Nghiên cứu tổng hợp bất đối xứng các dẫn xuất artemisinin trên hệ xúc tác phức kim loại chuyển tiếp (TT)

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC VÀ
CÔNG NGHỆ VIỆT NAM

HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ
------------------

NGUYỄN TIẾN DŨNG

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP BẤT ĐỐI XỨNG CÁC DẪN XUẤT
ARTEMISININ TRÊN HỆ XÚC TÁC PHỨC KIM LOẠI
CHUYỂN TIẾP

Chuyên ngành: Hóa hữu cơ
Mã số: 62.44.01.14

TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA HỌC

Hà Nội - 2017


Công trình được hoàn thành tại Viện Hóa học- Viện Hàn lâm
Khoa học và Công nghệ Việt nam


Người hướng dẫn khoa học:

GS.TS. Nguyễn Văn Tuyến
TS. Nguyễn Quang Trung

Phản biện 1:
Phản biện 2:
Phản biện 3:

Luận án sẽ được bảo vệ trước Hội đồng chấm luận án tiến sĩ, tại
Học viện Khoa học và Công nghệ - Viện Hàn lâm Khoa học và Công
nghệ Việt Nam. Số 18 - Hoàng Quốc Việt, Cầu Giấy, Hà Nội.
Vào hồi ... giờ …..ngày ... tháng ... năm 201....

Có thể tìm hiểu luận án tại:
- Thư viện Học viện Khoa học và Công nghệ
- Thư viện Quốc gia Việt Nam


A. GIỚI THIỆU LUẬN ÁN
1. Tính cấp thiếp, ý nghĩa khoa học và thực tiễn của đề tài luận án
Artemisinin và các dẫn xuất của nó đều có hoạt tính cao chống lại ký
sinh trùng sốt rét và các dòng tế bào ung thư khác nhau như: ung thư máu,
ung thư ruột kết và một số loại ung thư khác. Ưu điểm của artemisinin và
các dẫn xuất của nó là: hoạt tính gây độc tế bào ung thư cao, nhưng độc tính
thấp với các tế bào thường. Tuy nhiên các nhóm thuốc này ngày càng bị
kháng thuốc. Để tìm ra những thuốc mới, các nhà khoa học đã tổng hợp các
dẫn xuất của artemisinin chứa nhóm amino ancol bất đối và đã tách được
các đồng phân quang học, một điều lý thú đó là khi khi dẫn xuất có nhóm
amino ancol với cấu hình tuyệt đối R có hoạt tính kháng sốt rét cao hơn với
cấu hình S. Tuy nhiên, việc tách các cặp đồng phân đối quang cũng như
đồng phân dia rất khó khăn. Vì vậy để tổng hợp ra các hợp chất chứa nhóm
amino ancol bất đối, có thể đi theo con đường tổng hợp các hợp chất epoxy
bất đối hoặc mở vòng epoxy bất đối xứng khi sử dụng các xúc tác khác nhau.
Ngoài ra, hướng nghiên cứu các hợp chất lai đang thu hút nhiều quan tâm

của các nhà nghiên cứu, các nghiên cứu gần đây cho thấy các hợp chất lai
hóa có thể làm tăng hoạt tính và trong một số trường hợp có thể tránh được
sự kháng thuốc so với thuốc một thành phần.
Nhằm tìm kiếm các hợp chất có hoạt tính kháng sốt rét và kháng ung
thư cao, chúng tôi chọn đề tài: “Nghiên cứu tổng hợp bất đối xứng các dẫn
xuất artemisinin trên hệ xúc tác phức kim loại chuyển tiếp”.
2. Nhiệm vụ của luận án
2.1. Tổng hợp xúc tác quang hoạt salen với Mn(III), Ni(II), Co(II),
Cu(II).
Để tổng hợp các xúc tác quang hoạt salen, đề tài tiến hành tổng hợp
các dẫn xuất salycylandehit, sau đó ngưng tụ với diamin để tạo các ligand
khác nhau. Các ligand tạo thành được tạo phức với các kim loại thu được
sản phẩm là phức salen.

1


2.2. Nghiên cứu phản ứng epoxy hóa bất đối xứng dẫn xuất ankenartemisinin với một số xúc tác đã tổng hợp được
Nghiên cứu phản ứng epoxy hóa bất đối xứng anken-artemisinin (10)
2.3. Nghiên cứu mở vòng epoxy-artemisinin bất đối xứng với các xúc
tác đã tổng hợp được.
Nghiên cứu mở vòng epoxy hóa bất đối xứng với hai epoxy –
artemisinin với 14 xúc tác và 5 amin khác nhau
2.4. Tổng hợp bất đối các dẫn xuất artemisinin sử dụng xúc tác Cu(I).
Đề tài tiến hành tổng hợp 3 dẫn xuất lai: atesunat-AZT với cầu nối
este-triazol; atesunat-AZT với cầu nối amit-triazol; artemisinin-triazol.
2.5. Đánh giá hoạt tính chống ung thư của các dẫn xuất tổng hợp được.
Hoạt tính sinh học được thăm dò theo phương pháp của Mossman trên
hai dòng tế bào ung thư KB, Hep-G2.
3. Những đóng góp của luận lán

1. Ứng dụng xúc tác phức quang hoạt salen với các muối kim loại Cu(II),
Co(II), Ni(II), Mn(III) trong phản ứng mở vòng epoxy trên dẫn xuất
artemisinin 11 và 26 với các tác nhân mở vòng là các amin dị vòng khác
nhau, thu được 8 chất mới với độ chọn lọc lập thể cao. Hai xúc tác CoL3
và CoL4 khi sử dụng với tác nhân mở vòng là metylpiperidin trên hợp
chất 11 đã cho độ chọn lọc lập thể “de” lên tới 100%. Xúc tác CuL3 khi
sử dụng tác nhân mở vòng là metylpiperazin trên hợp chất 26 đã cho độ
chọn lọc lập thể “de” lên tới 40%.
2. Đã sử dụng dữ liệu phổ 1H-NMR của khung artemisinin để xác định độ
chọn lọc lập thể và cấu hình tuyệt đối của dạng đồng phân chiếm ưu thế
của sản phẩm các phản ứng nêu trên.
3. Đã tổng hợp thành công 14 hợp chất mới là chất
lai của
dihydroartemininin với 1H-1,2,3-triazol và với thuốc chống virut HIV
Zidovudin (AZT) qua cầu nối triazole.

2


4. Bố cục của luận án
Luận án có 148 trang bao gồm:
Mở đầu: 3 trang
Chương 1: Tổng quan 27 trang
Chương 2: Thực nghiệm 55 trang
Chương 3: Kết quả và thảo luận 62 trang
Kết luận: 1 Trang
Phần tài liệu tham khảo có 130 tài liệu về lĩnh vực liên quan của luận
án, được cập nhật đến năm 2016
Phần phụ lục gồm 78 trang gồm các loại phổ của các chất tổng hợp
được

5. Phương pháp nghiên cứu
Các chất được tổng hợp theo các phương pháp tổng hợp hữu cơ hiện
đại đã biết, có cải tiến và vận dụng thích hợp vào các trường hợp cụ thể. Sản
phẩm phản ứng được làm sạch bằng phương pháp sắc kí cột và kết tinh lại.
Hoạt tính xúc tác được thử nghiệm trên hai anken-artemisinin, độ chọn lọc
lập thể và cấu hình tuyệt đối được xác định bằng phương pháp 1H-NMR.
Cấu trúc của sản phẩm được xác định bằng các phương pháp phổ hiện đại
như: IR, MS, 1H-NMR, 13C-NMR. Hoạt tính sinh học được thăm dò theo
phương pháp của Mossman trên hai dòng tế bào ung thư KB, Hep-G2.
B. NỘI DUNG CỦA LUẬN ÁN
Chương 1. TỔNG QUAN
Phần tổng quan của luận án trình bày các nội dung sau:
- Các dẫn xuất của artemisinin
- Phản ứng epoxy hóa bất đối xứng xúc tác
- Phản ứng mở vòng epoxy hóa bất đối xứng xúc tác

3


Chương 2. THỰC NGHIỆM
Thực nghiệm gồm 55 trang, trình bày chi tiết về các phương pháp
nghiên cứu, quy trình tổng hợp, tinh chế, các tính chất vật lý của các sản
phẩm nhận được như: điểm chảy, hình thái, màu sắc, hiệu suất phản ứng và
dữ liệu chi tiết các phổ IR, MS, 1H-NMR, 13C-NMR.
Đi từ phenol chúng tôi tiến hành tổng hợp các dẫn xuất của
salicylandehit, các salicylandehit được ngưng tụ với hexandiamin thu được
ligand, từ ligand tổng hợp được cho tạo phức với các kim loại nhận được
các xúc tác salen
Các xúc tác tổng hợp được, được sử dụng cho nghiên cứu phản ứng
epoxy hóa bất đối xứng và phản ứng mở vòng epoxy hóa bất đối xứng hai

anken-artemisinin 11 và 26.
Tiến hành tổng hợp 14 hợp chất lai artemisinin – triazol.
Xác định hoạt tính gây độc tế bào của một số dẫn xuất của artemisinin
Chương 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
3.1. Kết quả tổng hợp dẫn xuất của salicylandehit

Sơ đồ 3.1. 1. Sơ đồ tổng hợp các salicylandehit 110a, 110c và 110d
Trên phổ 1H-NMR của hợp chất 2-hydroxy-1-naphthaldehit (110a)
xuất hiện đầy đủ tín hiệu cộng hưởng của proton: 13,16 (1H, s, OH); 10,83
(1H, s, CH=O); 8,36 (1H, d, J=8,5 Hz, H-Aren); 7,99 (1H, d, J=9,0 Hz, HAren); 7,81 (1H, dd, J = 8,0 Hz, J=0,5Hz, H-Aren); 7,62 (1H, m, H-Aren);
7,44 (1H, m, H-Aren); 7,15 (1H, d, J= 9,5 Hz, H-Aren).
Các hợp chất 110c và 110d cũng được chứng minh bằng phương pháp
phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H-NMR.

4


3.2. Tổng hợp các ligand salen

Sơ đồ 3.2. 1. Sơ đồ tổng hợp các ligand salen 111a, 111b, 111c và 111d
Cấu trúc của hợp 111a chất được chứng minh bằng các phương pháp
phổ IR, 1H-NMR và MS.
H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ ppm: 14,65 (2H, s, OH); 8,76 (2H, s,
CH=N); 7,72 (2H, d, J=8,5 Hz, 2H-Aren); 7,53 (2H, d, J=9 Hz, 2H-Aren);
7,46 (2H, d, J=8 Hz, 2H-Aren); 7,30 (2H, t, J=2,5 Hz, 2H-Aren); 7,13 (2H,
t, J= 2,5 Hz, 2H-Aren); 6,84 (2H, d, J=9 Hz, 2H-Aren); 3,44 (2H, d, J=9 Hz,
2H-cyclohexan); 2,22 (2H, d, J= 14 Hz, 2H-cyclohexan); 1,96 (2H, m, 2Hcyclohexan); 1,79 (2H, m, 2H-cyclohexan); 1,53 (2H, m, 2H-cyclohexan).
1

IR (KBr): 3670 (O-H); 2988 (C-H); 1622 (C=N); 1250 (C-N); 1066

(C-O); 753 (C-H).
ESI-LC/MS calc for: C28H26N2O2: 423,2 [M+H]+, Found: 423,1
Cấu trúc của các hợp chất 111b, 111c và 111d cũng được chứng minh
bằng các phương pháp phổ IR, 1H-NMR và MS.
3.3. Tổng hợp các phức chất salen với các kim loại Cu(II), Co(II), Ni(II),
Mn(III).

Sơ đồ 3.3. 1. Sơ đồ tổng hợp các phức chất salen
5


Hợp chất 113a được đặc trưng bằng phương pháp phổ IR, UV-Vis,
MS và DTA/TG.
IR (KBr, cm–1): 2926 (C–H); 1630 (C=N); 1448 (C–N); 1324 (C–O);
1020 (C–N); 753 (C–H), 446 (Cu–O); 420 (Cu–N).
ESI-LC/MS: calc for: C20H20CuN2O2: 384,1 [M+H]+, Found: 384,0.
DTA/TG: 200-260ºC, trọng lượng giảm 5%. 320-420ºC trọng lượng
giảm khoảng 53%. Nhiệt độ phân hủy khoảng 320ºC.
Cấu trúc của các phức còn khác cũng được chứng minh bằng các
phương pháp phổ IR, MS và UV-Vis. Ngoài ra, một số phức còn được đặc
trưng bằng phương pháp 1H-NMR và DTA/TG.
3.4. Xác định dạng đồng phân α, β; độ chọn lọc lập thể và cấu hình tuyệt
đối của sản phẩm phản ứng epoxy hóa và phản ứng mở vòng epoxy hóa
Để xác định độ chọn lọc lập thể của phản ứng, luận án sử dụng tỷ lệ
tín hiệu của H12 bị tách làm đôi ở độ chuyển dịch δH ≈ 5,4 ppm (dẫn xuất
của hợp chất 10) và δH ≈ 5,3 ppm (dẫn xuất của hợp chất 15) của hỗn hợp
đồng phân lập thể không đối quang. Trong đó tín hiệu của H12 chuyển về
trường thấp ứng với cấu hình tuyệt đối R của nhóm CH-OH, còn ở trường
cao hơn ứng với cấu hình tuyệt đối S của nhóm CH-OH.
Đối với dẫn xuất ete-artemisinin tín hiệu của proton H10 xuất hiện

dưới dạng duplet ở độ chuyển dịch δH 4,80 ppm, nếu hằng số tương tác spinspin của H10 và H9 khoảng J=9.9 Hz hợp chất có dạng α ứng với transdiaxial, còn nếu hằng số tương tác với H9 khoảng J=3,3 Hz hợp chất có
dạng β ứng với cis-equatorial-axial; còn đối với dẫn xuất C10-cacba tín hiệu
proton H10 xuất hiện dưới dạng multi ở độ chuyển dịch 3,42 - 3,49 ppm đối
với dạng α; 4,04 - 4,30 ppm đối với dạng β.

6


3.5. Kết quả tổng hợp hợp chất epoxy và mở vòng epoxy không sử dụng
xúc tác
3.5.1. Kết quả tổng hợp hợp chất 3-(10β-dihydroartemisinoxy)propen (10)

H NMR (500 MHz, CDCl3) δH ppm: 5,89 (1H, m, OCH2-CH=); 5,41
(1H, s, H12); 5,27 (1H, m, OCH2CH=CH2); 5,14 (1H, m, OCH2CH=CH2);
4,84 (1H, d, J=3,5Hz, H10); 4,32 (1H, m, OCH2CH=CH2); 4,00 (1H, m,
OCH2CH=CH2); 2,65 (1H, m, H9); 2,37 (1H, m); 2,03 (1H, m); 1,89-1,85
(1H, m); 1,83-1,82 (1H, m); 1,81-1,77 (1H, m); 1,66-1,62 (2H, m); 1,521,45 (2H, m); 1,44 (3H, s, CH3-C3); 1,37-1,30 (1H, m); 1,28-1,20 (1H, m);
0,95 (3H, d, J=10,5 Hz, CH3-C13); 0,94 (3H, d, J=10,5 Hz, CH3-C14).
1

3.5.2. Kết quả tổng hợp 3-(10β-Dihydroartemisinoxy)-1,2-oxopropan (11)
không sử dụng xúc tác

H-NMR (500 MHz, CDCl3) δH ppm: 5,45 (1H, s, H12); 4,86 (1H, d,
J=3,5Hz, H10); 3,76 (1H, m, H3’a); 3,19 (1H, m, H3’b); 2,81 (1H, m,
H2’a); 2,69-2,64 (2H, m, H1’ab) 2,38 (1H, m, H-C9); 2,05 (1H, m); 2,03
(1H, m); 1,93-1,88 (1H, m); 1,83-1,78 (2H, m); 1,69-1,65 (1H, m); 1,45
(3H, s, CH3-C3); 1,40-1,30 (3H, m); 1,29-1,22 (3H, m); 0,98-0,95 (6H, m,
CH3-C13 và CH3-C14).
1

7


3.5.3. Kết quả tổng hợp hợp chất 116e không sử dụng xúc tác

H NMR (500 MHz, CDCl3) δH ppm: 5,45 (1H, s, H12); 4,81 (1H, d,
J=3,5Hz, H10); 3,94 (1H, m); 3,88-3,77 (2H, m); 3,74 (4H, m, morpholin);
3,71-3,65 (1H, m); 3,42-3,38 (1H, m); 2,69-2,62 (4H, m, morpholin); 2,452,40 (2H, m); 2,40-2,33 (1H, m); 2,05-2,01 (2H, m); 1,78-1,74 (2H, m);
1,65-1,61 (2H, m); 1,52-1,44 (3H, m); 1,42 (3H, s, CH3-C15); 0,96-0,91 (6H,
m, CH3-C13 và CH3-C14).
1

3.5.4. Kết quả tổng hợp 10β-allyldeoxoartemisinin (15)

H NMR (500 MHz, CDCl3) δH ppm: 5,92 (1H, m, CH2-CH=CH2); 5,32
(1H, s, H12); 5,14-5,04 (2H, m, CH2-CH=CH2); 4,30 (1H, m, H10); 2,66
(1H, m, H9); 2,42-2,29 (2H, m); 2,24-2,18 (1H, m); 2,05-2,00 (1H, m); 1,931,88 (1H, m); 1,83-1,78 (1H, m); 1,69-1,60 (3H, m); 1,41 (3H, s, CH3-C3);
1,39-1,22 (4H, m); 0,96 (3H, d, J=6,0 Hz, CH3-C13); 0,88 (3H, d, J=7,5 Hz,
CH3-C14).
1

3.5.5. Kết quả tổng hợp hợp chất 117b không sử dụng xúc tác

8


H NMR (500 MHz, CDCl3) δH ppm: 5,32 (1H, H12); 4,5-4,33 (1H, m,
H10); 4,13-3,97 (1H, m, H2’); 3,17-3,08 (1H, m, H1’a); 2,96-2,92 (1H, m,
H1’b); 2,72-2,55 (2H, m); 2,47-2,43 (2H, m); 2,40-2,29 (4H, m); 2,13-2,11

(2H, m); 2,05-2,00 (2H, m); 1,94-1,89 (2H, m); 1,81-1,77 (2H, m); 1,671,58 (8H, m); 1,41 (3H, s, CH3-C15); 0,97-0,84 (9H, 3CH3).
1

Từ kết quả phân tích phổ của các hợp chất epoxy và mở vòng epoxy khi
không sử dụng xúc tác cho thấy rằng tỷ lệ của các đồng phân gần như tương
đương.
3.6. Nghiên cứu phản ứng epoxy hóa bất đối xứng hợp chất 11 với các
xúc tác

Bảng 3.6. 1. Hiệu suất và độ chọn lọc của phản ứng epoxy hóa
STT
1
2
3
4

Xúc tác
CuL1 (112a)
CuL2 (113a)
CuL3 (114a)
CuL4 (115a)

Độ chọn lọc lập thể
26,8
27,0
35,2
35,6

Hiệu suất
65

61
70
71

Tỷ lệ
63,4:36,6
63,5:36,5
67,6:32,4
67,8:32,2

Từ kết quả trên cho thấy, các xúc tác Cu-salen có hoạt tính đối với
phản ứng epoxy hóa xúc tác. Tuy nhiên, trong các phức của kim loại đồng
với 4 ligand khác nhau có thể nhận thấy rằng: với các phức không có mặt
của nhóm tert-butyl (CuL1, CuL2) độ chọn lọc thấp hơn các phức (CuL3,
CuL4) với các ligand có mặt nhóm tert-butyl. Trong hai phức CuL3 và CuL4
có độ chọn lọc lập thể không khác nhau nhiều chứng tỏ nhóm tert-butyl tại
C5’ và C5’’ không ảnh hưởng đáng kể đến độ chọn lọc lập thể, điều đó là
do nhóm tert-butyl tại C5’ và C5’’ ở xa trung tâm kim loại.

9


Tuy nhiên, cho dù độ chọn lọc lập thể có tăng hơn khi sử không sử
dụng xúc tác, nhưng hiệu quả của một số xúc tác được thử nghiệm vẫn chưa
được như mong muốn, do đó đề tài tiếp tục mở rộng hướng nghiên cứu bằng
cách ứng dụng các xúc tác cho phản ứng mở vòng epoxy hóa bất đối xứng.
3.7. Nghiên cứu phản ứng mở vòng epoxy hóa bất đối xứng hợp chất
3.7.1. Khảo sát ảnh hưởng của thời gian đến hiệu suất của phản ứng

Bảng 3.7. 1. Bảng ảnh hưởng của thời gian đến hiệu suất

Thời gian (giờ)
Hiệu suất (%)

6
20

24
50

48
70

72
80

78
81

3.7.2. Khảo sát ảnh hưởng của nhiệt độ đến độ chọn lọc sản phẩm

Bảng 3.7. 2. Bảng ảnh hưởng của nhiệt độ đến độ chuyển hóa và độ chọn
lọc
STT
1
2
3

Nhiệt
độ
0°C

25°C
50°C

Độ chuyển
hóa
Vết
80%
100%

Thời gian
phản ứng
72 giờ
72 giờ
5 giờ

10

Độ chọn lọc
sản phẩm
100%
34%


3.7.3. Nghiên cứu ảnh hưởng của tỷ lệ amin : epoxit

Bảng 3.7. 3. Ảnh hưởng của tỷ lệ amin:epoxy đến hiệu suất và độ chọn lọc
lập thể
STT
1
2

3

Tỷ lệ
(amin:epoxit)
1,0:1,0
1,5:1,0
2,0:1,0

Hiệu
suất
80
85
88

Độ chọn lọc
Tỷ lệ (R:S)
lập thể (%)
42,2
28,9:71,1
30,8
34,6:65,4
23,2
38,4:61,6

3.7.4. Nghiên cứu ảnh hưởng của dung môi đến hiệu suất và độ chọn lọc
lập thể của phản ứng

Bảng 3.7. 4. Ảnh hưởng của dung môi đến hiệu suất và độ chọn lọc lập thể
STT

Dung môi

1
2
3
4

tert-butanol
sec-butanol
iso-propanol
Etanol

Hiệu
suất
60
68
70
80

11

Độ chọn lọc
lập thể (%)
15,2
26,8
28,0
42,2

Tỷ lệ
(R:S)

42,4 :57,6
36,6:63,4
36,0:64,0
28,9:71,1


3.7.5. Nghiên cứu ảnh hưởng của kim loại và ligand đến hiệu suất và độ
chọn lọc lập thể của phản ứng

Bảng 3.7. 5. Ảnh hưởng của xúc tác phức kim loại với ligand L1 đến hiệu
suất và độ chọn lọc lập thể
ST
T
1
2
3
4

Hiệu Độ chọn lọc
Tỷ lệ
suất lập thể (%)
(R:S)
39,4:60,6
CuL1
61
21,2
36,7:63,3
CoL1
70
26,5

41,2:58,9
NiL1
66
17,7
43,9:56,1
[MnL1]Cl 59
12,2
Xúc tác

Cấu trúc của xúc
tác

Bảng 3.7. 6. Ảnh hưởng của xúc tác phức kim loại với ligand L2 đến hiệu
suất và độ chọn lọc lập thể
ST
Hiệu Độ chọn lọc
Xúc tác
T
suất lập thể (%)
1
CuL2
60
27,0
2
CoL2
80
42,2
3
NiL2
66

15,2
4 [MnL2]Cl 67
33,4

12

Tỷ lệ
(R:S)
36,5:63,5
28,9:71,1
42,4:57,6
33,3:66,7

Cấu trúc của xúc
tác


Bảng 3.7. 7. Ảnh hưởng của xúc tác phức kim loại với ligand L3 đến hiệu
suất và độ chọn lọc lập thể
ST
T

Xúc
tác

Hiệu Độ chọn lọc
suất lập thể (%)

Tỷ lệ
(R:S)

1

CuL3

67

32,0

34,0:66,0

2

CoL3

82

40,4

29,8:70,2

3

NiL3

70

27,4

36,3:63,7

Cấu trúc của xúc
tác

Bảng 3.7. 8. Ảnh hưởng của xúc tác phức kim loại với ligand L4 đến hiệu
suất và độ chọn lọc lập thể
ST
T
1
2
3
4

Xúc tác
CuL4
CoL4
NiL4
Jacobsen
[MnL4]Cl

Hiệu suất
(%)
68
85
75

Độ chọn lọc
lập thể (%)
22,4
48,8

36,8

Tỷ lệ
(R:S)
38,8:61,2
25,6:74,4
31,6:68,4

70

21,6

39,2:60,8

Cấu trúc của
xúc tác

Từ kết quả trên nhận thấy rằng, ảnh hưởng của kim loại là rất rõ rệt;
trong các phức của cùng một ligand với các kim loại, phức của kim loại Co
cho hiệu suất và độ chọn lọc lập thể cao hơn đáng kể đối với phức của các
kim loại Cu, Ni, Mn. Trong khi đó, phức của kim loại mangan được biết là
có hiệu quả cao đối với phản ứng epoxy hóa nhưng lại cho hiệu quả không
tốt đối với phản ứng mở vòng epoxy hóa, điều này hoàn toàn phù hợp với
nghiên cứu của các tác giả đã công bố trước đây. Ngoài ra, cấu hình tuyệt
đối của sản phẩm chính là S, không có sự khác biệt giữa các kim loại.
Sau khi đánh giá ảnh hưởng của các kim loại, đề tài tiếp tục tiến hành
đánh giá ảnh hưởng cấu trúc của các ligand trong các phức Co đến độ chọn
lọc của sản phẩm kết quả được đưa ra ở bảng sau:

13

Bảng 3.7. 9. Ảnh hưởng của cấu trúc ligand đến hiệu suất và độ chọn lọc
lập thể của phản ứng
STT

Xúc tác

Hiệu
suất

1
2
3
4

CoL1
CoL2
CoL3
CoL4

70
80
82
85

Độ chọn
lọc lập thể Tỷ lệ (R:S)
(%)
26,5

36,7:63,3
42,2
28,9:71,1
40,4
29,8:70,2
48,8
25,6:74,4

Từ kết quả trên cho thấy rằng, trong các phức chất của kim loại Co với
các ligand khác nhau, ligand có mạch liên hợp dài có độ chọn lọc thấp,
ligand có mạch liên hợp ngăn hoặc có nhóm đẩy điện tử lằm tăng độ chọn
lọc sản phẩm. Nguyên nhân có thể do mạch liên hợp dài sẽ làm giải tỏa
electron π và electron p từ đó làm giảm mật độ điện tử trên nguyên tử oxy
dẫn đến liên kết oxy – kim loại kém ổn định hơn; còn các ligand có mạch
liên hợp ngắn hoặc nhóm thế đẩy điện tử trong phân tử sẽ ít làm giảm mật
độ điện tử trên nguyên tử oxy từ đó làm cho liên kết oxy – kim loại ổn định
hơn. Ngoài ra, các phức có nhóm thế tert-butyl và không có nhóm thế tertbutyl cho kết quả độ chọn lọc lập thể khác nhau không nhiều, điều đó cho
thấy rằng tính bất đối của sản phẩm được quyết định chính bởi cấu hình
tuyệt đối của diamin.
3.7.6. Nghiên cứu ảnh hưởng của amin đến hiệu suất và độ chọn lọc lập
thể của phản ứng

14


Bảng 3.7. 10. Bảng ảnh hưởng của amin đến hiệu suất và độ chọn lọc lập
thể
Amin
Metylpiperazin
Metylpiperidin

Piperidin
pyrolidin
Morpholin
Metylpiperidin (CoL3)

Hiệu
suất (%)
87
91
88
60
85
89

Độ chọn lọc
lập thể (%)
41,4
100
36,9
19,0
48,8
100

Tỷ lệ
(R:S)
29,3:70,7
0:100
31,4:68,3
59,5:40,5
25,6:74,4

0:100

Từ kết quả cho thấy, hiệu suất và độ chọn lọc lập thể thu được đối với
các amin bậc hai của dị vòng 5 cạnh thấp hơn so với dị vòng 6 cạnh; cấu
hình sản phẩm ưu tiên của sản phẩm mở vòng dị vòng 5 cạnh ngược với sản
phẩm mở vòng bằng dị vòng 6 cạnh.
Trong các amin dị vòng sáu cạnh, khi vòng có chứa nhóm đẩy điện tử
sẽ làm tăng hiệu suất và độ chọn lọc phản ứng, ngược lại khi vòng có chứa
nguyên tử có độ âm điện cao (hút điện tử) sẽ làm giảm hiệu suất và độ chọn
lọc của phản ứng. Điều đó có thể do, khi dị vòng có chứa nhóm đẩy điện tử
sẽ làm tăng mật độ điện tử trên nguyên tử nitơ nên làm tăng tính nucleophil
của tác nhân, do đó phản ứng sẽ xảy ra dễ dàng hơn với hiệu suất, độ chọn
lọc cao hơn. Một điều lý thú đó là, sau khi nghiên cứu ảnh hưởng của amin
đến độ chọn lọc lập thể của phản ứng với xúc tác CoL4 đề tài đã sử dụng
amin cho kết quả tốt nhất là metylpiperidin để kiểm tra lại hoạt tính của xúc
tác có cấu trúc tương tự CoL3 kết quả cũng thu được độ chọn lọc lập thể lên
đến 100%, điều đó có thể là do cấu trúc của nhóm thế tại C3’ và C3’’ của
hai phức giống nhau, còn ảnh hưởng nhóm thế tại C5’ và C5’’ là không đáng
kể.
Từ những khảo sát trên luận án nhận thấy rằng: xúc tác và amin cho
kết quả tốt nhất đối với phản ứng mở vòng hợp chất 11 lần lượt là: CoL4,
CoL3 và metylpiperidin.

15


3.8. Nghiên cứu phản ứng mở vòng epoxy hóa bất đối xứng xúc tác hợp
chất (26)
3.8.1. Nghiên cứu ảnh hưởng của amin đến hiệu suất và độ chọn lọc lập
thể của phản ứng khi sử dụng xúc tác CoL4.

Bảng 3.8. 1. Ảnh hưởng amin đến hiệu suất và độ chọn lọc lập thể khi mở
vòng epoxit 26
STT

Amin

1
2
3

Metylpiperidin
Methylpiperazin
Piperidin

Hiệu suất
(%)
80
82
83

Độ chọn lọc
lập thể (%)
16,2
28,0
27,8

Tỷ lệ (R:S)
58,1:49,9
64,0:36,0

63,9:36,1

Từ kết quả khảo sát cho thấy, kết quả thu được hoàn toàn trái ngược
với phản ứng mở vòng epoxit 11. Metylpiperidin là amin cho hiệu quả tốt
nhất đối với phản ứng mở vòng epoxit 11, nhưng đối với epoxit 26 lại cho
hiệu quả thấp nhất, còn methylpiperazin và piperidin cho kết quả tốt hơn.
Điều đó có thể do: hợp chất 26 vòng epoxit gần khung artemisinin cồng
kềnh hơn hợp chất 11, gây ra hiệu ứng không gian đến trung tâm phản ứng.
Ngoài ra, hợp chất 26 có vòng epoxit không gần nguyên tử có độ âm điện
cao như vòng epoxit trong hợp chất 11, do đó làm cho thay đổi cấu trúc điện
tử tại nguyên tử cacbon của vòng epoxit và làm thay đổi khả năng phản ứng
với các amin.

16


3.8.2. Nghiên cứu ảnh hưởng của xúc tác đến hiệu suất và độ chọn lọc
lập thể của phản ứng

Bảng 3.8. 2. Ảnh hưởng của xúc tác phức kim loại với ligand L1 đến hiệu
suất và độ chọn lọc lập thể khi mở vòng epoxi 26
S
T
T
1
2
3
4

Xúc tác

CuL1
CoL1
NiL1
[MnL1]Cl

Hiệu
suất
(%)
85
78
70
69

Độ chọn
lọc lập thể
(%)
30,6
26,6
23,8
22,6

Tỷ lệ
(R:S)

Cấu trúc của xúc
tác

34,7:65,3
63,3:36,7
38,2:61,8

38,7:61,3

Bảng 3.8. 3. Ảnh hưởng của xúc tác phức kim loại với ligand L2 đến hiệu
suất và độ chọn lọc lập thể khi mở vòng epoxi 26
STT

Xúc tác

1

CuL2

2
3
4

CoL2
NiL2
[MnL2]Cl

Hiệu
Độ chọn lọc
Tỷ lệ
suất (%) lập thể (%)
(R:S)
37,6:62,4
77
24,8
58,1:41,9
80

16,2
32,9:67,1
73
34,2
76
27,0
36,5:63,5

17

Cấu trúc của
xúc tác


Bảng 3.8. 4. Ảnh hưởng của xúc tác phức kim loại với ligand L3 đến hiệu
suất và độ chọn lọc lập thể khi mở vòng epoxi 26
ST
T

Xúc
tác

Hiệu
suất (%)

Độ chọn lọc
lập thể (%)

Tỷ lệ
(R:S)

1

CuL3

85

33,2

33,4:66,6

2

CoL3

81

16,4

58,2:41,8

3

NiL3

62

17,4

41,3:58,7

Cấu trúc của xúc
tác

Bảng 3.8. 5. Ảnh hưởng của xúc tác phức kim loại với ligand L4 đến hiệu
suất và độ chọn lọc lập thể khi mở vòng epoxi 26
ST Xúc
T
tác

Hiệu suất
(%)

Độ chọn lọc
lập thể (%)

Tỷ lệ (R:S) Cấu trúc của xúc tác

1

CuL4

79

27,2

36,4:63,6

2

CoL4

83

16,2

58,1:41,9

3

NiL4

71

21,8

39,1:60,9

Từ kết quả khảo sát, cho thấy rằng: các phức Co-salen có hoạt tính khá
cao đối với phản ứng mở vòng epoxit 11 tuy nhiên đối với epoxit 26 hoạt
tính lại rất thấp. Ngược lại, các phức Cu-salen và Ni-salen không có hoạt
tính tốt đối với epoxit 11 nhưng lại có hoạt tính khá cao đối với epoxit 26;
Một điều khá lý thú đó là, khi sử dụng xúc tác Co-salen thu được sản phẩm
chính có cấu hình tuyệt đối ngược cấu hình với khi sử dụng xúc tác Cu-salen,
Ni-salen và Mn-salen trong phản ứng mở vòng epoxit 26. Ngoài ra, từ các
khảo sát cũng chỉ ra rằng: các phức Cu-salen cho kết quả tốt hơn và lặp lại
trong phản ứng mở vòng epoxy hóa bất đối xứng hợp chất 26. Vì vậy đề tài
tiếp tục sử dụng xúc tác CuL3 (xúc tác có hiệu quả tốt nhất) để thực hiện
nghiên cứu tiếp theo.

18


3.8.3. Nghiên cứu ảnh hưởng của amin đến hiệu suất và độ chọn lọc lập
thể của phản ứng khi sử dụng xúc tác CuL3

Bảng 3.8. 6. Ảnh hưởng amin đến hiệu suất và độ chọn lọc lập thể khi mở
vòng 26 bằng xúc tác CuL3
STT

Amin

1
2
3

Metylpiperidin
Metylpiperazin
Piperidin

Độ chọn lọc
lập thể (%)
33,2
40,0
31,4

Hiệu suất
(%)
85
84

81

Tỷ lệ (R:S)
33,4:66,6
30,0:70,0
34,3:65,7

Từ bảng số liệu trên cho thấy rằng, khi mở vòng hợp chất 26 sử dụng
xúc tác CuL3 với các amin khác nhau, amin có nhóm đẩy điện tử cho độ
chọn lọc lập thể thấp hơn amin (metylpiperazin) có nhóm hút điện tử
(nguyên tử nitơ). Điều đó trái ngược hoàn toàn so với khi mở vòng hợp chất
11. Và kết quả tốt nhất thu được với de = 40% khi sử dụng amin
metylpiperazin và xúc tác CuL3.
3.9. Kết quả tổng hợp bất đối các dẫn xuất artemisinin sử dụng xúc tác
Cu(I)
3.9.1. Kết quả tổng hợp các hợp chất kiểu artesunat – AZT thông qua cầu
nối este-triazol

19


Sơ đồ 3.9. 1. Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất artemisinin 120a-e
Cấu trúc của hợp chất 120a được xác định bằng các phương pháp phổ
IR, 1H-NMR và 13C-NMR.
H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 9,74 (1H, s, NH); 7,87 (1H, s, H-triazol);
7,58 (1H, s, H-thymidin); 6,28 (1H, t, J = 6,5, H-1’); 5,70 (1H, d, J = 10, H10); 5,47-5,42 (2H, m, H-4’+H-12); 5,21 (2H, s, COO-CH2-triazol); 4,39
(1H, t, J = 3,0 Hz, H-3’); 3,97 (1H, d, J = 11,5, H-5’a); 3,79 (1H, d, J = 12,0,
H-5’b); 3,00-2,92 (1H, m, H-2’a); 2,89-2,82 (1H, m, H-2’b); 2,72-2,66 (2H,
m, OOCCH2CH2); 2,65-2,60(2H, m, CH2CH2COO); 2,54-2,45 (1H, m, CHDHA); 2,32 (1H, td, J = 4,0, CH-DHA); 1,98-1,96 (1H, m); 1,86 (3H, s,
CH3-thymidin); 1,85-1,82 (1H, m); 1,77-1,65 (2H, m); 1,77-1,64 (2H, m,

CH-DHA); 1,62-1,54 (1H, m); 1,47-1,40 (1H, m); 1,38-1,37 (1H, m); 1,36
(3H, s, CH3-DHA); 1,35-1,26 (2H, m); 1,24-1,20 (1H, m); 0,92 (3H, d, J=
6,0Hz, CH3-DHA); 0,81 (3H, d, J=7,0 Hz , CH3-DHA).
1

C NMR (CDCl3, 125 MHz) δ 172,0 (C=O ester); 171,2 (C=O ester);
164,1 (C=O thymidin); 150,5 (C=O thymidin); 137,5 (C=C triazol); 124,1
(C thymidin); 111,0 (C triazol); 104,5 (C thymidin); 92,4 (C-3); 91,4 (C10); 87,6 (C-12); 85,1 (C-1’); 80,1 (C-12a); 61,3 (C-3’); 60,4 (C-4’); 59,2
(C-5’); 57,8 (CH2-triazol); 51,5 (C-5a); 45,1 (C-8a); 37,2 (OOC-CH2); 36,1
(CH2-COO); 34,0 (C-2’); 31,7 (C-6); 29,0 (C-4); 28,7 (C-7); 25,8 (C-9);
24,5 (C-8); 21,9 (CH3-C3); 21,0 (C-5); 20,1 (CH3-C6); 12,4 (CH3-C9); 12,0
(CH3-thymidin).
13

IR (KBr) cm-1: 3321; 2928; 2870; 1733; 1706; 1668; 1467; 1362; 1277;
1220; 1148; 1091; 1030; 1018; 877; 841.
Tương tự các hợp chất 120b, 120c, 120d, 120e cũng được xác định
nhờ các phương pháp phổ IR, 1H-NMR và 13C-NMR. Như vậy luận án đã
tổng hợp được 5 dẫn xuất kiểu artesunat – AZT thông qua cầu nối estetriazol với các gốc R- khác nhau.

20


3.8.2. Kết quả tổng hợp các hợp chất kiểu artesunat – AZT thông qua cầu
nối amit – triazol

Sơ đồ 3.9. 2. Sơ đồ tổng hợp các hợp chất kiểu artesunat – AZT thông qua
cầu nối amit – triazol
Cấu trúc của hợp chất 122d được đặc trưng bằng các phương pháp phổ
IR, 1H-NMR và 13C-NMR.

H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 9,58 (1H, s NH-thymidin); 8,06 (1H, s,
NH-amin); 7,83 (1H, s, H-triazol); 7,58 (1H, s, H-thymidin); 6,90-6,80 (2H,
H-12 + H-10); 6,29 (1H, t, J=6,5, H-1’); 5,42 (1H, m, H-4’); 4,48 (2H, CH2triazole); 4,39 (1H, m, H-3’); 3,70 (1H, d, J=10,5, H-5’a); 3,80 (1H, d,
J=11,0, H-5’b); 2,97-2,92 (1H, m, H-2’a); 2,90-2,84 (1H, m, H-2’b); 2,542,44 (1H, m, CH-DHA); 2,45-2,33 (4H, m, OOC-CH2--CH2COO); 2,332,20 (3H, m, CH-DHA); 2,20-2,15 (2H, m, CH-DHA); 2,11 (3H, s, CH3thymidin); 1,89 (3H, s, CH3-DHA); 1,80-1,65 (4H, m, CH-DHA); 1,60-1,47
(4H, m, CH-DHA); 1,06 (3H, d, J=6,0, CH3-DHA); 1,03 (3H, d, J=7,0, CH3DHA); 1,00 (3H, d, J=6,0, CH3-R).
1

C NMR (CDCl3, 125 MHz) δ 172,0 (C=O ester); 171,1 (C=O amit);
167,7 (C=O thymidin); 150,5 (C=O thymidin); 145,2 (C triazol); 137,0 (C
thymidin); 122,6 (C triazol); 111,1 (C thymidin); 91,4 (C-3); 85,1 (C-10);
60,4 (C-12); 59,3 (C-1’); 56,9 (C-12a); 51,6 (C-3’); 42,5 (C-4’); 41,2 (C5’); 40,5 (CH2-triazol); 38,7 (C-5a); 37,7 (C-8a); 36,6 (OOC-CH2); 34,8
(CH2-CONH); 34,6 (C-2’); 31,0 (C-6); 30,3 (C-4); 29,8 (C-7); 27,9 (CHCH3); 22,7 (C-9); 22,9 (C-8); 21,0 (CH3-C3); 20,5 (C-5); 20,0 (CH3-C6);
14,1 (CH3-CH); 12,4 (CH3-C9); 11,5 (CH3-thymidin).
13

21


IR (KBr) cm-1: 3333; 2930; 1697; 1544; 1457; 1376; 1271; 1097; 1054;
767.
Tương tự, để khẳng định cấu trúc của các hợp chất 122a, 122b và 122c.
Các phương pháp phổ IR, 1H-NMR 13C-NMR cũng được sử dụng. Như vậy,
luận án đã tổng hợp được 4 dẫn xuất kiểu artesunat – AZT thông qua cầu
nối amit-triazol với các gốc R- khác nhau.
3.8.3. Kết quả tổng hợp các hợp chất artemisinin – triazol

Sơ đồ 3.9. 3. Tổng hợp các hợp chất artemisinin – triazol
Cấu trúc của hợp chất 124b được khẳng định dựa vào các phổ IR, 1HNMR và 13C-NMR.
H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7,75 (1H, s, H-triazol); 5,42 (1H, d, J
= 10, H-12); 5,20 (2H, s, triazol-CH2-OAc); 4,80 (1H, d, J = 3, H-10); 4,554,50 (1H, m, H-3’a); 4,38-4,31 (1H, m, H-3’b); 4,25-4,19 (1H, m, H-2’);

3,93-3,70 (1H, m, H-1’a); 3,63-3,41 (1H, m, H-1’b); 2,69-2,67 (1H, m, CHDHA); 2,36 (1H, td, J = 14,0, 3,5, CH-DHA); 2,07 (3H, s, OAc); 2,05-2,01
(1H, m, CH-DHA); 1,91-1,85 (1H, m, CH-DHA); 1,81-1,72 (1H, m, CHDHA); 1,70-1,62 (3H, m, CH-DHA); 1,51-1,44 (2H, m, CH-DHA); 1,42
(3H, s, CH3-DHA); 1,37-1,32 (1H, m, CH-DHA); 1,28-1,22 (1H, m, CHDHA); 0,96-0,91 (6H, m, 2CH3-DHA).
1

C NMR (CDCl3, 125 MHz) δ 170,9 (C=O); 142,8 (=C-N triazol);
125,1 (CH-triazol); 104,3 (C-3); 102,7 (C-10); 88,0 (C-12); 80,9 (C-12a);
69,9 (C-1’); 69,7 (C-2’); 69,6 (C-3’); 56,0 (triazole-CH2-OAc); 52,4 (C-5a);
44,2 (C-8a); 37,4 (C-6); 36,3 (C-7); 36,3 (C-9); 34,5 (C-4); 30,8 (C-8); 26,0
(C-5); 24,6 (Me-C6); 20,9 (Me-COO); 20,3 (Me-C3); 13,0 (Me-C9).
13

22


IR (KBr) cm-1: 3419; 2924; 2875; 1740; 1447; 1368; 1225; 1103; 1023;
1012; 980; 875.
ESI-LC/MS calc for: C23H35N3O8: 482,2 [M+H]+, Found: 482,0
Tương tự, cấu của các hợp chất 124a, 124c, 124d và 124e cũng được
chứng minh bằng các phương pháp IR, 1H-NMR, 13C-NMR, MS cũng được
sử dụng. Như vậy, luận án đã tổng hợp được 5 dẫn xuất artemisinin – triazol
với các gốc R- khác nhau.
3.8.4. Kết quả thử hoạt tính
Bảng 3.9. 1. Kết quả hoạt tính gây độc tế bào của các hợp chất 120a-e,
122a-d và 124a-e
STT Chất
1
2
3
4

5
6
7
8

120a
120b
120c
120d
120e
122a
122b
122c

IC50
IC50
Chất
(µM) (µM) STT
KB HepG2
16.5
44.3
9
122d
23.7
71.4
10
124a
21.7
49.9
11

124b
49.4
58.5
12
124c
72.3
32.7
13
124d
59.1
47.6
14
124e
> 135 > 135
15 Elipticine
> 142 > 142
16

IC50
(µM)
KB
> 178
227.5
162.9
110.3
92.5
12.5
0.81

IC50

(µM)
HepG2
> 178
> 227
> 213
> 245
202.2
32.9
0.93

Kết quả trên cho thấy 14 hợp chất lai tổng hợp được cho hoạt tính gây
độc tế bào trên các dòng ung thư KB và Hep-G2 không được như mong
muốn. Tuy nhiên một điều khá lý thú đó là các dẫn xuất có cầu nối este –
triazol (120a-e) có hoạt tính cao hơn các dẫn xuất có cầu nối amit – triazol
(122a-d).

23