Metformin dạng giải phóng kéo dài (Glucophage XR)

METFORMIN DẠNG GIẢI PHÓNG KÉO DÀI (GLUCOPHAGE® XR)
TRONG ĐIỀU TRỊ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TYP 2
Hiện nay, metformin dạng giải phóng kéo dài (thuốc biệt dược gốc
Glucophage® XR) có trên thị trường Việt Nam với các hàm lượng khác nhau:
500 mg, 750 mg và 1000 mg. Bài viết dưới đây sẽ cung cấp một số thông tin về
dạng giải phóng đặc biệt này so với dạng giải phóng thông thường.

1. Metformin dạng giải phóng kéo dài (metformin XR) có gì khác so
với dạng thông thường?
Metformin là một thuốc điều trị đái tháo đường typ 2 khá an toàn và hiệu
quả và hiện nay vẫn là lựa chọn đầu tay trong điều trị ĐTĐ typ 2. Với dạng
thuốc thông thường (giải phóng tức thì) metformin đạt hiệu quả điều trị tốt nhất
ở mức liều trung bình xấp xỉ 2000 mg/ngày và thường phải chia ra thành 2 đến 3
liều nhỏ. Mặc dù với cách dùng chia ra như vậy sẽ giúp dung nạp thuốc tốt hơn
nhưng khoảng 20% hoặc nhiều hơn bệnh nhân vẫn gặp các tác dụng không
mong muốn trên đường tiêu hóa mà phổ biến là tiêu chảy, buồn nôn, nôn.
Những tác dụng không mong muốn này có thể hạn chế bằng cách tăng liều từ từ
và dùng metformin vào thời điểm bữa ăn. Tuy nhiên, những tác dụng không
mong muốn có thể vẫn làm giảm sự tuân thủ và khiến cho khoảng 5% bệnh nhân
phải ngưng điều trị. Việc sử dụng thuốc nhiều lần trong ngày cũng một lý do
khiến cho việc tuân thủ điều trị giảm đi.
Để khắc phục những nhược điểm trên, dạng thuốc metformin giải phóng
kéo dài (XR) đã ra đời. Metformin dạng giải phóng kéo dài (metformin XR) có
thời gian lưu ở dạ dày dài hơn và được hấp thu chậm hơn từ đường tiêu hóa
trên, cải thiện sự dung nạp thuốc, giảm tỷ lệ bệnh nhân gặp phải các tác dụng
không mong muốn trên đường tiêu hóa. Khi dùng metformin XR vào bữa ăn
tối cùng với sự chậm tháo rỗng dạ dày vào ban đêm sẽ làm tăng sự hấp thu
metformin và cho phép dùng ngày 1 lần(1). Điều này cũng góp phần làm tăng sự
tuân thủ thuốc của bệnh nhân.

2. Hiệu quả của metformin XR ?

* Hiệu quả của metformin XR so với giả dược: So với giả dược, metformin
XR hiệu quả hơn trong việc làm giảm chỉ số HbA1c và tỷ lệ bệnh nhân đạt
HbA1c < 7% cũng cao hơn.
Thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng tiến hành với 240 bệnh
nhân ĐTĐ typ 2 có đường huyết cao dù đã áp dụng thay đổi lối sống (ăn uống,
tập luyện). Các bệnh nhân được bắt đầu sử dụng ngẫu nhiên metformin XR


(500 mg/ ngày cho tuần thứ nhất và 1000 mg/ ngày ở các tuần tiếp theo) hoặc
giả dược 1 lần/ngày trong 12 tuần. Những bệnh nhân trong nhóm dùng thuốc có
HbA1c từ 7-8% sau 12 tuần điều trị sẽ được tăng liều lên 1500 mg/ ngày trong
metforim XR 1000 mg 1 lần/ngày và giả dược là – 0,7% (12 tuần) và – 0,8% (24
tuần). Sau 12 và 24 tuần điều trị, 29% và 35% bệnh nhân dùng metformin XR
1000mg 1 lần/ngày đạt được HbA1c < 7% tương ứng, so với 14 và 11% ở
nhóm dùng giả dược. Sự thay đổi về đường huyết lúc đói tương đương với sự
thay đổi trong HbA1c. Các thông số về lipid thay đổi không đáng kể
sau 12
tuần. Tuy nhiên, sau 24 tuần, LDL-chol giảm có ý nghĩa ở nhóm dùng
metformin XR so với placebo (sự thay đổi trung bình so với giả dược – 9,0
mg/dL, p=0,006)(2).
Tuy nhiên, nồng độ triglycerid ở nhóm dùng metformin XR lại cao hơn so
với giả dược. Sự cao hơn có ý nghĩa thống kê khi sử dụng với mức liều 1500
mg/dL: thay đổi trung bình so với giả dược là 40 mg/dL (p<0,01).
* Hiệu quả của metformin XR so với dạng thông thường: có thể nói là tương
đương.
Các nghiên cứu đã chỉ ra khi chuyển từ metformin dạng thông thường
sang metformin XR việc kiểm soát đường huyết sau ăn, đường huyết lúc đói và
chỉ số HbA1c là tương đương (3),(4).
Một nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng kéo dài 24 tuần trên
217 bệnh nhân ĐTĐ typ 2 (191 bệnh nhân hoàn thành nghiên cứu). Các bệnh

nhân được dùng metformin dạng thông thường 500 mg 2 lần /ngày ít nhất 8
tuần trước. Nghiên cứu tiến hành so sánh hiệu quả giữa sử dụng metformin
dạng thông thường 500 mg dùng 2 lần/ ngày (n=71) với metformin XR 1000 mg/
ngày (n = 75) và 1500 mg/ngày (n = 71). Kết quả cho thấy sự khác biệt không
có ý nghĩa giữa các nhóm điều trị ở mục tiêu chính, cụ thể có sự tăng nhẹ trong
HbA1c trong cả 3 nhóm ( metformin dạng thông thường 500 mg 2 lần/ ngày:
0,15%; XR 1000 mg/ngày: 0,23%; XR 1500 mg/ngày: 0,04% tại tuần 12). Sự
thay đổi đáp ứng tại tuần 24 là +0,06%, +0,25%, +0,14%
tương ứng. Sự
khác biệt trong kiểm soát đường huyết là không đáng kể sau 24 tuần. Tuy
nhiên, sự giảm nồng độ LDL-chol đáng chú ý (4mg/dL) ở nhóm dùng metformin
IR và 6 mg/dL ở nhớm dùng XRR 1000 mg và 15000 mg. Nồng độ TG ở nhóm
dùng metformin IR tăng rất ít (1 mg/dL) trong khi đó nhóm XR lại có sự tăng
đáng kể: 34 mg/dL khi dùng 1000 mg/ngày và 42 mg/dL khi
dùng
1500
(3)
mg/ngày.


Khi chuyển từ metformin dạng thông thường sang dùng metformin XR
với mức liều ≥ 1000 mg/ngày cũng cho thấy sự tăng nồng độ triglycerid.
Nguyên nhân của điều này có thể là do sự khác biệt về thời gian dùng thuốc giữa
dạng XR và dạng thông thường. Khi dùng vào bữa ăn tối, nồng độ metformin
trong máu và mô gần như sẽ cao hơn trong suốt thời gian ban đêm, trong khi đó
với dạng thông thường, liều metformin được dùng trong cả ngày sẽ tạo ra nồng
độ cao hơn tại thời điểm các bữa ăn và thu nhận dinh dưỡng (4) .
3. Tính an toàn của metformin XR:
Nghiên cứu tiến hành trên đối tượng là người châu Á cho thấy sử dụng
metformin XR tương đối an toàn và dung nạp tốt.

Một nghiên cứu quan sát tiến cứu trên 3556 bệnh nhân châu Á (chủ yếu
là từ Hàn Quốc) được tiến hành trong 12 tuần với liều khởi đầu của metformin
XR có thể là 250 – 500 mg/ngày (47,6% bệnh nhân) hoặc 750 – 1000 mg/ngày
(44,2%); chỉ 8,2% bệnh nhân (291/3556) dùng liều 1250 mg/ngày hoặc lớn hơn.
Kết thúc thử nghiệm, 41,6% bệnh nhân dùng liều 250 – 500 mg/ngày; 45,5%
bệnh nhân dùng liều 750 – 1000 mg/ngày và 12,9% dùng liều ≥ 1250mg/ngày.
97,4% bệnh nhân hoàn thành nghiên cứu và chỉ có 128 (3,6%) bệnh nhân gặp
các tác dụng không mong muốn trong đó chủ yêu là trên đường tiêu hóa
(118/128; 3,3%). 17 trong số 24 bệnh nhân ngừng điều trị do tác dụng không
mong muốn là do tác dụng trên đường tiêu hóa (5).
Sử dụng metformin cho những bệnh nhân không dung nạp với metformin
dạng thông thường: Metformin XR có xu hướng làm tăng sự dung nạp thuốc và
có thể là lựa chọn thay thế cho metformin dạng thông thường trong trường hợp
bệnh nhân không thể dung nạp metformin thông thường do các tác dụng trên
đường tiêu hóa.
Trong nghiên cứu hồi cứu ở 4 phòng khám ĐTĐ ở Mỹ, 310 bệnh nhân
dùng metformin XR (bắt đầu dùng hoặc chuyển từ metformin dạng thông thường
hoặc thuốc đái tháo đường khác sang metformin XR) với liều trung bình 1258
mg (500 – 2500 mg) và 158 bệnh nhân dùng metformin dạng thông thường với
liều trung bình 1282 mg (500 – 2550 mg) thì thấy tần suất các biến cố bất lợi
trên đường tiêu hóa trong năm đầu tiên là khác nhau không có ý nghĩa thống kê
(11,94% nhóm XR so với 11,39% nhóm dùng dạng thông thường) – tuy nhiên
nhóm bệnh nhân dùng metformin thông thường không bao gồm những bệnh
nhân sử dụng metformin dạng thông thường trước khi chuyển sang XR. Trên
205 bệnh nhân chuyển sang dùng metformin XR có sự giảm đáng kể các tác


dụng bất lợi trên tiêu hóa (26,34% trước khi chuyển so với 11,71 % sau khi
chuyển, p = 0,0006) cũng như tiêu chảy (18,05% so với 8,29%, p = 0,0084) (6).
Trong 4 nghiên cứu lâm sàng (2 nghiên cứu tiến cứu và 2 nghiên cứu hồi

cứu) khi chuyển từ metformin dạng thông thường (thuốc generic hoặc biệt dược)
sang sử dụng metformin giải phóng kéo dài (Glucophage XR) do không dung
nạp đường tiêu hóa, đa số các bệnh nhân (62 –
100% bệnh nhân dung nạp
tốt với metformin XR sau khi chuyển từ dạng thông thường sang (7)( hình 1).

Hình 1. Sự dung nạp đường tiêu hóa của metformin giải phóng kéo dài ở nhóm
bệnh nhân không dung nạp với metformin thông thường (giải phóng tức thì)

4. Metformin XR trong thực hành lâm sàng
4.1. Thông tin tờ hướng dẫn sử dụng:
* Sử dụng đơn độc hoặc kết hợp với các thuốc điều trị ĐTĐ uống khác:
+ Liều khởi đầu thông thường: 1 viên glucophage XR 500 mg/ngày.
+ Liều nên tăng dần 500 mg sau 10 – 15 ngày dựa trên cơ sở đường huyết và tối
đa 2000 mg 1 lần/ngày vào bữa tối. Tăng liều chậm sẽ có thể giúp cải thiện sự
dung nạp đường tiêu hóa.


+ Nếu đường huyết không kiểm soát được với Glucophage SR 2000 mg ngày 1
lần, Glucophage SR 1000 mg nên được xem xét dùng 2 lần/ngày cùng thức ăn.
+ Nếu kiểm soát đường huyết vẫn không đạt được, bệnh nhân nên chuyển sang
viên nén metformin dạng thông thường với liều tối đa là 3000mg/ ngày.
+ Với những BN đã dùng viên nén metformin để điều trị, liều bắt đầu của
Glucophage XR nên tương đương với liều hàng ngày của viên nén metformin
giải phóng tức thì. Với những bệnh nhân điều trị bằng metformin với liều trên
2000 mg /ngày thì không khuyến cáo chuyển sang Glucophage XR.
+ Nếu dự định chuyển từ dạng thuốc điều trị đái tháo đường khác sang dùng thì
ngừng các thuôc khác và bắt đầu Glucophage XR như khuyến cáo ở trên.
* Sử dụng kết hợp cùng insulin:
+ Liều bắt đầu của Glucophage XR là 1 viên 500 mg 1 lần/ ngày và liều của

insulin khi đó sẽ được điều chỉnh theo nồng độ đường huyết định lượng được.
+ Với những bệnh nhân đã điều trị với metformin và insulin kết hợp, liều của
Glucophage XR 750 và 1000 mg nên tương đương với liều hàng ngày của
metformin và mức liều tối đa là 1500 – 2000 mg tương ứng, dùng vào bữa tối và
liều của insulin cũng được điều chỉnh theo đường huyết.
4.2. Sử dụng metformin XR trong 1 số hướng dẫn điều trị:
- Hướng dẫn điều trị ĐTĐ typ 2 của Viện Y tế và Chăm sóc quốc gia Anh –
National Institute for Health and Care Excellence (NICE)
( />Tăng dần liều của metformin với mỗi đợt là vài tuần để hạn chế các tác
dụng không mong muốn trên tiêu hóa. Xem xét dùng thử metformin hấp thu kéo
dài khi sự dung nạp đường tiêu hóa là nguyên nhân cản trở tiếp tục điều trị bằng
metformin.
- Ý kiến của tập đoàn Y tế Scotland về việc sử dụng Glucophage XR 500, 750
và 1000 mg ( )
+ Metformin dạng giải phóng kéo dài (Glucophage XR) được chấp thuận sử
dụng hạn chế để điều trị ĐTĐ typ 2 ở người lớn, đặc biệt những người thừa cân
khi mà chế độ ăn và tập luyện đơn độc không kiểm soát tốt được đường huyết.
+ Dạng chế phẩm mới này có hiệu quả ngắn hạn tương tự với metformin giải
phóng tức thì. Bằng chứng về cải thiện sự dung nạp đường tiêu hóa không


thuyết phục trong khi dạng giải phóng kéo dài đắt hơn so với dạng giải phóng
kéo dài.
+ Nên sử dụng hạn chế ở những bệnh nhân không dung nạp được metformin giải
phóng tức thì và ở những người khi sử dụng sẽ cho phép sử dụng ở mức liều mà
không dung nạp trước đó hoặc ở những bệnh nhân sử dụng ngày 1 lần cho thấy
lợi ích lâm sàng thực sự.
4.3. Một số lưu ý:
- Viên giải phóng kéo dài không thể bẻ đôi như dạng viên thông thường! Cần
phải nuốt cả viên, không được nhai hoặc bẻ để duy trì sự giải phóng chậm của

thuốc (4),(8).
- Dạng giải phóng kéo dài đắt hơn so với dạng thuốc thông thường. Điều này
đặc biệt quan trọng với những người có hoàn cảnh kinh tế khó khăn và phải
dùng nhiều loại thuốc điều trị khác nữa. Tuy nhiên, với những bệnh nhân tuân
thủ điều trị kém hoặc phải ngưng điều trị do tác dụng bất lợi trên đường tiêu hóa
thì đôi khi xét đến kết quả cuối cùng trong kiểm soát đường huyết, phòng ngừa
biến chứng thì dạng giải phóng kéo dài lại mang lại chi phí điều trị thấp hơn (8).
Chính vì thế cần cân nhắc khi lựa chọn điều trị.
Tài liệu tham khảo:
1. Timmins, P. et al (2005). Clinical pharmacokinetics, 44(7), 721-729.
2. Fujioka, K. et al (2005). Diabetes, Obesity and Metabolism, 7(1), 28-39.
3. Fujioka, K. et al (2003). Clinical therapeutics, 25(2), 515-529.
4. Levy, J. et al (2010). Diabetology & metabolic syndrome, 2(1), 16.
5. Kim, C. H. et al (2012). Journal of Diabetes, 4(4), 395-406.
6. Blonde, L. et al (2004). Current Medical Research and Opinion®, 20(4), 565-572.
7. Feher, M. D. et al (2007). The British Journal of Diabetes & Vascular Disease, 7(5),
225-228.
8. Jabbour, S., & Ziring, B. (2011). Postgrad Med, 123(1), 15-23.
9. Các trang web: truy cập ngày 09.09.2013