Thử nghiệm lâm sàng nhằm dự phòng nhiễm khuẩn trong thai trưởng thành có ối vỡ non

Header Page 1 of 258.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

NGUYỄN VĂN TRƯƠNG

THỬ NGHIỆM LÂM SÀNG
NHẰM DỰ PHÒNG NHIỄM KHUẨN
TRONG THAI TRƯỞNG THÀNH CÓ ỐI VỠ NON

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

TP. Hồ Chí Minh – Năm 2015
Footer Page 1 of 258.


Header Page 2 of 258.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

NGUYỄN VĂN TRƯƠNG

THỬ NGHIỆM LÂM SÀNG

NHẰM DỰ PHÒNG NHIỄM KHUẨN
TRONG THAI TRƯỞNG THÀNH CÓ ỐI VỠ NON

Chuyên ngành: Dịch tễ học
Mã số: 62720117

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học:
1. PGS. TS Đỗ Văn Dũng
2. PGS. TS Cao Minh Nga

TP. Hồ Chí Minh – Năm 2015
Footer Page 2 of 258.


Header Page 3 of 258.

LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu, kết
quả nêu trong luận án là trung thực và chưa từng được ai công bố trong bất kỳ công
trình nghiên cứu nào khác.

Footer Page 3 of 258.


Header Page 4 of 258.

i

MỤC LỤC
Trang
Mục lục

................................................................................................................i

Danh mục các chữ viết tắt ......................................................................................... iii
Danh mục các bảng ....................................................................................................iv
Danh mục các hình, sơ đồ, biểu đồ .............................................................................v
MỞ ĐẦU

...............................................................................................................1

Mục tiêu..............................................................................................................4
Giả thuyết nghiên cứu ........................................................................................4
Chương 1:

TỔNG QUAN TÀI LIỆU .....................................................................5

1.1 Xử trí KPCD trong OVN ở thai trưởng thành ...........................................5
1.2 Kháng sinh dự phòng trong thai trưởng thành có OVN ..........................22
1.3 RCT dạng tương đương / không kém hơn...............................................34
1.4 Dừng thử nghiệm lâm sàng sớm hơn dự định .........................................38
1.5 Kết luận....................................................................................................40
Chương 2:

PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU.......................................................42

2.1 Thiết kế nghiên cứu .................................................................................42
2.2 Đối tượng .................................................................................................42

2.3 Phác đồ can thiệp .....................................................................................43
2.4 Kết cục .....................................................................................................49
2.5 Cỡ mẫu.....................................................................................................52
2.6 Phân bổ ngẫu nhiên..................................................................................54
2.7 Kỹ thuật làm mù ......................................................................................54
2.8 Thu thập, quản lý và phân tích số liệu.....................................................54
2.9 Hạn chế của nghiên cứu và cách khống chế ............................................57
2.10 Vấn đề y đức............................................................................................57
Chương 3:

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .................................................................59

3.1 Quá trình thu nhận đối tượng nghiên cứu................................................59
3.2 So sánh hai biện pháp KPCD ..................................................................61

Footer Page 4 of 258.


Header Page 5 of 258.

ii

3.3 So sánh hai phác đồ sử dụng kháng sinh dự phòng.................................72
Chương 4:

BÀN LUẬN ........................................................................................80

4.1 Tóm tắt kết quả nghiên cứu .....................................................................80
4.2 Lý do dừng thử nghiệm sớm hơn dự định ...............................................81
4.3 KPCD dùng misoprostol dưới lưỡi trong OVN.......................................82

4.4 Sử dụng KS dự phòng trong OVN ở thai trưởng thành...........................90
4.5 Thiết kế nghiên cứu .................................................................................97
4.6 Sự thành công của phân bổ ngẫu nhiên ...................................................99
4.7 Hạn chế của nghiên cứu.........................................................................100
4.8 Khả năng áp dụng kết quả nghiên cứu ..................................................101
KẾT LUẬN .............................................................................................................104
KIẾN NGHỊ ............................................................................................................105
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CỦA TÁC GIẢ..............................................107
TÀI LIỆU THAM KHẢO.......................................................................................108
PHỤ LỤC

Footer Page 5 of 258.

...........................................................................................................117


Header Page 6 of 258.

iii

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
CTC

Cổ tử cung

CTG

Cardiotocography (biểu đồ tim thai – cơn gò)

EQ

Equivalence trial (thử nghiệm tương đương)

GBS

Group B Streptococcus (liên cầu khuẩn nhóm B)

KPCD

Khởi phát chuyển dạ

KS

Kháng sinh

KTC

Khoảng tin cậy (confidence interval)

NI

Noninferiority trial (thử nghiệm không kém hơn)

NKSS

Nhiễm khuẩn sơ sinh

OR

Odd Ratio (tỉ số số chênh)

OVN

Ối vỡ non

PGE2

Prostaglandin E2

RCT

Randomised Control Trial (thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên)

RR

Risk Ratio (tỉ số nguy cơ)

SU

Superiority trial (thử nghiệm trội hơn)

UI

International Unit (đơn vị - hệ đo quốc tế)

Footer Page 6 of 258.


Header Page 7 of 258.

iv

DANH MỤC CÁC BẢNG
Trang
Bảng 1.1. Các thử nghiệm so sánh KPCD dùng oxytocin với KPCD dùng
PGE2 hoặc xử trí trì hoãn trong OVN ở thai trưởng thành .................. 7
Bảng 1.2. Tóm tắt lợi ích và nguy cơ của KPCD với oxytocin, KPCD với
PGE2, và xử trí trì hoãn trong OVN ở thai trưởng thành................... 11
Bảng 1.3. Các thử nghiệm so sánh KPCD dùng misoprostol với
KPCD dùng oxytocin trong OVN ở thai trưởng thành....................... 14
Bảng 1.4. Tóm tắt các nghiên cứu dùng misoprostol ngậm dưới lưỡi KPCD .... 19
Bảng 1.5. Yếu tố nguy cơ của nhiễm khuẩn ối ................................................... 23
Bảng 1.6. Triệu chứng lâm sàng và khảo sát dịch ối
chẩn đoán nhiễm khuẩn ối .................................................................. 26
Bảng 1.7. So sánh sai lầm loại I và loại II giữa các loại RCT ............................ 36
Bảng 2.1. Cỡ mẫu theo các giả định ................................................................... 53
Bảng 3.1. Các đặc điểm dịch tễ lâm sàng của mẫu nghiên cứu........................... 61
Bảng 3.2. Các đặc điểm nền của 2 nhóm KPCD ................................................ 64
Bảng 3.3. Chỉ định mổ sanh của 2 nhóm KPCD................................................. 66
Bảng 3.4. Đặc điểm các trường hợp mổ sanh do thai trình ngưng tiến triển ...... 66
Bảng 3.5. Các kết cục phụ của KPCD ................................................................ 67
Bảng 3.6. Các kết cục bất lợi của KPCD ............................................................ 68
Bảng 3.7. Kết cục của KPCD theo phân tích phân nhóm ................................... 69
Bảng 3.8. Các đặc điểm nền của 2 nhóm kháng sinh dự phòng ......................... 74
Bảng 3.9. Các kết cục liên quan đến nhiễm khuẩn ............................................. 76
Bảng 3.10 Các hình thái sử dụng kháng sinh....................................................... 77
Bảng 4.1. Mổ sanh vì KPCD thất bại trong các nghiên cứu
dùng misoprostol ngậm dưới lưỡi để KPCD ...................................... 84
Bảng 4.2. Tỉ lệ nhiễm khuẩn ối trong các thử nghiệm KSDP ............................. 93
Bảng 4.3. Chẩn đoán nhiễm khuẩn ối với các tiêu chuẩn khác nhau.................. 96

Footer Page 7 of 258.


Header Page 8 of 258.

v

DANH MỤC CÁC HÌNH
Trang
Hình 1.1. Mổ sanh, so sánh misoprostol uống với oxytocin trong OVN ........... 17
Hình 1.2. Mổ sanh, so sánh misoprostol đặt âm đạo với oxytocin trong OVN . 17
Hình 1.3. Nồng độ trung bình của acid misoprostol theo thời gian ................... 18
Hình 1.4. Các khả năng có thể xảy ra đối với
một kết cục xấu trong thử nghiệm NI................................................. 39
Hình 3.1. Xác suất sanh ngã âm đạo trong
phân nhóm cổ tử cung không thuận lợi .............................................. 70
Hình 3.2. Nguy cơ tương đối của mổ sanh trong các phân nhóm ...................... 71
Hình 3.3. Hiệu số nguy cơ của nhiễm khuẩn ối.................................................. 75
Hình 3.4. Nguy cơ tương đối bị nhiễm khuẩn ối theo các nhóm KPCD............ 79
Hình 4.1. Tỉ lệ sản phụ kết thúc chuyển dạ vì
mổ sanh theo các định nghĩa khác nhau về KPCD thất bại................ 85

DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ
Sơ đồ 2.1. Khái quát thiết kế thử nghiệm lâm sàng
so sánh các phác đồ KPCD................................................................. 46
Sơ đồ 2.2. Khái quát thiết kế thử nghiệm lâm sàng
so sánh các phác đồ kháng sinh dự phòng.......................................... 47
Sơ đồ 3.1. Hai giai đoạn thu nhận đối tượng nghiên cứu .................................... 60
Sơ đồ 3.2. Các giai đoạn của thử nghiệm so sánh hai biện pháp KPCD ............. 63

Sơ đồ 3.3. Các giai đoạn của thử nghiệm
so sánh hai phác đồ kháng sinh dự phòng .......................................... 73

DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1. Tỉ lệ % cách sanh trong nhóm oxytocin và nhóm misoprostol....... 65
Biểu đồ 3.2. Phân bố sử dụng kháng sinh theo nhóm khởi phát chuyển dạ........ 78

Footer Page 8 of 258.


Header Page 9 of 258.

1

MỞ ĐẦU
Ối vỡ non (OVN) là tình trạng vỡ màng ối trước khi có chuyển dạ. OVN ở các
thai kỳ trưởng thành (tuổi thai từ 37 tuần) chiếm tỉ lệ 8%. Nếu không khởi phát
chuyển dạ (KPCD), khoảng 60% những trường hợp này sẽ vào chuyển dạ tự nhiên
trong 24 giờ đầu, và khoảng 85% trong 48 giờ [40]. Thời gian từ lúc vỡ ối đến lúc
chuyển dạ càng kéo dài sẽ càng làm tăng nguy cơ nhiễm khuẩn cho cả mẹ (nhiễm
khuẩn ối, viêm nội mạc tử cung) lẫn thai (nhiễm khuẩn sơ sinh - NKSS) [40].
KPCD sẽ rút ngắn chuyển dạ trong các trường hợp OVN. Trước đây, đã có
quan ngại rằng KPCD làm tăng nguy cơ mổ sanh. Hiện nay, đã có các bằng chứng
đáng tin cậy ủng hộ việc KPCD ngay sau nhập viện đối với các trường hợp OVN ở
thai đủ trưởng thành. So với biện pháp trì hoãn đợi chuyển dạ tự nhiên, KPCD dùng
oxytocin truyền tĩnh mạch không những không làm tăng mổ sanh, mà còn giảm
nhiễm khuẩn ối ở mẹ [41]. Xét ở khía cạnh kinh tế, KPCD với oxytocin có chi phí
thấp hơn xử trí trì hoãn tại các quốc gia đã phát triển [36]. Khuyến cáo của Hội Sản
phụ khoa Hoa Kỳ - ACOG - năm 2007 đề nghị KPCD ngay dùng oxytocin đối với
các trường hợp này [12]. Tuy nhiên, oxytocin có ít nhiều hạn chế khi áp dụng

KPCD cho các trường hợp OVN có cổ tử cung không thuận lợi. Tỉ lệ mổ sanh sau
khi KPCD với oxytocin thay đổi từ 10% [41] đến 16% [10], và lên đến 38% trong
nhóm cổ tử cung không thuận lợi [45]. Do đó, đã và đang có các nỗ lực tìm kiếm
các kỹ thuật KPCD ưu việt hơn oxytocin trong các thai kỳ trưởng thành có OVN.
Misoprostol, là một methyl ester của prostaglandin E1, được nghiên cứu trong
thập niên qua như là một biện pháp KPCD mới, không xâm lấn. KPCD dùng
misoprostol đường âm đạo [45] và đường uống [10] đã được nghiên cứu rộng rãi.
Trong các trường hợp OVN ở thai trưởng thành, 2 phương pháp đã nêu không ưu
việt hơn KPCD dùng oxytocin. Bên cạnh những hiểu biết về sử dụng misoprostol
đường uống và đường âm đạo, dược động học của misoprostol dùng đường ngậm
dưới lưỡi và ngậm cạnh má cũng đã được khảo sát [16], [77], [91]. Các nghiên cứu
này đều cho thấy misoprostol đường ngậm dưới lưỡi có sinh khả dụng lớn nhất trên

Footer Page 9 of 258.


Header Page 10 of 258.

2

các đối tượng chấm dứt thai kỳ ở tam cá nguyệt đầu.
Cho đến nay, các thông tin về sử dụng misoprostol ngậm dưới lưỡi để KPCD
còn hạn chế. Các thử nghiệm lâm sàng bước đầu có cỡ mẫu chưa đủ lớn để chọn
được phác đồ và đánh giá độ an toàn [85], [19], [31], [17], [59]. Hơn nữa, chưa có
nghiên cứu nào đánh giá KPCD sử dụng misoprostol ngậm dưới lưỡi trong các
trường hợp ối vỡ. Vì vậy, cần thiết nên tiến hành nghiên cứu nhằm so sánh trực tiếp
biện pháp KPCD sử dụng misoprostol ngậm dưới lưỡi với KPCD bằng oxytocin
trong các trường hợp OVN, với kỳ vọng KPCD bằng misoprostol sẽ làm giảm tỉ lệ
mổ lấy thai khoảng 5% so với KPCD dùng oxytocin. Do quan ngại về tính an toàn,
vào tháng 08/2012 Bộ Y tế đề nghị các cơ sở sản khoa không sử dụng misoprostol

(biệt dược thông dụng nhất là Cytotec) gây chuyển dạ trên thai phụ đủ tháng và thai
sống. Trong khi đó, Tổ chức Y tế thế giới [100] và Hội Sản phụ khoa Hoa Kỳ ACOG [13] vẫn khuyến cáo sử dụng. Do đó, vẫn cần một nghiên cứu có cỡ mẫu lớn
để thu thập thêm chứng cứ nhằm đánh giá chính xác về KPCD sử dụng misoprostol.
Bên cạnh việc KPCD ngay sau nhập viện, một can thiệp khác là dùng kháng
sinh dự phòng sau khi ối vỡ cũng nhằm ngăn ngừa nhiễm khuẩn cho cả mẹ lẫn thai.
Can thiệp này dựa trên quan sát từ năm 1979 trên những sản phụ mổ sanh, có ối vỡ
hơn 6 giờ, vi khuẩn được phân lập từ dịch ối trong hơn 90% các trường hợp [38].
Cho đến nay, chỉ có hai thử nghiệm lâm sàng được thiết kế tốt vào cuối thập
niên 1990 đánh giá hiệu quả của kháng sinh dự phòng sớm sau khi nhập viện trong
OVN ở thai trưởng thành [20], [65]. Một tổng quan hệ thống đã phân tích gộp dựa
vào dữ liệu của hai thử nghiệm này cho thấy kháng sinh dự phòng sớm sau khi nhập
viện làm giảm viêm nội mạc tử cung [33]. Chưa thấy có khác biệt xét trên các tiêu
chí nhiễm khuẩn ối và NKSS. Do tỉ lệ viêm nội mạc tử cung khá thấp, và cỡ mẫu
trong tổng quan chưa đủ lớn, nên hiện chưa có khuyến cáo chính thức về dùng
kháng sinh dự phòng để ngừa nhiễm khuẩn ở mẹ trong các trường hợp OVN ở thai
trưởng thành. Tuy nhiên, khi chuyển dạ có ối vỡ hơn 18 giờ, cần sử dụng kháng
sinh dự phòng nhằm phòng ngừa NKSS sớm do lây nhiễm Group B Streptococcus
(GBS) từ mẹ sang con [79].

Footer Page 10 of 258.


Header Page 11 of 258.

3

Trong khi vai trò của kháng sinh dự phòng trong OVN ở thai trưởng thành
nhằm phòng ngừa NKSS đã khá rõ ràng, thì chỉ định kháng sinh dự phòng nhằm
phòng ngừa nhiễm khuẩn ối còn thiếu các chứng cứ ủng hộ. Xử trí lâm sàng OVN ở
thai trưởng thành hiện nay đã thay đổi, cụ thể là KPCD ngay thay vì trì hoãn [12].

Thời gian của chuyển dạ vì vậy đã được rút ngắn, đưa đến giảm nhiễm khuẩn cho
mẹ [41]. Vì vậy, sự cần thiết của chỉ định sử dụng kháng sinh dự phòng để phòng
ngừa nhiễm khuẩn ối trong OVN ở thai trưởng thành bị đặt nghi vấn. Thêm vào đó,
việc thực hành phổ biến sử dụng kháng sinh dự phòng đường tiêm trong các trường
hợp mổ sanh đã giảm bớt vai trò quan trọng của kháng sinh dự phòng trong OVN
nhằm phòng ngừa nhiễm khuẩn ối và viêm nội mạc tử cung.
Trong hai thập niên qua, đề kháng kháng sinh được xem là vấn đề y tế công
cộng toàn cầu. Nhiễm vi khuẩn kháng thuốc làm tăng chi phí điều trị, tăng thời gian
nằm viện và tử vong [86]. Vào năm 2001, Tổ chức Y tế thế giới đã kêu gọi toàn cầu
có các hành động để ứng phó với nạn đề kháng kháng sinh [101]. Một trong các
chiến lược kiểm soát sử dụng kháng sinh hợp lý là xem xét lại các chỉ định kháng
sinh dự phòng đang thực hành trong bệnh viện [86].
Thực hành hiện nay tại các trung tâm sản khoa tại Việt Nam là dùng kháng
sinh dự phòng sau ối vỡ 6 giờ hoặc 12 giờ nhằm phòng ngừa các nhiễm khuẩn ở mẹ
và thai [2], [4], [5]. Nếu áp dụng KPCD sớm, có thể không cần phòng ngừa nhiễm
khuẩn ối, mà chỉ cần sử dụng kháng sinh dự phòng khi ối vỡ hơn 18 giờ nhằm
phòng ngừa NKSS. Vì vậy cần tiến hành nghiên cứu đánh giá lợi ích của chỉ định
kháng sinh dự phòng nhằm phòng ngừa nhiễm khuẩn ối. Nếu kháng sinh dự phòng
không mang lại lợi ích đáng kể nào, nên ngưng chỉ định này để làm giảm chi phí
điều trị, giảm sự lạm dụng kháng sinh, để tránh hậu quả là gia tăng tính kháng thuốc
của vi khuẩn, và tăng nguy cơ sốc phản vệ [11], một biến chứng hiếm gặp nhưng rất
trầm trọng, đặc biệt đối với sản phụ.
Tóm lại, trong thực tế hiện nay, các chọn lựa xử trí OVN ở thai trưởng thành
vẫn còn một số hạn chế. Với mục đích tìm những can thiệp hiệu quả hơn, thử
nghiệm lâm sàng được tiến hành nhằm (i) so sánh biện pháp KPCD dùng

Footer Page 11 of 258.


Header Page 12 of 258.

4

misoprostol ngậm dưới lưỡi, một biện pháp KPCD không xâm lấn, với KPCD dùng
oxytocin trong các trường hợp OVN ở thai trưởng thành, và (ii) so sánh trực tiếp
phác đồ dùng kháng sinh dự phòng sau ối vỡ 6 giờ với phác đồ dùng kháng sinh dự
phòng sau ối vỡ 18 giờ. Kết quả của nghiên cứu sẽ là cơ sở để triển khai các can
thiệp mới cho các trường hợp OVN ở thai trưởng thành.
MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU
Mục tiêu
Nghiên cứu này có các mục tiêu chính:
1. So sánh biện pháp KPCD dùng misoprostol ngậm dưới lưỡi với KPCD dùng
oxytocin, xét trên tiêu chí mổ sanh.
2. So sánh phác đồ sử dụng kháng sinh dự phòng sau ối vỡ 6 giờ với phác đồ
sử dụng kháng sinh dự phòng sau ối vỡ 18 giờ, xét trên các tiêu chí nhiễm khuẩn ối.
Giả thuyết nghiên cứu
1. Trong các trường hợp OVN ở thai trưởng thành, KPCD dùng misoprostol
ngậm dưới lưỡi có tỉ lệ mổ sanh thấp hơn khoảng 5% so với KPCD dùng oxytocin.
2. Trong các trường hợp thai trưởng thành có OVN được KPCD ngay sau
nhập viện, hai phác đồ kháng sinh dự phòng có tỉ lệ nhiễm khuẩn ối tương đương
nhau.

Footer Page 12 of 258.


Header Page 13 of 258.

5

Chương 1

TỔNG QUAN TÀI LIỆU
Chương này được cấu trúc gồm 3 phần, (i) sự cần thiết của KPCD sớm và các
kỹ thuật KPCD trong OVN ở thai trưởng thành, (ii) các khía cạnh liên quan đến
việc sử dụng kháng sinh dự phòng trong OVN ở thai trưởng thành nhằm ngăn ngừa
nhiễm khuẩn ở mẹ (nhiễm khuẩn ối) và nhiễm khuẩn ở con (NKSS sớm), và (iii)
một số vấn đề trong phương pháp luận của thử nghiệm lâm sàng dạng tương đương
hoặc không kém hơn.
1.1 XỬ TRÍ KPCD TRONG ỐI VỠ NON Ở THAI TRƯỞNG THÀNH
1.1.1 Chẩn đoán, xử trí ối vỡ non ở thai trưởng thành
Có thể chẩn đoán được hầu hết các trường hợp OVN ở thai >37 tuần bằng
cách hỏi bệnh sử và khám lâm sàng. Sản phụ thường khai ra nước âm đạo đột ngột.
Đặt mỏ vịt vô khuẩn có thể đánh giá tình trạng viêm cổ tử cung đi kèm, đánh giá
xem có sa dây rốn hay phần thai không, đánh giá độ xóa mở cổ tử cung và lấy dịch
cổ tử cung đem cấy nếu cần. Khám âm đạo bằng tay không có thêm thông tin gì hữu
ích hơn so với khám bằng mỏ vịt, mà còn tăng nguy cơ nhiễm khuẩn ngược dòng.
Do đó, chỉ khám âm đạo khi sản phụ vào chuyển dạ hoặc dự định KPCD [12].
Chẩn đoán xác định OVN khi nhìn thấy dịch ối chảy ra từ cổ tử cung và đọng
ở cùng đồ sau âm đạo. Dịch tiết âm đạo có pH vào khoảng 4,5-6,0, trong khi dịch ối
có pH khoảng 7,1-7,3. Do đó, thực hiện thử nghiệm nitrazin đo pH dịch đọng cùng
đồ sau âm đạo giúp chẩn đoán ối vỡ.
Sau khi xác định chẩn đoán OVN ở các trường hợp tuổi thai >37 tuần, cần
đánh giá sức khỏe thai, ngôi thai, dấu hiệu nhiễm khuẩn ối, đánh giá tình trạng
nhiễm GBS trong thai kỳ. Nếu có biểu hiện suy thai, hoặc nhiễm khuẩn ối, cần thực
hiện sanh ngay. Các trường hợp còn lại cần xem xét KPCD. Nếu không xác định
được tình trạng nhiễm GBS trong thai kỳ, thì dùng kháng sinh dự phòng trong
chuyển dạ dựa vào yếu tố nguy cơ (mẹ sốt, ối vỡ hơn 18 giờ) [12].

Footer Page 13 of 258.

Header Page 14 of 258.

6

1.1.2 Khởi phát chuyển dạ với oxytocin
KPCD trở thành cách xử trí chuẩn vào thập niên 1970 và 1980, một vài tác giả
quan ngại về biến chứng của KPCD, đặc biệt khi CTC không thuận lợi. Vào năm
1979, Kappy báo cáo chuỗi trường hợp gồm 188 thai phụ bị OVN ở thai non tháng
và thai trưởng thành, và cho rằng nguy cơ bị nhiễm khuẩn có thể thấp hơn so với
các báo cáo trước đó [48]. Mặc dù không có nhóm chứng, tác giả gợi ý rằng đối với
thai phụ có CTC không thuận lợi có thể giảm mổ sanh nếu chọn cách xử trí trì hoãn.
Trong một bán thử nghiệm lâm sàng nhằm giải quyết câu hỏi này, Duff phân
bổ 134 sản phụ không vào chuyển dạ sau 12 giờ bị OVN vào nhóm được KPCD với
oxytocin và vào nhóm xử trí trì hoãn [28]. Sản phụ thuộc nhóm trì hoãn được nhập
viện nội trú đợi chuyển dạ tự nhiên. Nhóm KPCD được theo dõi với monitor lòng tử
cung và được truyền oxytocin. KPCD được xem là thất bại khi chuyển dạ tích cực
không xảy ra sau khi có cơn gò tử cung đều đặn 12 giờ.
So sánh 2 phác đồ xử trí này, Duff [28] nhận thấy KPCD ngay làm tăng mổ
sanh (20% so với 8%, p <0,05) và nhiễm khuẩn ối (16% so với 4%, p <0,05).
Nghiên cứu này không đủ lực thống kê để giải quyết câu hỏi về nguy cơ NKSS trầm
trọng của từng phác đồ, và cũng không tìm thấy sự khác biệt về NKSS.
Kết quả nghiên cứu này đưa đến việc đánh giá lại chính sách xử trí tích cực.
Tuy nhiên, các nghiên cứu khác ở cùng thời điểm có các kết luận khác nhau về
nguy cơ NKSS trầm trọng. Năm 1989, Wagner [95] công bố một thử nghiệm đối
chứng ngẫu nhiên gồm 182 sản phụ mang thai trưởng thành được KPCD sau 6 giờ
hoặc sau 24 giờ bị OVN nếu chưa vào chuyển dạ tự nhiên.
Ngược lại với Duff, Wagner nhận thấy có gia tăng số ca NKSS nghi ngờ trong
nhóm sản phụ được KPCD muộn. Những bé được sinh ra trong nhóm trì hoãn nhiều
khả năng phải dùng kháng sinh hơn so với bé thuộc nhóm KPCD ngay. Kết quả này
có thể bị sai lệch do phác đồ nghiên cứu. Phác đồ chuẩn của bệnh viện tham gia thử

nghiệm yêu cầu tất cả các bé của sản phụ có OVN quá 24 giờ phải được lượng giá
nhiễm khuẩn. Tuy nhiên, 5 ca NKSS trầm trọng thuộc nhóm KPCD muộn. Một yếu
tố gây nhiễu khác có thể có trong nghiên cứu này là khám âm đạo bằng tay lúc nhập

Footer Page 14 of 258.


Header Page 15 of 258.

7

viện. Chỉ có 14% sản phụ trong nghiên cứu được khám âm đạo lúc nhập viện,
nhưng tất cả những bé bị NKSS trầm trọng đều rơi vào nhóm này.
Trong thập niên 1980 và 1990, vấn đề tranh luận chủ yếu liên quan đến câu
hỏi về nguy cơ mổ sanh khi KPCD và nguy cơ NKSS khi xử trí trì hoãn. Trước khi
kết quả của nghiên cứu đa trung tâm TermPROM [41] được công bố, đã có 22 thử
nghiệm và bán thử nghiệm so sánh xử trí trì hoãn, KPCD bằng oxytocin, và KPCD
bằng prostaglandin E2 (PGE2) đối với thai trưởng thành. Thêm 5 nghiên cứu bao

Bảng 1.1. Các thử nghiệm so sánh KPCD dùng oxytocin với KPCD dùng PGE2
hoặc xử trí trì hoãn trong OVN ở thai trưởng thành
Nghiên cứu
Duff 1984 [28]

Wagner 1989 [95]

Ekman 1985 [30]
Chua 1991 [23]

Hannah 1996 [41]

Footer Page 15 of 258.

Cỡ
mẫu

Can thiệp

59

oxytocin truyền TM sau OVN 12 giờ nếu chưa vào
chuyển dạ

75

trì hoãn đợi chuyển dạ tự nhiên

86

oxytocin truyền TM sau OVN 6 giờ nếu chưa vào
chuyển dạ

96

oxytocin truyền TM sau OVN 24 giờ nếu chưa vào
chuyển dạ

10

oxytocin truyền TM

10

PGE2 gel 4 mg âm đạo

47

oxytocin truyền TM

47

PGE2 3 mg đặt âm đạo, lặp lại liều sau 4 giờ nếu
cần

1258

oxytocin truyền TM

1263

trì hoãn đợi chuyển dạ/nếu cần KPCD dùng
oxytocin truyền TM

1259

PGE2 1-2 mg gel âm đạo, lặp lại liều sau 6 giờ nếu
cần

1261

trì hoãn đợi chuyển dạ/nếu cần KPCD dùng gel
PGE2 âm đạo


Header Page 16 of 258.

8

gồm cả thai trưởng thành và thai non tháng. Không một nghiên cứu nào có đủ lực
thống kê để giải quyết triệt để tác động của KPCD đối với mổ sanh và NKSS.
1.1.3 Khởi phát chuyển dạ với prostaglandin E2
Do quan ngại về KPCD thất bại và mổ sanh, một số tác giả cho rằng KPCD
bằng prostaglandin có thể làm giảm bớt các khuyết điểm của KPCD bằng oxytocin.
Prostaglandin có ưu điểm trên lý thuyết là làm chín muồi CTC và từ đó KPCD mà
không làm tăng mổ sanh. Trước khi thử nghiệm đa trung tâm TermPROM hoàn tất,
có vài thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên cố gắng giải quyết câu hỏi này, nhưng kết
quả lại trái ngược [23], [30].
Năm 1985, Ekman-Ordeberg [30] phân ngẫu nhiên 20 sản phụ con so bị OVN
ở thai trưởng thành và có CTC không thuận lợi vào nhóm KPCD dùng oxytocin
hoặc KPCD dùng gel PGE2 đường âm đạo. Trong nhóm PGE2, số ca sanh can thiệp
(mổ sanh và sanh giúp ngã âm đạo) ít hơn. Tác giả kết luận rằng dùng PGE2 để
KPCD có thể làm giảm bớt nguy cơ mổ sanh.
Ngược lại, vào năm 1991 trong một thử nghiệm ngẫu nhiên gồm 94 sản phụ
con so bị OVN ở thai trưởng thành và có CTC không thuận lợi [23], Chua nhận thấy
PEG2 không có ưu điểm gì hơn oxytocin xét trên tiêu chí thời gian chuyển dạ và
nguy cơ mổ sanh.
Hai nghiên cứu trên bị hạn chế do cỡ mẫu nhỏ và không đủ lực thống kê để
giải quyết câu hỏi về tác động của kỹ thuật KPCD đối với mổ sanh và nhiễm khuẩn
mẹ và con.
1.1.4 Thử nghiệm đa trung tâm TermPROM

Nghiên cứu duy nhất giải quyết câu hỏi nên xử trí trì hoãn hoặc KPCD ngay
trong những trường hợp OVN ở thai trưởng thành là thử nghiệm TermPROM [41].
Được thực hiện tại 72 trung tâm ở Canada, Anh, Israel và Australia, nghiên cứu này
có đủ lực thống kê để giải quyết câu hỏi liệu KPCD ngay có làm giảm NKSS. Có
5041 sản phụ được phân ngẫu nhiên vào 1 trong 4 nhóm: KPCD ngay với oxytocin,
KPCD ngay với gel PGE2 đường âm đạo, KPCD trì hoãn với oxytocin, KPCD trì
hoãn với gel PGE2 đường âm đạo. Sản phụ trong nhóm trì hoãn được cho phép đợi

Footer Page 16 of 258.


Header Page 17 of 258.

9

đến 4 ngày, nếu chưa có dấu hiệu gì nghi ngờ nhiễm khuẩn.
Kết cục (hoặc kết cuộc - outcome) chính của nghiên cứu là NKSS xác định
hoặc nghi ngờ. Cỡ mẫu được ước lượng sao cho nghiên cứu đủ lực thống kê để phát
hiện mức giảm 50% kết cục nhiễm khuẩn, với giả định tỉ lệ nhiễm khuẩn từ 2% đến
4%. Kết cục phụ gồm nhiễm khuẩn ối, viêm nội mạc tử cung và mổ sanh.
Khoảng 89% sản phụ thuộc nhóm KPCD ngay được khởi phát và 11% vào
chuyển dạ tự nhiên trước khi khởi phát. 78% sản phụ thuộc nhóm trì hoãn có
chuyển dạ tự nhiên, và số còn lại yêu cầu KPCD vì nghi ngờ nhiễm khuẩn hoặc vì
đã chờ đợi hết 4 ngày.
Các tác giả không tìm thấy sự khác biệt xét trên kết cục chính là NKSS xác
định hoặc nghi ngờ. Tất cả các trẻ sơ sinh trong nghiên cứu này đều được cấy máu
và đếm số bạch cầu trong vòng 24 giờ đầu sau sinh, do đó làm giảm sai lệch do
đánh giá. NKSS xác định được định nghĩa là có dấu hiệu lâm sàng nhiễm khuẩn
cộng thêm một hoặc nhiều xét nghiệm chẩn đoán xác định. Bao gồm cấy máu, nước
tiểu hoặc dịch não tủy dương tính; nhuộm gram dịch não tủy dương tính; phát hiện

được kháng nguyên từ máu, dịch não tủy hoặc nước tiểu; hoặc phim x quang ngực
hoặc chẩn đoán mô học gợi ý viêm phổi. Chẩn đoán NKSS nghi ngờ khi các kết quả
cấy âm tính, nhưng dấu hiệu lâm sàng và huyết đồ gợi ý nhiễm khuẩn.
Trong nhóm KPCD ngay với oxytocin, trẻ sơ sinh ít bị dùng kháng sinh hơn
các nhóm khác, tỉ lệ trẻ nằm tại đơn vị chăm sóc tích cực hơn 24 giờ cũng thấp nhất.
Một số sai lệch trong thiết kế nghiên cứu có thể góp phần vào sự khác biệt trong sử
dụng kháng sinh, vì bác sĩ nhi biết được thời gian từ lúc ối vỡ đến lúc sanh.
Mặc dù tỉ lệ NKSS không khác nhau giữa các nhóm, nghiên cứu cho thấy lợi
ích của KPCD ngay xét trên tiêu chí nhiễm khuẩn mẹ. Các sản phụ được KPCD
ngay với oxytocin ít có nguy cơ bị nhiễm khuẩn ối lâm sàng so với nhóm KPCD
ngay bằng PGE2, hoặc nhóm KPCD trì hoãn dùng oxytocin hoặc PGE2. Các sản
phụ này cũng ít bị sốt hậu sản hơn, mặc dù sự khác biệt chỉ có ý nghĩa thống kê khi
so sánh giữa nhóm KPCD ngay và nhóm trì hoãn dùng oxytocin.
Không có khác biệt về mổ sanh giữa các nhóm. So với KPCD ngay dùng

Footer Page 17 of 258.


Header Page 18 of 258.

10

oxytocin, thì KPCD ngay hoặc trì hoãn dùng PGE2 không có ưu điểm gì hơn. Phác
đồ của nghiên cứu này không yêu cầu khám âm đạo bằng tay lúc thu nhận bệnh
nhân, và do đó không xác định được tình trạng CTC trong 2/3 các trường hợp. Tuy
nhiên, trong một phân tích thứ cấp, các tác giả nhận diện được 3000 thai phụ con so
trong thử nghiệm, trong đó 64,2% (1927 ca) có CTC không thuận lợi để KPCD.
Phân tích thêm trong phân nhóm này cũng không tìm thấy sự khác biệt về mổ sanh
giữa nhóm KPCD ngay và nhóm trì hoãn, cũng như giữa nhóm dùng oxytocin và
nhóm dùng PGE2 [36].

Thử nghiệm TermPROM còn lượng giá sự hài lòng của bệnh nhân; sau khi
sanh, các sản phụ được yêu cầu hoàn tất một bảng câu hỏi về sự hài lòng đối với
cách xử trí đã được phân bổ. Các sản phụ được KPCD ngay với oxytocin thể hiện
hài lòng với cách xử trí hơn nhóm sản phụ được xử trí trì hoãn và sau đó KPCD với
oxytocin. Tương tự, các sản phụ được KPCD với PGE2 hài lòng hơn các sản phụ xử
trí trì hoãn và sau đó dùng PGE2. Không có khác biệt đáng kể về sự hài lòng giữa
nhóm KPCD ngay với oxytocin và nhóm KPCD ngay với PGE2.
Mặc dù có cỡ mẫu rất lớn, thử nghiệm TermPROM không đủ lực thống kê để
phát hiện sự khác biệt về thai chết trong tử cung hoặc sơ sinh. Trong 5041 thai phụ
thuộc nghiên cứu, có 9 ca tử vong chu sinh. Trong số này, 5 ca tử vong do dị tật
bẩm sinh nặng. Do đó chỉ còn 4 ca tử vong trên những thai bình thường hoặc nhũ
nhi. Các ca tử vong này chia đều trong 2 nhóm trì hoãn KPCD và nguyên nhân là do
nhiễm khuẩn hoặc ngạt. Do từ các kết quả nghiên cứu này và do không chứng minh
được lợi ích của xử trí trì hoãn, hầu hết các tác giả khuyến cáo KPCD bất chấp tiền
thai và tình trạng CTC.
Vai trò của GBS
Các tác giả của thử nghiệm TermPROM sau đó công bố một loạt các phân tích
thứ cấp nhằm tìm yếu tố dự báo nhiễm khuẩn và sanh thủ thuật [42], [67], [81],
[82]. Trong một phân tích, đối tượng được phân tầng theo tình trạng nhiễm GBS
[42]. Trong 5041 sản phụ đã thu nhận, 10,7% có GBS+ và 89,3% GBS-. Mặc dù
nguy cơ NKSS nhìn chung không khác biệt giữa các nhóm nghiên cứu, nhưng có sự

Footer Page 18 of 258.


Header Page 19 of 258.

11

khác biệt đáng kể trong dân số sản phụ GBS+. Trong số các trẻ là con của những

sản phụ GBS+, 2,5% trong nhóm KPCD ngay bị nhiễm khuẩn, so với 8,1% trong
nhóm trì hoãn sau đó KPCD với oxytocin, 9,8% trong nhóm KPCD ngay với PGE2,
và 8,7% trong nhóm trì hoãn sau đó KPCD với PGE2.
So sánh chi phí của các can thiệp
Các tác giả của TermPROM cũng so sánh chi phí của 4 cách xử trí [36]. So
sánh dùng dữ liệu của 3 quốc gia thâu nhận nhiều đối tượng nghiên cứu nhất là
Canada, Anh và Australia. Nhóm KPCD ngay dùng oxytocin có chi phí chăm sóc
giảm có ý nghĩa thống kê so với nhóm KPCD trì hoãn dùng oxytocin (114 $
Canada) và KPCD ngay dùng PGE2 (46 $ Canada). Không có khác biệt chi phí giữa
nhóm KPCD ngay dùng PGE2 và nhóm KPCD trì hoãn dùng PGE2. Chi phí của 4
ca tử vong chu sinh trong 2 nhóm trì hoãn không được đưa vào nghiên cứu này.

Bảng 1.2. Tóm tắt lợi ích và nguy cơ của KPCD với oxytocin, KPCD với PGE2,
và xử trí trì hoãn trong OVN ở thai trưởng thành

Lợi
ích

Oxytocin vs trì hoãn

PGE2 vs trì hoãn

Oxytocin vs PGE2

Rút ngắn thời gian đến
lúc sổ thai
Rút ngắn chuyển dạ
↓ nhiễm khuẩn ối
↓ viêm nội mạc tử
cung

↓ dùng kháng sinh cho
mẹ
?↓ nhiễm khuẩn sơ
sinh
↓ dùng kháng sinh cho
con
↓ nhập khoa NICU

Rút ngắn thời gian đến
lúc sổ thai

Rút ngắn thời gian đến
lúc sổ thai
Rút ngắn chuyển dạ
↓ nhiễm khuẩn ối
↓ nôn / buồn nôn

Nguy ↑ gây tê ngoài màng
cơ
cứng

↓ nhiễm khuẩn ối

↓ dùng kháng sinh cho
mẹ

↓ dùng kháng sinh cho
con
↓ nhập khoa NICU
↑ tiêu chảy cho mẹ

Vs: so với; NICU: đơn vị chăm sóc tích cực sơ sinh

Footer Page 19 of 258.

?↓ nhiễm khuẩn sơ
sinh
↓ dùng kháng sinh cho
con
↓ nhập khoa NICU
↑ gây tê ngoài màng
cứng


Header Page 20 of 258.

12

1.1.5 Khởi phát chuyển dạ với misoprostol
Mặc dù hy vọng rằng PGE2 có thể làm giảm nguy cơ mổ sanh cho nhóm con
so và CTC không thuận lợi, tuy nhiên thử nghiệm lâm sàng lớn nhất đã cho thấy
PGE2 không có thêm ưu điểm nào. Vào cuối thập niên 1990, misoprostol, một dẫn
xuất của PGE1 và rẻ tiền hơn PGE2 nhiều, bắt đầu được nghiên cứu rộng rãi.
Misoprostol được đăng ký ban đầu để điều trị loét dạ dày tá tràng. Các báo cáo ban
đầu cho thấy misoprostol tốt hơn PGE2 và oxytocin khi dùng KPCD cho tất cả các
chỉ định [76]. Misoprostol vừa làm chín muồi CTC vừa tạo cơn gò tử cung [75].
Misoprostol đường âm đạo
Một số tác giả thăm dò khả năng dùng misoprostol trong OVN ở thai trưởng
thành. Năm 1997, Sanchez-Ramos công bố thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên [74]
so sánh misoprostol đường âm đạo với oxytocin cho nhóm OVN ở thai trưởng

thành. 141 thai phụ được phân ngẫu nhiên KPCD với misoprostol 50 mcg mỗi 4 giờ
hoặc oxytocin truyền tĩnh mạch. Kết quả cho thấy thai phụ dùng misoprostol có thời
gian từ lúc KPCD đến lúc sanh ngắn hơn so với nhóm oxytocin. Không có khác biệt
giữa 2 nhóm về kết cục chu sinh bất lợi. Cách sanh cũng tương tự giữa 2 nhóm, mặc
dù số sanh ngã âm đạo tự nhiên trong nhóm misoprostol nhiều hơn, nhưng không có
ý nghĩa thống kê.
Ngược lại với kết quả của Sanchez-Ramos, một thử nghiệm ngẫu nhiên của
Wing và Paul [98] cho thấy, so với oxytocin tĩnh mạch, không có khác biệt về thời
gian từ lúc KPCD đến lúc sanh khi dùng misoprostol đường âm đạo với liều thấp
hơn. Trong thử nghiệm này, 197 thai phụ được phân ngẫu nhiên dùng misoprostol
25 mcg mỗi 6 giờ hoặc oxytocin truyền tĩnh mạch. Không có khác biệt giữa 2 nhóm
về cách sanh hoặc các kết cục khác của mẹ và con. Tỉ lệ nhiễm khuẩn ối tương đối
cao ở cả 2 nhóm, 28,6% ở nhóm misoprostol và 26,3% ở nhóm oxytocin. Các tác
giả kết luận rằng misoprostol là chọn lựa khác cũng hiệu quả, nhưng không rút ngắn
chuyển dạ khi dùng với liều thấp.
Trong một thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên nhỏ so sánh misoprostol với
PGE2, Frohn và cộng sự [35] phân ngẫu nhiên 109 thai phụ có OVN với tuổi thai

Footer Page 20 of 258.


Header Page 21 of 258.

13

hơn 34 tuần và CTC chưa chín muồi nhận 2,5 mg PGE2 đường âm đạo mỗi 6 giờ,
hoặc 50 mcg misoprostol đường âm đạo mỗi 6 giờ. Với liều misoprostol tương đối
cao này, nhóm misoprostol có thời gian từ lúc KPCD đến lúc sanh ngắn hơn có ý
nghĩa thống kê (16,4 giờ so với 22,0 giờ), tuy nhiên tỉ lệ rối loạn gò và hội chứng
tăng kích thích tử cung cao hơn so với nhóm PGE2.

Misoprostol đường uống
Dùng misoprostol đường uống về lý thuyết có một số lợi ích như tránh được
khám âm đạo và có thể tăng sự chấp nhận của bệnh nhân. Tuy nhiên, hiệu quả lâm
sàng khi KPCD của misoprostol đường uống có thể kém hơn misoprostol đường âm
đạo [84]. Các nghiên cứu về dược động học và sinh khả dụng đã minh họa
misoprostol đường uống tạo ra cơn gò tử cung nhanh hơn và mạnh hơn so với
misoprostol đường âm đạo [26]. Tuy nhiên, dùng misoprostol đường âm đạo tạo ra
cơn gò tử cung kéo dài và liên tục hơn tương ứng với nồng độ thuốc cao kéo dài
trong huyết tương.
Nghiên cứu đầu tiên dùng misoprostol đường uống trong OVN ở thai trưởng
thành được Ngai và cộng sự [62] thực hiện vào năm 1996. Có 80 thai phụ được
phân ngẫu nhiên uống 200 mcg misoprostol hoặc placebo sau khi OVN. Không có
gì đáng ngạc nhiên, với liều misoprostol lớn như vậy, nhóm uống misoprostol có
nhiều thai phụ vào chuyển dạ hơn so với nhóm placebo. Misoprostol rút ngắn thời
gian từ lúc KPCD đến lúc sanh. Không có khác biệt về các biến chứng bất lợi cho
mẹ và con. Không có khác biệt về cách sanh. Lưu ý rằng, tác giả không bình luận về
tỉ lệ rối loạn cơn gò trong báo cáo.
Trong một nghiên cứu sau đó dùng liều thuốc thấp hơn, Butt và cộng sự [18]
phân ngẫu nhiên 108 thai phụ vào nhóm uống 50 mcg misoprostol mỗi 4 giờ hoặc
nhóm oxytocin truyền tĩnh mạch. Với liều misoprostol này, kết quả cho thấy thời
gian từ lúc KPCD đến lúc sanh dài hơn đáng kể so với nhóm oxytocin. Tuy nhiên,
không có khác biệt về thời gian của chuyển dạ giai đoạn một, hai và ba, về kết cục
của mẹ và con. Cách sanh và kết cục sơ sinh cũng không khác biệt giữa 2 nhóm.
Trong một nghiên cứu khác, Ngai và cộng sự [61] phân ngẫu nhiên 80 thai

Footer Page 21 of 258.


Header Page 22 of 258.

14

phụ bị OVN ở thai trưởng thành vào nhóm uống misoprostol 100 mcg mỗi 4 giờ
hoặc nhóm oxytocin truyền tĩnh mạch. Tác giả thấy rằng thai phụ con so uống
misoprostol có thời gian chuyển dạ ngắn hơn, chuyển dạ giai đoạn một và hai ngắn
hơn so với nhóm truyền oxytocin. Những thai phụ con so uống misoprostol cũng có
thời gian từ lúc KPCD đến lúc sanh ngắn hơn nhưng không có ý nghĩa thống kê.
Không có khác biệt về cách sanh giữa 2 nhóm. Mổ sanh trong nhóm misoprostol và

Bảng 1.3. Các thử nghiệm so sánh KPCD dùng misoprostol với KPCD dùng
oxytocin trong OVN ở thai trưởng thành
Nghiên cứu

Cỡ mẫu Can thiệp

Sanchez-Ramos
1997 [74]

70

misoprostol 50 mcg âm đạo, lặp lại sau 4 giờ nếu cần

71

oxytocin truyền TM

Wing 1998 [98]

98

misoprostol 25 mcg âm đạo, lặp lại sau 6 giờ nếu cần

99

oxytocin truyền TM

55

misoprostol 50 mcg uống, lặp lại sau 4 giờ nếu cần

53

oxytocin truyền TM

40

misoprostol 100 mcg uống, lặp lại sau 4 giờ nếu cần

40

oxytocin truyền TM

54

misoprostol 50 mcg âm đạo, lặp lại sau 6 giờ nếu cần

55

PGE2 2.5 mg âm đạo, lặp lại sau 6 giờ nếu cần

Mozurkewich
2003 [57]

159

misoprostol 100 mcg uống, lặp lại sau 6 giờ nếu cần

146

oxytocin truyền TM

Crane 2003 [24]

52

misoprostol 75 mcg uống, lặp lại sau 4 giờ nếu cần

53

oxytocin truyền TM

Al-Hussaini
2003 [8]

65

misoprostol 100 mcg uống, lặp lại sau 6 giờ nếu cần

65

oxytocin truyền TM

Zeteroglu 2006
[105]

48

misoprostol 50 mcg âm đạo, lặp lại sau 4 giờ nếu cần

49

oxytocin truyền TM

Butt 1999 [18]
Ngai 2000 [61]
Frohn 2002 [35]

Footer Page 22 of 258.


Header Page 23 of 258.

15

oxytocin lần lượt là 5% và 7,5%. Tác giả cũng lưu ý rằng nghiên cứu không đủ lực
thống kê để phát hiện liệu mổ sanh có giảm trong nhóm misoprostol. Không có
khác biệt về các kết cục khác của mẹ và con. Mặc dù tỉ lệ cơn gò nhanh trong nhóm
misoprostol tăng cao hơn so với nhóm oxytocin, không ghi nhận trường hợp nào bị
hội chứng tăng kích thích tử cung.
Nghiên cứu của Ngai [61] có dùng catheter đặt trong lòng tử cung liên tục để

theo dõi áp lực. Các tác giả nhận thấy hoạt động tử cung đạt đỉnh sau uống liều
misoprostol đầu tiên 6 đến 8 giờ, và cũng đạt đỉnh sau khi truyền oxytocin 10 giờ.
Trong một thử nghiệm khác của Mozurkewich [57], 305 thai phụ được phân
ngẫu nhiên hoặc được uống 100 mcg misoprostol mỗi 6 giờ với tối đa 2 liều, hoặc
truyền oxytocin tĩnh mạch. Nghiên cứu này được thiết kế nhằm phát hiện mức giảm
mổ sanh 33%, một mức giảm đủ mang lại lợi ích khi dùng misoprostol [76]. Do gặp
khó khăn trong thu nhận đối tượng, nghiên cứu phải kết thúc sớm, và không đủ lực
thống kê để phát hiện mức khác biệt nhỏ về mổ sanh hoặc NKSS nếu có.
Kết quả của 305 thai phụ đã được phân ngẫu nhiên, không có khác biệt về mổ
sanh (20,1% nhóm misoprostol, so với 19,9% nhóm oxytocin). Misoprostol không
rút ngắn thời gian từ lúc KPCD đến lúc sanh (11,9 giờ nhóm misoprostol, so với
11,8 giờ nhóm oxytocin). Không có khác biệt về các kết cục nhiễm khuẩn của mẹ
và con. Tuy nhiên, có nhiều trẻ trong nhóm misoprostol phải dùng kháng sinh trong
giai đoạn sơ sinh (16,4% so với 6,2%). Các tác giả không thể đưa ra được ưu điểm
nào của misoprostol so với oxytocin.
Trong một thử nghiệm với liều misoprostol thấp hơn, Crane và cộng sự [24]
phân ngẫu nhiên 105 thai phụ hoặc uống 75 mcg misoprostol mỗi 4 giờ hoặc truyền
oxytocin. Phác đồ liều misoprostol thấp hơn này kéo dài thời gian từ lúc KPCD đến
lúc sanh, nhưng làm giảm hội chứng tăng kích thích tử cung so với oxytocin. So với
các thai phụ được truyền oxytocin, các thai phụ trong nhóm misoprostol thể hiện hài
lòng hơn với phác đồ chăm sóc đã nhận.
Rất khó tóm tắt kết quả của các nghiên cứu về KPCD dùng misoprostol trong
OVN do sự khác nhau về liều dùng, khoảng cách liều, và đường dùng. Hầu hết các

Footer Page 23 of 258.


Header Page 24 of 258.

16

nghiên cứu đều cho thấy misoprostol có hiệu quả tương đương oxytocin khi dùng
KPCD trong OVN, nhưng không có nghiên cứu nào đủ lực thống kê để xác định
liệu misoprostol có làm giảm nguy cơ mổ sanh. Lưu ý rằng, các nghiên cứu này
không phát hiện thấy sự khác biệt về tính an toàn và kết cục chu sinh bất lợi, mặc dù
không có nghiên cứu nào được thiết kế đủ lực thống kê để phát hiện sự khác biệt về
các kết cục hiếm như NKSS, nếu có.
Tổng quan về dùng misoprostol đường uống và đường âm đạo trong OVN
Vào năm 2000, Alfirevic thực hiện tổng quan Cochrane về sử dụng
misoprostol đường uống để KPCD và phiên bản mới nhất [10] cập nhật thông tin
đến năm 2006. Một tổng quan Cochrane khác về sử dụng misoprostol đường âm
đạo để KPCD cũng được Hofmeyr [45] cập nhật đến năm 2010. Các tổng quan
Cochrane này có ưu điểm là phân tích từng đường dùng riêng của misoprostol cho
từng nhóm thai phụ, sử dụng đề cương thực hiện tổng quan theo tiêu chuẩn [44], và
gộp thêm kết quả của một số thử nghiệm ngẫu nhiên [8], [105].
Kết cục chính được chọn là các tiêu chí phù hợp nhất để đánh giá hiệu quả lâm
sàng của kỹ thuật KPCD và các biến chứng, cụ thể gồm: sanh ngã âm đạo không đạt
trong 24 giờ, hội chứng tăng kích thích tử cung, mổ sanh, biến cố bất lợi trầm trọng
cho mẹ (vỡ tử cung, nhập chăm sóc tích cực, nhiễm trùng huyết, tử vong), biến cố
bất lợi trầm trọng cho con (ngạt nặng, tử vong).
Khi dùng KPCD cho các trường hợp OVN, misoprostol đường uống [10]
không khác biệt so với oxytocin xét trên các tiêu chí sanh ngã âm đạo không đạt
trong 24 giờ (RR = 0,95, KTC 95%: từ 0,56 đến 1,64), hội chứng tăng kích thích tử
cung (RR = 1,00, KTC 95%: từ 0,33 đến 3,05), mổ sanh (RR = 0,92, KTC 95%: từ
0,66 đến 1,28) (xem Hình 1.1).
So với oxytocin trong các trường hợp OVN, misoprostol đường âm đạo [45]
không khác biệt xét về sanh ngã âm đạo không đạt trong 24 giờ (RR = 0,89, KTC
95%: từ 0,55 đến 1,45), hội chứng tăng kích thích tử cung (RR = 1,19, KTC 95%:
từ 0,41 đến 3,41), mổ sanh (RR = 0,95, KTC 95%: từ 0,60 đến 1,51) (xem Hình
1.2).

Footer Page 24 of 258.


Header Page 25 of 258.

17

KPCD dùng misoprostol đường uống hoặc đường âm đạo đều không khác biệt
so với KPCD dùng oxytocin xét về các kết cục phụ như: ối phân su, Apgar 5 phút
<7, sanh giúp, con nhập khoa chăm sóc tích cực sơ sinh, gây tê ngoài màng cứng,
rối loạn cơn gò không kèm thay đổi tim thai.

Hình 1.1. Mổ sanh, so sánh misoprostol uống với oxytocin trong OVN [10]
(Nguồn: Alfirevic Z and Weeks A (2006). "Oral misoprostol for induction of labour". Cochrane
Database Syst Rev (2): CD 001338.)

Hình 1.2. Mổ sanh, so sánh misoprostol đặt âm đạo với oxytocin trong OVN [45]
(Nguồn: Hofmeyr G J, et al (2010). "Vaginal misoprostol for cervical ripening and induction of
labour". Cochrane Database Syst Rev (10): CD 000941.)

Footer Page 25 of 258.