng gene thì độ chính xác có quan hệ huyết
thống là 99.9999% có thể kết luận hai mẫu gen có cùng huyết thống [2].
 Phát hiện các loại gen gây bệnh: Bác sỹ lấy mẫu máu từ các bệnh nhân bị
bệnh, tìm kiếm các bắt cặp trình tự có độ tương đồng cao. Sau đó, so sánh các bắt


cặp trình tự cao đó với mẫu gen của người bình thường để xem các điểm khác nhau
của các mẫu gen đó. Từ đó đưa ra kết luận về các mẫu gen có thể gây bệnh. Tập
hợp các mẫu gen có thể gây bệnh đưa vào cơ sở dữ liệu để làm mẫu gen thử cho
các lần nghiên cứu sau.

 Khoa học hình sự: Các điều tra viên lấy các mẫu (tóc, máu, da…), dấu vết
tại hiện trường. Sau đó, mang đi giám định. Tiếp theo, tiến hành so sánh với cơ sở
dữ liệu chuỗi DNA đã lưu. Từ đó có thể biết được những ai đã có mặt tại hiện
trường vào thời điểm xảy ra vụ việc. Tiến hành lấy lời khai các nhân chứng. Căn
cứ vào đó có thể kết luận được hung thủ, thời gian, quá trình xảy ra vụ án. ADN
thường được sử dụng để xác định tội phạm theo một trong hai cách. Trường hợp
nghi ngờ: Một mẫu DNA của người đó được so sánh với bằng chứng từ hiện
trường vụ án. Kết quả của sự so sánh này có thể giúp xác định liệu các nghi can
phạm tội. Trường hợp nghi ngờ chưa được xác định, bằng chứng sinh học từ hiện
trường vụ án có thể được phân tích và so sánh với hồ sơ phạm tội trong cơ sở dữ
liệu ADN để giúp xác định thủ phạm. bằng chứng hiện trường vụ án cũng có thể
được liên kết với những cảnh tội phạm khác thông qua việc sử dụng các cơ sở dữ
liệu ADN. Hiện nay, với trình đô khoa học phát triển, các lớp đào tạo điều tra viên
được mở, giúp các học viên tiếp cận công nghệ mới một cách nhanh chóng. Có dự
án kêu gọi được nhiều nguồn tài chính lên tới 5 triệu đô la Mỹ [3].
 Lý thuyết tiến hóa: Các nhà sinh vật tiến hành lẫy mẫu gen từ các sinh vật
hóa thạch. So sánh với mẫu gen của các loài có hình thù, độ lớn, màu sắc, các sinh
vật nghi ngờ cùng loài… Nếu các mẫu gen của các loài đó giống nhau hoặc có mức
độ tương đồng cao có thể kết luận các sinh vật đó cùng loài hoặc tiến hóa từ mức
thấp lên mức cao hơn [4].
 ………………………………..
Đặc trưng phức tạp của một chuỗi DNA nằm ở chỗ đó là một chuỗi các chỉ
số độ dài khác nhau biểu diễn một phạm vi có thể dự đoán được của các thành
phần cơ bản cấu tạo nên DNA. Những đặc trưng phức tạp này cho phép tìm kiếm
những cấu trúc lặp bên trong một nhiễm sắc thể hoặc qua nhiều nhiễm sắc thể. Và
cũng chính những đặc trưng này được sử dụng để tìm ra khoảng cách tiến hóa và
cấu trúc nên cây phát sinh loài. Nên khó có thể đưa ra 1 thuật toán tối ưu để tìm
kiếm, giải trình tự các đoạn DNA hiệu quả nhất. Nhiều thuật toán tìm kiếm dành
riêng cho chuỗi DNA đã được phát triển từ khoảng 30 năm trước.

Hiện nay, kỹ thuật tìm kiếm dữ liệu chuỗi DNA được sử dụng rộng rãi trong
sinh học. Có hàng trăm thuật toán đã được đề xuất cho tìm kiếm dữ liệu DNA
nhưng nhìn chung các thuật toán tìm kiếm thường được sử dụng là:
 Phương pháp áp dụng Mô hình Markov ẩn[5] là phương pháp sử dụng mô
hình thống kê, tính toán xác suất. Thuật toán dùng phương pháp mô hình hóa quá
trình tìm kiếm chuỗi trong đó có sử dụng các tham số quan sát được và các tham số
không biết trước – mô hình Markov. Sau đó sẽ xác định các tham số không biết
trước từ các tham số quan sát được. Các tham số của mô hình được rút ra sau đó có
thể sử dụng để thực hiện các phân tích kế tiếp. Phương pháp này đã được sử dụng
rộng rãi trong tin sinh học tuy nhiên chi phí thời gian lớn và các hàm tính toán
phức tạp.
Phương pháp liên kết nhạy cảm đầy đủ: Vd: thuật toán Smith&Waterman[6]
Phương pháp này được sử dụng để tìm sự giống nhau hoặc có độ tương đồng cao
của hai chuỗi. Bằng cách lập ma trận, tính độ đo để tìm ra sự giống hoặc có độ
tương đồng cao của tất cả độ dài các phân đoạn của hai xâu, hai chuỗi protein hoặc
nucleotide. Với chuỗi đã được tìm kiếm và có độ tương đồng cao trước đó, phương
pháp có thể mở rộng phạm vi tìm kiếm về hai phía (trước hoặc sau). Phương pháp
này có ưu điểm là độ chính xác cao. Tuy nhiên chi phí thời gian lớn. Phương pháp


TÀI LIỆU THAM KHẢO
[1] Matt Atherton. Human intelligence genes identified in DNA bringing us one
step close to cognitive engineering, Internationnal Business Times, 2015.
[2] Jes Battis. Blood Relation, 2005.
[3] Loretta E. Lynch. Using DNA to solve crimes, 2014.
[4] David Michael Buss & David P. Schmitt. Evolutionary Psychology and
Feminism. Springer Science + Business Media, LLC, 2011.
[5] SR Eddy. Profile hidden Markov models. Bioinformatics, 1998.
[6] Temple F. Smith and Michael S.Waterman. Identification of common

molecular subsequences, 1981.
[7] S.F Altschul, T. L. Madden, A. A. Schaffer, J. Zhang, Z. Zhang, W. Miller, and
D. J. Lipman. Gapped blast and psi-blast: a new generation of protein database
search programs. Nucleic Acids Res, 25:3389–3402, 1997.
[8] Ben Langmead. Aligning short sequencing reads with Bowtie. Curr Protoc
Bioinformatics, 2010.
[9] Eric Rivals, Leena Salmela, Petteri Kiiskinen, Petri Kalsi, and Jorma. Fast
Localisation of Multiple Reads in Genomes, 2015.
[10] Daniel Jurafsky and James H.Martin. Speech and Language Processing: An
Introduce to Natural Language processing, Computational linguistics and Speech
recognition, 2000.
[11] Peter F. Brown, Peter V. deSouza, Robert L. Mercer, Vincent J. Della Pietra,
Jenifer C. Lai. Class-Based n-gram Models of Natural Language, IBM T. J.
Watson Research Center.
[12] Songfang Huang, Steve Renals. Power Law Discouting for N-gram Language
Models. The Centre for Speech Technology Research, University of Edinburgh,
United Kingdom