Một số thông tin về sử dụng colistin trong điều trị

MỘT SỐ THÔNG TIN VỀ SỬ DỤNG COLISTIN TRONG ĐIỀU TRỊ
Colistin là một kháng sinh nhóm polymyxin, là một kháng sinh cũ và đã
từng ngưng sử dụng do độc tính trên thận và chủ yếu còn được sử dụng đường
uống hoặc dùng tại chỗ.
Tuy nhiên, do sự kháng thuốc của Pseudomonas aeruginosa,
Acinetobacter baumannii, Enterobacteriaceae kháng carbapenem và các trực
khuẩn gram âm kháng tất cả các loại kháng sinh khác dẫn đến nhu cầu cần phải
sử dụng các polymyxin đường tiêm.

Hình 1. Cấu trúc phân tử của colistin
NGUỒN GỐC, CÁC DẠNG DÙNG
- Colistin được phân lập từ các sản phẩm của Bacillus colistinus. Dạng
sulfomethylat của colistin, colistimethate là một tiền thuốc không có hoạt tính,
khi vào cơ thể, ở nhiệt độ cơ thể, thuốc sẽ thủy phân thành để tạo thành dạng có
hoạt tính.

1


- Colistin có 2 dạng: colistin sulfat để dùng tại chỗ hoặc uống và
colistimethate dùng cho tiêm bắp (IM) hoặc tĩnh mạch (IV). Ngoài ra,
colistimathetate cũng còn được dùng dưới dạng hít.
CƠ CHẾ TÁC DỤNG
Colistin là một tác nhân hoạt động bề mặt lưỡng cực có chứa cả nhóm
thân dầu và nhóm thân nước. Thuốc xâm nhập vào lớp ngoài của màng tế bào vi
khuẩn, tương tác tĩnh điện với phospholipid của màng và nhanh chóng phá vỡ
màng tế bào thông qua cạnh tranh chiếm chỗ các cation hóa trị hai. Thuốc cũng
liên kết với phần lipid A của lipopolysaccharid (LPS) hay nội độc tố thành tế
bào và trong các nghiên cứu trên động vật, thuốc ức chế nhiều tác động sinh học
của nội độc tố.

Hình 3. Cơ chế tác dụng của colistin
Cơ chế kháng thuốc của vi khuẩn gram âm thường liên quan đến thay đổi
cấu trúc LPS như là thêm vào ethanolamine hoặc aminoarrabinose làm giảm
điện tích tổng thể của LPS. ức chế hiệu quả tương tác ban đầu giữa phần peptide
tích điện dương của colistin với phần LPS tích điện âm. Ngoài ra, cơ chế kháng
được báo cáo ở A.baumannii là mất hẳn lớp LPS.
HOẠT TÍNH KHÁNG KHUẨN
 Các polymyxin có tác dụng chống lại một loạt các trực khuẩn ưa khí gram
âm, trừ các loài Proteus. Chúng cũng có tác dụng yếu đối với Providencia,
2


Burkholderia, Serratia , Moraxella, Helicobacter, Campylobacter, Vibrio,
Brucella, Aeromonas, Morganella và Edwardsiella.
 Các vi khuẩn gram dương, cầu khuẩn gram âm và hầu hết các vi khuẩn kỵ khí
đều đã kháng.
 Hoạt tính kháng khuẩn của các polymyxin bị giảm khi có mặt của các cation
hóa trị hai như calci, magnesi.
 Các polymyxin vẫn còn tác dụng với nhiều loại trực khuẩn gram âm đa kháng
thuốc (multidrug resistant MDR) như là MDR P.aeruginosa, A.baumannii và
CRE đa kháng thuốc với MIC90 ≤ 2 mcg/ml. Tuy nhiên, thường có sự dị kháng
(heteroresistance) giữa các chủng nhạy cảm polymyxin của các loài này. Có sự
kháng chéo hoàn toàn giữa các polymycin khác nhau.
DƯỢC ĐỘNG HỌC
Colistin không hấp thu khi sử dụng đường uống, vì vậy, đường này chỉ
dùng cho trường hợp nhiễm khuẩn tiêu hóa chọn lọc. Các thông số dược động
học của colistin IV từ các tài liệu y văn “cổ” rất sơ sài và điều này là một trong
những nguyên nhân chính dẫn đến khó để hiểu được các phác đồ liều hiện tại và
trong một số trường hợp, nó có thể không đúng và không đủ.
Phân tích của Plachouras và cộng sự trên những bệnh nhân tình trạng

bệnh nặng, sau khi sử dụng 3 MIU (90 mg colistin dạng base có hoạt tính CBA) colistimethate đường tĩnh mạch, nồng độ đỉnh trong huyết thanh của
colistin là 0,6mcg/mL đạt được lúc 7 giờ sau khi dùng liều đầu tiên và nồng độ
đỉnh ở trạng thái ổn định là 2,3 µg/mL sau 4 - 5 T1/2. Thời gian bán thải của
phần colistin có hoạt tính là 9 – 14 giờ. Vì vậy, một liều tải 9 – 12 MIU (270 –
360 mg CBA) được khuyến cáo để đảm bảo nhanh chóng đạt được nồng độ điều
trị.
SỬ DỤNG TRÊN LÂM SÀNG
- Khuyến cáo về liều trong hướng dẫn sử dụng của các chế phẩm colistimethate
khác nhau đáng kể giữa các dạng chế phẩm. Mới đây, Ủy ban thuốc sử dụng trên
người (CHMP) thuộc Cơ quan quản lý Dược phẩm Châu Âu (EMA) sau khi rà
soát lại các dữ liệu hiện có về polymyxin đã đưa ra khuyến cáo bổ sung bảng
quy đổi sau vào nhãn thuốc và tờ hướng dẫn sử dụng:
Natri colistimethate (IU)

Natri colistimethate (mg)

Colistin dạng base có
hoạt tính (CBA) (mg)

12 500

1

0,4

150 000

12

5

1 000 000

80

34

4 500 000

360

150

9 000 000

720

300
3


- Liều thường dùng:
 Thông tin sản phẩm US khuyến cáo liều sử dụng colistimethate là 2,5 – 5
mg/kg IV hoặc IM/ ngày tính theo CBA (colistin dạng base có hoạt tính) phụ
thuộc vào độ nặng của nhiễm khuẩn.
 Khuyến cáo của cơ quan CHMP thuộc EMA: Liều duy trì hằng ngày: 9 MIU
chia thành 2 – 3 lần.
- Liều tải (Liều khởi đầu):
Do phải mất một khoảng thời gian dài để đạt được nồng độ điều trị trong
máu nên một số tác giả cho rằng nên sử dụng liều tải 5 mg/kg CBA nhưng

không vượt quá 300 mg CBA cho những trường hợp nhiễm khuẩn nặng.
Khuyến cáo gần nhất của cơ quan CHMP thuộc EMA (tháng 10/2014): Ở
những bệnh nhân tình trạng bệnh nặng, nên sử dụng liều tải 9 MIU. Khoảng
cách dùng tối ưu nhất cho liều duy trì đầu tiên vẫn chưa được xác định. Một số
trường hợp bệnh nhân với chức năng thận tốt, có thể cần liều tải và liều duy trì
lên tới 12 MIU. Tuy nhiên, kinh nghiệm lâm sàng với mức liều này cực kỳ hạn
chế và tính an toàn chưa được thiết lập. Liều tải áp dụng với cả bệnh nhân có
chức năng thận bình thường hoặc suy giảm
- Đường dùng:
+ Đường tĩnh mạch: Tiêm tĩnh mạch 3 – 5 phút hoặc truyền tĩnh mạch 30 phút.
+ Đường tiêm bắp: Do dược động học khi tiêm bắp rất phức tạp nên tránh sử
dụng theo đường này.
- Độ dài đợt điều trị: thường là 7 – 14 ngày.
- Hiệu chỉnh liều trên bệnh nhân suy thận:
+ Khuyến cáo của nhà sản xuất:
Liều bình thường

ClCr 20 –
50
(ml/phút)

ClCr 10 –
20
(ml/phút)

ClCr < 10
(ml/phút)

UK
CMS ≤ 60 kg

Không có Không có Không có
(dựa trên IU) 50000
–
75000 khuyến cáo khuyến cáo khuyến cáo
IU/kg/ngày chia mỗi
8h
> 60 kg: 1-2 MIU 1 – 2 MIU 1 MIU mỗi 1 MIU mỗi
mỗi 8h
mỗi 8 giờ
12 – 18 giờ 18 – 24 giờ
PCr 0,7-1,2
US
CMS Thanh thải ure (% so 80 – 100
(dựa
trên với BT)
mg/kg CBA)

PCr 1,3-1,5

PCr 1,6-2,5

PCr
4,0

40 -70

25 - 40

10 -25

2.6-

4


Đơn vị liều CMS 100 - 150
( theo mg CBA)

75 – 115

66 – 150

100 - 150

Tổng liều hàng ngày- 300
mg 150 – 230 113 – 150 100
mg
mg
chia 2 – 4 mg chia 2 mg chia 2 mỗi 36 giờ
liều
liều
liều
Liều
tính
mg/kg/ngày

theo 5

2,5 – 3,8

2,5

1,5

1 MIU = 30 mg CBA
CBA: Colistin dạng base có hoạt tính, ClCr: độ thanh thải Creatinin, CMS: Colistimethate,
PCr: creatinin huyết tương (1 mg/dL = 88,4 mmol/L)

+ Khuyến cáo của dựa trên dữ liệu mới về PK/PD:
Liều tải

ClCr ≥ 50
(ml/phút)

ClCr 30 -49
(ml/phút)

ClCr 10 – 29
(ml/phút)

ClCr < 10
(ml/phút)
hoặc lọc máu

Bắt đầu 8 giờ Bắt đầu 12 Bắt đầu 12 giờ Bắt đầu 24
sau liều tải
giờ sau liều sau liều tải
giờ sau liều
tải
tải

CMS (theo 5 mg/kg x 1 5
mg/kg/ 3,5
mg/kg/
mg/kg CBA) liều (tối đa ngày
chia ngày
chia
300
mg mỗi 8h
mỗi 12 giờ
CBA)

2,5
1,5
mg/kg
mg/kg/ngày
mỗi 24 giờ
chia mỗi 12
giờ

1 MIU = 30 mg CBA
Colistin và colismethate bị loại đi qua lọc máy vì vậy nên sử dụng sau khi lọc với những ngày
lọc máu.

+ Khuyến cáo của CHMP thuộc EMA:
 Do dữ liệu dược động học trên bệnh nhân suy giảm chức năng thận là rất hạn
chế, vì vậy có thể hiệu chỉnh liều theo chỉ dẫn sau:
 Giảm liều được khuyến cáo cho những bệnh nhân có độ thanh thải creatinin <
50ml/ phút.
 Khuyến cáo chia liều 2 lần/ngày.
Độ thanh thải creatinin

(ml/phút)
Liều hàng ngày

<50 - 30

<30- 10

<10

5,5 – 7,5 MIU

4,5 – 5,5 MIU

3,5 MIU

Tài liệu tham khảo:

5


1. Keith S. Kaye et al (2015), Polymyxins (Polymyxin B and Colistin), In:
Mandell, Douglas, and Bennett’s Principles and Practice of Infectious disease,
8th edition , p. 401-403.
2. />curl=pages/news_and_events/news/2014/10/news_detail_002194.jsp&mid=WC
0b01ac058004d5c1 (27/1/2015)
3. />/Polymyxin_31/WC500176332.pdf (27/1/2015)

6