Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân viêm gan b mạn tính có HBeAg âm tính điều trị tại bệnh viện đa khoa trung ương thái nguyên

ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y - DƯỢC

PHÙNG THỊ TUYẾT NGA

ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG
CỦA BỆNH NHÂN VIÊM GAN B MẠN TÍNH CÓ HBeAg
ÂM TÍNH ĐIỀU TRỊ TẠI BỆNH VIỆN ĐA KHOA
TRUNG ƯƠNG THÁI NGUYÊN

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

THÁI NGUYÊN - 2015
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN




ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y - DƯỢC

PHÙNG THỊ TUYẾT NGA

ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG
CỦA BỆNH NHÂN VIÊM GAN B MẠN TÍNH CÓ HBeAg
ÂM TÍNH ĐIỀU TRỊ TẠI BỆNH VIỆN ĐA KHOA
TRUNG ƯƠNG THÁI NGUYÊN
Chuyên ngành : NỘI KHOA
Mã số : 60.72.01.40

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

Hướng dẫn khoa học: TS. NGUYỄN TRỌNG HIẾU

THÁI NGUYÊN - 2015
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN




i

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của tôi. Các số liệu, kết
quả nêu trong luận văn là trung thực và chưa từng được ai công bố trong bất
kỳ một công trình nghiên cứu nào khác.

Thái Nguyên, tháng 5 năm 2015
Học viên

Phùng Thị Tuyết Nga

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN




ii

LỜI CẢM ƠN

Để hoàn thành luận văn này tôi đã nhận được sự chỉ đạo, quan tâm giảng
dạy của nhà trường, các phòng ban cùng các thầy cô. Tôi xin trân trong cảm ơn:
- Ban Giám hiệu, Phòng Quản lý Đào tạo sau đại học, Bộ môn Nội, Bộ
môn Vi sinh Trường Đại học Y - Dược Thái Nguyên.
- Ban Giám đốc, Phòng kế hoạch Tổng hợp, Khoa Truyền nhiễm - Khoa
Tiêu hóa - Tiết niệu - Huyết học lâm sàng. Bệnh viện Đa khoa Trung ương
Thái Nguyên.
- Ban Giám hiệu, Phòng Tổ chức, Bộ môn Truyền nhiễm Trường Cao
đẳng Y tế Thái Nguyên.
Đã luôn nhiệt tình giúp đỡ, tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình
học tập, công tác và hoàn thành luận văn này.
Với lòng biết ơn chân thành, tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới:
TS. Nguyễn Trọng Hiếu - người Thầy đã trực tiếp chỉ bảo, hướng dẫn
tận tình trong suốt quá trình học tập và chỉ bảo, sửa chữa giúp tôi hoàn thành
luận văn này.
Tôi cũng xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành đến các Thầy, Cô trong Hội
đồng khoa học, Bộ môn Nội đã dành thời gian đọc và đóng góp nhiều ý kiến
quý báu cho luận văn cũng như trong suốt quá trình học tập của tôi.
Bộ môn Vi sinh, đặc biệt là TS Nguyễn Đắc Trung đã tạo mọi điều kiện
giúp đỡ tôi trong quá trình học tập, lấy số liệu thực hiện luận văn. Cảm ơn các
đồng nghiệp, bạn bè gần, xa đã luôn giúp đỡ, động viên tôi trong quá trình
học tập và thực hiện đề tài.
Với tình cảm thân thương nhất, tôi xin dành cho những người thương
yêu trong toàn thể gia đình, nơi đã tạo điều kiện tốt nhất, là điểm tựa, nguồn
động viên tinh thần giúp tôi thêm niềm tin và nghị lực trong suốt quá trình
học tập và thực hiện nghiên cứu này.
Thái Nguyên, tháng 5 năm 2015

Phùng Thị Tuyết Nga
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN

iii
DANH MỤC VIẾT TẮT
ALT

: Alanine Aminotransferase

AST

: Aspartate Aminotransferase

AntiHBc

: Antibody to hepatitis B core antigen (Kháng thể đối với
kháng nguyên lõi của virus viêm gan B)

AntiHBe

: Antibody to hepatitis B e antigen (Kháng thể đối với kháng
nguyên e của virus viêm gan B)

AntiHBs

: Antibody to hepatitis B surface antigen (Kháng thể đối với
kháng nguyên bề mặt cuả virus viêm gan B)

HBcAg

: Hepatitis B core Antigen - Kháng nguyên lõi virus viêm gan B

HBeAg

: Hepatitis B e Antigen - Kháng nguyên e virus viêm gan B
: Hepatitis B surface Antigen - Kháng nguyên bề mặt virus

HBsAg

viêm gan B.
CccDNA

: Covalently closed cicular DNA)

HBV

: Hepatitis B Virus - Virus viêm gan B

HCC

: Hepatocelluler carcinoma - Ung thư tế bào gan nguyên phát

HCV

: Hepatitis C Virus - Virus viêm gan C

HDV

: Hepatitis D Virus - Virus viêm gan D

HEV

: Hepatitis E Virus - Virus viêm gan E

HGV

: Hepatitis G Virus - Virus viêm gan G

HTV

: Hepatitis T Virus - Virus viêm gan T

VGBMT

: Viêm gan B mạn tính

VGB

: Viêm gan B

KN, KT

: Kháng nguyên, kháng thể

HBV- DNA

: Desoxyribonucleic acid of Hepatitis B Virus

PC, CP

: Pre - core , Core – promoter

BCP

: Basic Core - promoter

UTTBBMG

: Ung thư tế bào biểu mô gan

TMTQ

: Tĩnh mạch thực quản

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN




iv

MỤC LỤC
Lời cam đoan ........................................................................................................................................................................................ i
Lời cảm ơn ............................................................................................................................................................................................ ii
Danh mục chữ viết tắt ........................................................................................................................................................... iii
Mục lục .................................................................................................................................................................................................... iv
Danh mục bảng .............................................................................................................................................................................. vi
Danh mục hình ............................................................................................................................................................................... vii
Danh mục biểu đồ .................................................................................................................................................................. viii

ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................................................................................................................... i
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN ........................................................................................................................................ 3
1.1. Tình hình nhiễm HBV trên Thế giới và Việt Nam ............................................................ 3
1.1.1. Tình hình nhiễm HBV trên Thế giới........................................................................................ 3
1.1.2. Tình hình nhiễm HBV ở Việt Nam ......................................................................................... 4
1.2. Một số đặc điểm về virus viêm gan B (HBV) ......................................................................... 5
1.2.1. Hình thể và cấu trúc của HBV ......................................................................................................... 5
1.2.2. Kiểu gen của HBV ......................................................................................................................................... 6
1.2.3. Sự nhân lên của virus HBV ................................................................................................................. 8
1.2.4. Các thể đột biến của HBV .................................................................................................................... 9
1.2.5. Đáp ứng miễn dịch trong viêm gan B và các dấu ấn huyết thanh ... 10
1.3. Triệu chứng của VGBMT ............................................................................................................................. 17
1.3.1. Triệu chứng lâm sàng ............................................................................................................................. 17
1.3.2. Triệu chứng cận lâm sàng ................................................................................................................. 18
1.4. Diễn biến tự nhiên nhiễm virus VGB ............................................................................................. 19
1.4.1. Viêm gan virus cấp .................................................................................................................................... 20
1.4.2. Viêm gan virus mạn .................................................................................................................................. 20
1.5. Điều trị .................................................................................................................................................................................. 23
1.6. Các nghiên cứu về VGBMT trên Thế giới và Việt Nam........................................ 24
1.6.1. Nghiên cứu trên thế giới về viêm gan B mạn tính HBeAg (-) ............. 24
1.6.2. Nghiên cứu tại Việt Nam về viêm gan B mạn tính HBeAg (-)........... 26
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ................ 27
2.1. Đối tượng nghiên cứu......................................................................................................................................... 27
2.1.1. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân............................................................................................................. 27
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN




v

2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân...................................................................................................... 27
2.2. Địa điểm và thời gian nghiên cứu ....................................................................................................... 28
2.3. Phương pháp nghiên cứu................................................................................................................................ 28
2.3.1. Thiết kế nghiên cứu................................................................................................................................... 28
2.3.2. Phương pháp chọn mẫu ........................................................................................................................ 28
2.3.3. Chỉ tiêu nghiên cứu ................................................................................................................................... 29
2.3.4. Phương pháp thu thập số liệu........................................................................................................ 30
2.4. Vật liệu nghiên cứu ............................................................................................................................................... 35
2.5. Xử lý số liệu ................................................................................................................................................................... 36
2.6. Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu ....................................................................................................... 36
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .............................................................................................. 38
3.1. Đă ̣c điể m lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân VGBMT của hai nhóm
nghiên cứu ..................................................................................................................................................................................... 38
3.1.1. Đă ̣c điể m chung của hai nhóm nghiên cứu .................................................................. 38
3.1.2. Triệu chứng lâm sàng của hai nhóm nghiên cứu .................................................. 41
3.1.3. Đặc điểm cận lâm sàng của hai nhóm nghiên cứu.............................................. 42
3.2. Mối liên quan giữa nồng độ HBV - DNA với một số chỉ số sinh hóa,
huyết học của bệnh nhân viêm gan B mạn tính. ............................................................................. 49
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN ........................................................................................................................................... 52
4.1. Đă ̣c điể m lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân VGBMT của hai nhóm
nghiên cứu. .................................................................................................................................................................................... 52
4.1.1. Đă ̣c điể m chung của hai nhóm nghiên cứu .................................................................. 52
4.1.2. Triệu chứng lâm sàng ............................................................................................................................. 53
4.1.3. Đặc điểm cận lâm sàng ......................................................................................................................... 56
4.2. Mối liên quan giữa nồng độ HBV - DNA với một số chỉ số sinh hóa,
huyết học của bệnh nhân viêm gan B mạn tính .............................................................................. 62
KẾT LUẬN ...................................................................................................................................................................................... 67
KHUYẾN NGHỊ....................................................................................................................................................................... 68
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU CỦA TÁC GIẢ ĐÃ

CÔNG BỐ CÓ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN VĂN THẠC SỸ....................................... 69
TÀI LIỆU THAM KHẢO
BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN




vi

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.2. Ý nghĩa các Markers của HBV trên lâm sàng ............................................................ 17
Bảng 3.1. Phân bố bệnh nhân theo tuổi của hai nhóm................................................................... 38
Bảng 3.2. Phân bố bệnh nhân theo giới của hai nhóm................................................................... 39
Bảng 3.3. Thời gian từ khi phát hiện bệnh của hai nhóm .......................................................... 40
Bảng 3.4. Lý do vào viện của hai nhóm .......................................................................................................... 41
Bảng 3.5. Các triệu chứng cơ năng, toàn thân của hai nhóm ................................................ 41
Bảng 3.6. Các triệu chứng thực thể của hai nhóm .............................................................................. 42
Bảng 3.7. Số lượng máu ngoại vi của hai nhóm.................................................................................. 42
Bảng 3.8. Giá trị AST, ALT huyết thanh của hai nhóm.............................................................. 44
Bảng 3.9. Giá trị Albumin huyết tương, Protein huyết thanh của bệnh nhân
VGBMT .................................................................................................................................................................... 45
Bảng 3.10. Giá trị Bilirubin huyết thanh toàn phần của hai nhóm ............................... 46
Bảng 3.11. Giá trị Prothrombin huyết thanh của hai nhóm..................................................... 46
Bảng 3.12. Nồng độ trung bình HBV- DNA của hai nhóm .................................................. 47
Bảng 3.13. Đặc điểm nội soi thực quản của hai nhóm .................................................................. 48
Bảng 3.14. Đặc điểm siêu âm gan, lách của hai nhóm.................................................................. 48
Bảng 3.15. Tương quan giữa HBV- DNA với một số chỉ số sinh hóa máu của

hai nhóm ................................................................................................................................................................... 49
Bảng 3.16. Tương quan giữa HBV- DNA với một số chỉ số huyết học, đông
máu của hai nhóm ......................................................................................................................................... 50

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN




vii

DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1. Phân bố HBV mạn tính trên thế giới ........................................................................................ 4
Hình 1.2. Hình thể virus viêm gan B .................................................................................................................... 6
Hình 1.3. Sự nhân đôi của HBV ................................................................................................................................. 9
Hình 1.4. Các giai đoạn của viêm gan B mạn tính ...........................................................................21
Hình 1.5. Tỷ lệ diễn tiến bệnh gan hàng năm của nhiễm HBV mạn ..........................23

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN




viii

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 1.1. Tỷ lệ nhiễm HBV trong các nghiên cứu cộng đồng và trên các
đối tượng khỏe mạnh .......................................................................................................................... 5

Biểu đồ 1.2. Quá trình tiến triển HBV mạn tính ..................................................................................19
Biểu đồ 3.1. Phân bố bệnh theo nhóm của bệnh VGBMT ......................................................38
Biểu đồ 3.2. Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi của bệnh VGBMT .......................39
Biểu đồ 3.3. Phân bố bệnh theo nơi cư trú của hai nhóm .........................................................40
Biểu đồ 3.4. Số lượng tế bào máu ngoại vi của hai nhóm......................................................43
Biểu đồ 3.5. Giá trị AST, ALT huyết thanh của hai nhóm ...................................................44
Biểu đồ 3.6. Giá trị Albumin huyết tương, Protein huyết thanh của hai nhóm ..........45
Biểu đồ 3.7. Phân loại theo Child Pugh của hai nhóm .................................................................47
Biểu đồ 3.8. Mối tương quan giữa HBV- DNA và ALT ở nhóm HBeAg (-)..........49
Biểu đồ 3.9. Mối tương quan giữa HBV-DNA và AST ở nhóm HBeAg âm tính ....50
Biểu đồ 3.10. Mối tương quan giữa HBV- DNA và tiểu cầu ở nhóm HBeAg (-) .....51

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN




1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Viêm gan virus B (HBV) là một bệnh lây qua đường máu, đường tình
dục phổ biến nhất gặp hầu hết các nước trên thế giới. Nhiều nghiên cứu cho
thấy các biến chứng do viêm gan virus B có rất nhiều ảnh hưởng về sức khỏe,
kinh tế, xã hội [18],[20], [37]. Đây cũng là mối quan tâm chung của cả cộng
đồng, khu vực Đông Nam Á nói chung và Việt Nam nói riêng. Tại hội nghị
chuyên ngành gan mật khu vực Châu Á - Thái Bình Dương năm 2008 đã đi đến
những đồng thuận và nêu ra những khuyến nghị về phòng chữa bệnh này [70].
Người mang HBV mạn tính thời gian tiến triển có thể kéo dài tới 20-30
năm hoặc ở thể người không có biểu hiện lâm sàng sau mới xuất hiện các đợt
viêm gan tiến triển, xơ gan, ung thư gan [36], [45].

Trước đây xét nghiệm HBeAg chủ yếu để chẩn đoán, tiên lượng và theo
dõi điều trị bệnh. Tuy nhiên không phản ánh được mức độ nhân lên của virus
trong trường hợp có HBeAg âm tính. Hiện nay vẫn còn nhiều bệnh nhân viêm
gan B mạn tính có HBeAg âm tính không được nhìn nhận đầy đủ và điều trị
đúng mức vì cho rằng không có sự nhân lên của virus. Một số thày thuốc vẫn
quan niệm rằng các bệnh nhân viêm gan B mạn tính có HBeAg dương tính là
những trường hợp nặng còn HBeAg âm tính không được xem là giai đoạn
tiến triển muộn của bệnh hơn là nhiễm trùng ngay từ đầu của chủng HBV có
đột biến precore. Trong số những bệnh nhân đó không phải đều tiến triển
tốt mà diễn biến khá phức tạp, thậm chí hơn cả các trường hợp viêm gan B
mạn tính có HBeAg dương tính. Nghiên cứu của Mahtab và cộng sự cũng
nhận thấy rằng những bệnh nhân viêm gan B mạn tính có HBeAg âm tính có
xu hướng tiến triển mô bệnh học nặng nề hơn những trường hợp HBeAg
dương tính [66]. Một nghiên cứu khác, nhóm nghiên cứu trên cũng đã xác
định được trong số các bệnh nhân viêm gan B mạn tính HBeAg âm tính có

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN




2

tải lượng HBV-DNA thấp thì 26,2% trường hợp có viêm hoại tử gan và 19%
có xơ hóa gan [30]. Những kết quả nghiên cứu tương tự cũng được nhận thấy
trong nghiên cứu tại Trung Quốc [42], Hàn Quốc [59], Hy Lạp [71],
Indonesia [72] và Thổ Nhĩ Kỳ [78]. Kinh nghiệm của các nhà nghiên cứu
lâm sàng tại nhiều khu vực trên Thế giới gợi ý rằng tỷ lệ viêm gan B mạn tính
HBeAg âm tính đang tăng lên theo thời gian [46]. Vì vậy viêm gan B mạn
tính cần được theo dõi, điều trị theo đúng phác đồ. Từ khi phát hiện ra

phương pháp PCR đo tải lượng virus HBV- DNA đã cải thiện rất nhiều nguy
cơ gây biến chứng cho người bệnh.
Để hiểu rõ hơn về diễn biến bệnh viêm gan B mạn tính có HBeAg âm
tính tại Thái Nguyên chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài:
“Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân viêm gan B mạn
tính có HBeAg âm tính điều trị tại bệnh viện Đa khoa trung ương Thái
Nguyên” nhằm mục tiêu nghiên cứu:
1. Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân viêm gan B
mạn tính có HBeAg âm tính điều trị tại Bệnh viện Đa khoa Trung ương
Thái Nguyên.
2. Khảo sát mối liên quan giữa nồng độ HBV- DNA với một số chỉ số
huyết học, sinh hóa của bệnh nhân viêm gan B mạn tính.

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN




3

CHƯƠNG 1

TỔNG QUAN
1.1. Tình hình nhiễm HBV trên Thế giới và Việt Nam
1.1.1. Tình hình nhiễm HBV trên Thế giới
HBV là một trong tổng số bảy loại virus viêm gan hiện được biết (HAV,
HBV, HCV, HDV, HEV, HGV và HTV) [44]. Bệnh được coi là rất nguy
hiểm cho cộng đồng cần phải được phòng tránh [29], [62], [70]. Theo ước
tính của Tổ chức Y tế Thế giới hiện nay trên Thế giới có trên 2 tỷ người
nhiễm HBV, trong đó có khoảng 400 triệu người mang virus viêm gan B mạn

tính, chiếm 5% dân số toàn cầu, 70% số đó chuyển thành viêm gan vi rus B
mạn tính, trong khi đó có xơ gan, ung thư tế bào gan nguyên phát gặp ở 30%
số người này [29], [47]. Thế giới hàng năm có khoảng 50 triệu người bị
nhiễm HBV và có từ 1 đến 2 triệu người chết vì có liên quan đến HBV [47],
[70]. Nguy cơ mắc ung thư gan ở những người mang HBV mạn tính cao gấp
1000 lần so với những người không mang HBV [47], [54].
Theo Tổ chức Y tế Thế giới, sự phân bố HBV trên thế giới phân thành
ba vùng [70].
Vùng lưu hành dịch cao: là vùng có tỷ lệ mang HBsAg mạn tính từ 8 -15% và
trên 70% số người lớn đã từng bị nhiễm HBV. Bao gồm phần lớn các nước ở
Châu Á và Châu Phi, Trung Cận Đông, lưu vực sông Amazon và Tây Thái
Bình Dương.
Vùng lưu hành dịch trung bình: là những vùng có tỷ lệ mang HBsAg mạn
tính từ 2-7% và số người lớn đã từng bị nhiễm HBV từ 20-50%. Đó là những
nước như Ấn Độ, Nhật Bản, các nước Đông Âu, khu vực Nam Trung Mỹ.
Vùng lưu hành dịch thấp: là những vùng có tỷ lệ mang HBsAg mạn tính
từ 0,1% đến 0,5 % số người lớn đã từng bị nhiễm HBV như Bắc Mỹ, Canada,
Tây Âu, Australia, Newzeland và một số nước Nam Mỹ.
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN




4

PHÂN BỐ BỆNH VIÊM GAN B MẠN TÍNH TRÊN TOÀN CẦU

A

A

H
DG

G
D

B&C

B&C

D
A
E

D

B&C

Cao

Thấp
Trung bình

Hình 1.1: Phân bố HBV mạn tính trên thế giới
Theo Fattovich G, diễn biến hàng năm từ nhiễm HBV mạn đến viêm gan B
mạn là 0,8%- 2,7%, từ VGBMT đến xơ gan 1%- 9,4% và từ xơ gan đến ung
thư gan là 0,8%-8% [43]. Ở các nước Châu Á, Thái Bình Dương viêm gan B
mạn, xơ gan và ung thư gan do HBV khá cao. Tại Trung Quốc và các nước
Đông Nam Á, nhiễm virus VGBMT đưa đến xơ gan chiếm 50% và 70% 90% ung thư gan [43], [5].
1.1.2. Tình hình nhiễm HBV ở Việt Nam

Việt Nam nằm trong vùng có mật độ lưu hành HBV cao trên thế giới.
Theo Nguyễn Văn Mùi thì tỷ lệ mang HBV mạn tính trong cộng đồng Việt
Nam vào khoảng 10- 15%, tức là có khoảng trên dưới 10 triệu người mang
HBV mạn tính [17].Theo số liệu điều tra của Bộ y tế có khoảng 12- 16 triệu
người mang HBV tương ứng với tỷ lệ người có HBsAg dương tính trong cộng
đồng từ 14- 26%, tỷ lệ người mang Anti-HBc trên 60%.

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN




5

Tỷ lệ nhiễm HBV ở Việt Nam trong cộng đồng thay đổi từ 5,7-24,7%.
Tỷ lệ mang HBsAg cao ở những nhóm đối tượng có nguy cơ cao: 12,4% ở
nhóm nhân viên Y tế, 21,1% ở nhóm cho máu nhiều lần 19,2% ở nhóm tiêm

Phần trăm

chích và mại dâm 24,7% ở nhóm HIV dương tính [20], [27].

Năm

Biểu đồ 1.1: Tỷ lệ nhiễm HBV trong các nghiên cứu cộng đồng
và trên các đối tượng khỏe mạnh
Theo Hipgrave và cộng sự, phân bố tỷ lệ nhiễm HBV theo tuổi tại Việt
Nam thay đổi như sau: 12,5% ở trẻ sơ sinh, 18,4% ở trẻ nhỏ, 20,5% ở thanh
thiếu niên và 18,8% ở người lớn [51].
1.2. Một số đặc điểm về virus viêm gan B (HBV)

1.2.1. Hình thể và cấu trúc của HBV
HBV thuộc họ Hepadnaviridae, nhóm Hepadna, chi Hepadnavirus, có
bộ gen DNA, là virus hướng gan, có kích thước nhỏ, và duy nhất có a xít nhân
là DNA (các vi rus viêm gan khác đều là RNA). Trong máu, dưới kính hiển vi
điện tử người ta quan sát thấy HBV tồn tại dưới 3 dạng, là 3 loại tiểu thể khác
nhau [17], [28].
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN




6

- Tiểu thể hình cầu nhỏ, có đường kính 22 nm (nanomet).
- Tiểu thể hình ống (hình que) có đường kính 20 - 22 nm và dài từ 40 400 nm.
- Tiểu thể hình cầu lớn, có đường kính 42 - 45 nm còn gọi là tiểu thể
Dane, đây là virus hoàn chỉnh.
Tiểu thể hình cầu nhỏ và hình ống là thành phần vỏ của HBV mà trong
quá trình nhân lên tổng hợp dư thừa. Đây chính là kháng nguyên bề mặt
(HBsAg). Các tiêủ thể hình cầu nhỏ và hình ống có thể đứng riêng rẽ hoặc
đứng với nhau thành từng đám, chúng không có khả năng truyền bệnh.
Genome của HBV là ADN có cấu trúc mạch kép không hoàn toàn, kích
thước 3200 bazơ. Được cấu tạo bởi 2 sợi có chiều dài không bằng nhau.

Hình 1.2: Hình thể virus viêm gan B
1.2.2. Kiểu gen của HBV
Cho đến nay các nhà khoa học đã phát hiện ra 10 kiểu gen của HBV
được ký hiệu từ A đến J [44] Một số nghiên cứu đã chỉ rõ được sự phân bố
của các kiểu gen khác nhau [44], [77]. Kiểu gen A là kiểu gen chiếm ưu thế ở
Bắc Âu và Bắc Mỹ. Kiểu gen B và C có nhiều ở Đông Á và Viễn Đông. Kiểu

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN




7

gen B và C cũng là kiểu gen gặp chủ yếu ở Việt Nam [1], [10], [19] [44].
Theo nghiên cứu của Đông Thị Hoài An cho thấy: Kiểu gen A (0,9%), Kiểu
gen B (68,2%), Kiểu gen C (17,1%), Kiểu gen B/C (3,1%), Kiểu gen D, E, F
(0,3%) [1], [56]. Kiểu gen D được tìm thấy ở vùng Địa Trung Hải và Trung
Cận Đông. Kiểu gen E hay gặp ở phía tây cận Sahara, còn kiểu gen F tập
trung ở Nam Mỹ. Sự phân bố của kiểu gen G đến nay vẫn chưa được xác định
rõ. Kiểu gen H được xác định có nguồn gốc ở Trung Mỹ. Sự khác nhau về
kiểu gen tạo nên các hình thái lâm sàng khác nhau. Nghiên cứu gần đây ở
Nhật Bản đã chỉ ra rằng kiểu gen C thường liên quan đến nhiều bệnh gan
nặng: xơ gan, ung thư gan nguyên phát hơn kiểu gen B. Trong nghiên cứu
khác của các tác giả Thụy Sỹ thì kiểu gen A được phát hiện có liên quan đến
viêm gan mạn tính và kiểu gen D với viêm gan cấp tính [55], [70].
Đáp ứng với điều trị ở các kiểu gen khác nhau cũng khác nhau. Kiểu
gen B đáp ứng với Interferon tốt hơn kiểu gen C [32], [48], Kao J H khảo sát
bệnh nhân Đài loan ghi nhận kiểu gen B đáp ứng điều trị với Lamivudin tốt
hơn kiểu gen C [19], [57], [81].
Tỷ lệ chuyển đổi huyết thanh giữa các kiểu gen cũng khác nhau: Kiểu
gen B có chuyển đổi huyết thanh sớm hơn và có tỷ lệ cao hơn kiểu gen C.
Dấu ấn miễn dịch HBeAg (+) và HBeAg (-) của bệnh nhân mang kiểu gen B, C
là như nhau. Người mang kiểu gen C có nguy cơ xơ gan cao hơn người mang
kiểu gen B gấp 4,67 lần (khoảng tin cậy 95% [10]. Người nhiễm kiểu gen C ở
tuổi còn trẻ có nguy cơ viêm gan B mạn, xơ gan và ung thư gan cao hơn ở

người nhiễm kiểu B.Yếu tố nam và yếu tố kiểu gen C là hai yếu tố thuận lợi
để bệnh nhân viêm gan tiến triển qua viêm gan mạn, xơ gan và ung thư gan
nhiều hơn yếu tố nữ và yếu tố kiểu gen B [1].

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN




8

1.2.3. Sự nhân lên của virus HBV
Trước tiên HBV gắn đặc hiệu vào thụ thể dành cho IAg nằm trên bề mặt
tế bào gan. Sau khi cởi vỏ capsid, ADN kép với 2 sợi không bằng nhau được
chui vào nhân để chuyển hóa thành dạng ADN kép khép vòng, siêu xoắn
(cccADN). Dạng này được dùng làm khuôn để tổng hợp 4 loại ARN 3,5; 2,4;
2,1 và 0,7 kb. ARNm 3,5kb gọi là ARN tiền genome dùng để tổng hợp
genome. ARN tiền genom được đóng gói cùng với AND - polymerase của
virus và protein kinase để tạo thành hạt lõi. Ở đây, tiền genome được dùng làm
khuôn để tổng hợp các chuỗi ADN (-) (sợi L) theo cơ chế sao chép ngược.
Polymerase của HBV phân giải ARN tiền genome chỉ để lại đoạn nhỏ
(29 cặp bazơ ở đầu 5’) dùng làm mồi tổng hợp ADN (+) trên khuôn ADN tiếp
đó các thành phần của vi rus được lắp ráp hoàn chỉnh rồi nảy chồi ra ngoài để
lặp lại chu trình nhân lên ở tế bào gan khác. Hạt virus gắn với tế bào gan qua
một protein thuộc họ carboxypeptidase của vật chủ. Sau khi cởi vỏ, phần
nucleocapsid của virus xâm nhập vào bào tương. Tại đây, phần lõi di chuyển
vào nhân tế bào [40].
Trong nhân tế bào, gen của virus được chuyển thành dạng vòng khép kín
(cccADN). Virus sử dụng ARN polymerase II của vật chủ để sao chép từ
cccADN thành ARN genome và tiền genome ổn định [40].

Toàn bộ ARN được vận chuyển ra tế bào chất để dịch mã và tổng hợp
lớp vỏ, lõi và tiền lõi (pre-core), ADN polymerase và protein X [3].
Sau cùng, phần nucleocapsid được lắp ráp tại bào tương và ARN bắt đầu
thực hiện phiên mã ngược để tạo ra ADN virus. Sau khi tạo chuỗi ADN kép,
một phần nhỏ nơi virus được vận chuyển vào nhân. Tại đây, chúng chuyển
thành dạng cccADN để tồn tại lâu dài với vai trò khuôn mẫu sao chép trong
nhân tế bào vật chủ; phần lớn các nucleocapsid sẽ nảy chồi vào lưới nội sinh
chất hoặc thể Golgi để lắp ráp tiếp phần vỏ. Sau đó virus được giải phóng ra
khỏi tế bào bằng túi vận chuyển dưới dạng hạt virus hoàn chỉnh [17].

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN




9

Tế bào gan

Hình 1.3 Sự nhân đôi của HBV
1.2.4. Các thể đột biến của HBV
Bằng kỹ thuật PCR, các nhà khoa học đã giải mã được cấu trúc bộ gen,
xác định được bản đồ gen của HBV, từ đó xác định được HBV với 2 thể tồn
tại [7]:
+ Thể tự nhiên (thể hoang dại: wild-form)
+ Thể đột biến (Mutation form)
Thể đột biến được biểu hiện dưới dạng chứa các protein không điển hình
hoặc thay đổi vị trí các gen.
 Đột biến trước nhân: (Pre - core mutation)
Loại đột biến này được phát hiện đầu tiên ở những bệnh nhân viêm gan

B với sự có mặt của HBV-DNA và Anti-HBe trong huyết thanh. Vùng trước
nhân là nơi mã hoá cho HBeAg. Nếu 1 nucleotid trong vùng này bị thay thế
bởi 1 nucleotid khác thì sẽ ngăn cản quá trình tổng hợp HBeAg. Ở những
trường hợp này sẽ không có HBeAg trong khi HBV-DNA có thể được phát
hiện với nồng độ cao trong huyết thanh. Biểu hiện là HBeAg (-) trong khi HBV-

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN




10

DNA (+) đột biến PC. Đột biến tiền nhân hay gặp nhất là đột biến tiền nhân
TAG: codon TGG đó bị thay thế bởi codon TAG ở nucleotid 1896 [6].


Đột biến trốn thoát (Escape-mutation)

Đột biến xảy ra trên gen S: là loại đột biến trong đó 1 a xít amin được
thay thế bởi 1 a xít amin khác thường là Arginine thay cho Glycine ở vị trí
145 của thành phần quyết định kháng nguyên a, làm cho cấu trúc HBsAg thay
đổi và không bị trung hoà bởi Anti HBs. Đây là đột biến xảy ra ở vùng vỏ của
HBV [6].
- Thể đột biến ở vùng nhân được phát hiện năm 1994 trên bệnh nhân
VGB ác tính. Những bệnh nhân này có sự thay đổi từ các a xít amin ở vùng
giữa nhân và tận cùng 5' của nhân HBV.
- Thể đột biến ở protein X do Kaneko-M mô tả năm 1995, kết quả là làm
thay đổi chức năng của protein X, qua đó thúc đẩy quá trình nhân lên và trình
diện HBV- DNA.

- Thể đột biến ở DNA- polymerase đã được ghi nhận trong những
trường hợp có liên quan đến việc sử dụng Lamivudin kéo dài.
1.2.5. Đáp ứng miễn dịch trong viêm gan B và các dấu ấn huyết thanh
1.2.5.1. Đáp ứng miễn dịch trong viêm gan B
Đáp ứng miễn dịch tự nhiên
Thông thường, sự xâm nhập của virus khởi động miễn dịch tự nhiên, giải
phóng các INF α, β từ những tế bào nhiễm virus để ngăn cản sự phát tán và nhân
lên của virus[68]. Tuy nhiên, các nghiên cứu cho thấy khi vào cơ thể và phát tán
trong tế bào gan, HBV không gây ra được các đáp ứng miễn dịch tự nhiên
Đáp ứng miễn dịch thu được
Miễn dịch dịch thể: Các kháng thể đóng vai trò quan trọng trong việc
thanh thải virus bằng cách gắn với các thành phần của virus trong máu, loại
bỏ và không cho chúng vào tế bào gan [17].
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN




11

Tế bào T CD4: Không tham gia trực tiếp vào quá trình thanh thải virus
và hủy hoại tế bào.
Tế bào T CD8: Có thụ thể CD8 nhận diện KN HLA-I trên bề mặt tế bào
gan, có thụ thể CD3 làm giá đỡ cho thụ thể dành cho quyết định KN HBcAg.
Kết quả của sự tương tác này, dẫn tới TCD8 hoạt hoá và chúng có khả năng
giết các tế bào bị nhiễm virus. Tế bào TCD8 hoạt hoá các thành phần bên
trong tế bào trước khi tế bào bị ly giải. Điều này tránh được sự lây lan của
virus lên các tế bào lành. Đây là cơ chế chính gây tổn thương tế bào gan.
Ngoài ra TCD8 còn tiết ra các cytokine để thu hút các tế bào viêm, đại thực
bào, bạch cầu đa nhân trung tính gây phá huỷ tế bào gan, tạo nên các ổ viêm

hoại tử. Các tế bào CD8 đặc hiệu với virus đóng vai trò chủ chốt trong thanh
thải virus và dẫn đến các tổn thương gan. Ở những người nhiễm virus mạn
tính, cơ thể sản xuất ra các CD8 thiếu hụt về chất lượng hoặc số lượng, nên
không thể loại trừ hoàn toàn virus [13], [39]. Nên sẽ càng tổn thương gan
nặng hơn ở người nhiễm cả HIV và HBV [39].
Khi HBV xâm nhập vào cơ thể, các protein cấu trúc kháng nguyên kích
thích cơ thể sinh ra kháng thể thông qua hệ thống miễn dịch thể và miễn dịch
qua trung gian tế bào chống lại những kháng nguyên này. Trong huyết thanh
có thể xuất hiện các kháng thể là: Anti - HBs, Anti - HBe, Anti - HBc. Các
kháng nguyên là HBsAg, HBeAg, dấu ấn HBV - DNA và một số dấu ấn phân
tử khác. Dựa theo sự biến động của các dấu ấn này người ta có thể chẩn đoán
được tình trạng nhiễm HBV [15], [50], [70].
1.2.5.2. Các dấu ấn huyết thanh
Hệ thống các kháng nguyên
+ HBsAg: Là kháng nguyên bề mặt của HBV, HBsAg gồm 2 polypeptit
có trọng lượng 24.000 và 28.000 mol. HBsAg xuất hiện sớm nhất trong huyết
thanh sau khi nhiễm HBV [35]. Theo dõi biến động của kháng nguyên này có
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN




12

ý nghĩa chẩn đoán, tiên lượng bệnh. HBsAg(+) kéo dài trên 6 tháng là nhiễm
HBV mạn tính. HBsAg đạt đỉnh cao khi các triệu chứng lâm sàng xuất hiện
và mất đi sau 4 đến 8 tuần. Định lượng HBsAg nếu không giảm dưới 25% sau
4-6 tuần thì nhiều khả năng chuyển thành HBV mạn tính [74]. Nồng độ
HBsAg ở bệnh nhân VGB cấp tính cao hơn bệnh nhân VGBMT [35]. Theo
dõi biến động của HBsAg trong điều trị Mai Hồng Bàng thấy nồng độ HBsAg

giảm tương đồng với giảm HBV-DNA hoặc chuyển đổi huyết thanh HBeAg.
Ở bệnh nhân viêm gan virus B nếu HBsAg chuyển sang (-) thì hầu như bệnh
tiến triển tốt hoặc khỏi bệnh[58]. Theo Henry Ly Chan, sử dụng nồng độ
HBsAg là chỉ dẫn về đáp ứng điều trị trong thực hành lâm sàng [35]. Do vậy
nồng độ HBsAg có giá trị theo dõi kết quả điều trị [5].
+ HBcAg (Core protein)
Là kháng nguyên lõi của HBV, có cấu trúc của một phần Luclecapsid.
Nếu quá trình dịch mã bắt đầu từ condon thứ 2 ở vị trí 1901 và dọc suốt đoạn
gen C thì sẽ tổng hợp nên Core Protein (HBcAg) nằm riêng biệt trên bề mặt
nuclecapsid. HBcAg không có đoạn peptid tín hiệu như HBeAg nên không
được bài tiết ra khỏi tế bào gan tồn tại. Nên HBsAg không tìm thấy HBcAg
huyết thanh [60]. HBcAg được tổng hợp trong bào tương của tế bào gan. Khi
có HBcAg dương tính trong tế bào gan thì luôn có HBsAg dương tính.
HBcAg có chức năng quan trọng tạo cấu trúc HBV. Sự tạo vỏ HBsAg chỉ
diễn ra sau khi genome của HBV được tạo vỏ nuclecapside.
+ HBeAg
HBeAg được phát hiện năm 1970, không có chức năng tạo cấu trúc
HBV nhưng được sử dụng để tiên lượng bệnh và đánh giá hiệu quả điều trị.
Nó cùng nguồn gốc genome với HBcAg. HBeAg được tổng hợp vượt trội
trong giai đoạn nhân đôi của HBV. HBeAg xuất hiện sớm ngay sau khi hoặc
cùng khi xuất hiện HBsAg; HBeAg có liên quan đến sự hiện diện của các
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN




13

virion hoàn chỉnh và cũng là bằng chứng của tính lây nhiễm cao [13]. Ở bệnh
nhân viên gan virus B, HBeAg(+) cho phép xác nhận virus đang nhân lên

trong cơ thể và có nguy cơ lây nhiễm cao. Ở thai phụ có HBeAg(+) thì khả
năng lây nhiễm cho con tới hơn 95%, ngược lại ở thai phụ HBeAg(-) chỉ là
<5% [8]. Mặt khác 70% vợ hoặc chồng của bệnh nhân viêm gan virus B có
HBeAg(+) sẽ bị nhiễm HBV, ngược lại nếu bệnh nhân có Anti HBe(+) thì chỉ
là 30% [8]. Nhiều nghiên cứu cho thấy chuyển đổi huyết thanh với HBeAg
liên quan đến một số yếu tố như: Tuổi nhiễm HBV, giới, kiểu gen của HBV,
chủng tộc, điều kiện kinh tế, điều kiện môi trường sống. Những ALT tăng
cao kịch phát thường là dấu hiệu báo trước của chuyển đổi huyết thanh với
HBeAg [14]. Đặc biệt trên bệnh nhân xuất hiện đột biến ở một số vị trí trên
gen X và vùng CP của HBV- DNA, các đột biến này tuy gây ức chế sự tổng
hợp HBeAg nhưng lại kích thích quá trình nhân lên của HBV- DNA nên có
thể là HBeAg (-) [3], [15].
HBeAg giúp chẩn đoán, tiên lượng vì nếu HBeAg tồn tại kéo dài trên 8
tuần sau khi bắt đầu có triệu chứng lâm sàng sẽ là dấu hiệu chỉ điểm sớm cho
khả năng sẽ tiến triển sang mạn tính HBeAg (-) còn gặp trong thể đột biến
tiền nhân. Đột biến này thường xảy ra bệnh nhân được điều trị bằng interferon.
Do đó HBV- DNA là một dấu ấn rất có ý nghĩa để đánh giá hoạt động sao chép
của virus nhất là trong trường hợp HBeAg (-). Sự có mặt của HBV-DNA và
HBeAg biểu thị sự nhân lên của virus, ngoài ra còn biểu thị mức độ viêm và
tổn thương gan. Bản chất HBeAg là một protein thải tiết, sự có mặt và tồn tại
kéo dài của HBeAg trong VGBMT chứng tỏ HBV vẫn tiếp tục nhân lên và
bệnh tiếp tục tiến triển. HBeAg (+) thường gặp trong VGBMT.

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN




14

Hệ thống các kháng thể
+ Anti- HBe
Anti-HBe xuất hiện vào giai đoạn cuối của pha nhiễm trùng cấp tính và
tồn tại kéo dài vài tháng, vài năm. Khi Anti- HBe xuất hiện đồng thời với việc
HBeAg(-) người ta gọi là hiện tượng: “chuyển đổi huyết thanh”. Khi đó bệnh
tiến triển tốt virus không nhân lên trong cơ thể và có thể bị thải loại nên bệnh
nhân có thể khỏi. Tần xuất chuyển đổi huyết thanh với HBeAg và xuất hiện
Anti - HBe tự nhiên vào khoảng 10-15% một năm tỷ lệ này có thể cao hơn
trên quần thể bệnh nhân được điều trị bằng thuốc kháng virus. Tuy nhiên một
số nghiên cứu thì quá trình chuyển đổi huyết thanh do dùng thuốc kháng virus
không bền vững bằng quá trình chuyển đổi tự nhiên [79]. Do vậy có thể nói
Anti HBe là marker tiên lượng diễn biến của bệnh và quá trình điều trị [73].
Tuy nhiên, ở một số bệnh nhân đã có Anti - HBe (+) nhưng HBeAg có thể tái
xuất hiện trong các đợt tái hoạt động của virus VGB. Hiện tượng này có thể
xảy ra ở những người đàn ông đồng tính, dùng hoá trị liệu ung thư hoặc được
sử dụng cocticoid [75].
+ Anti- HBs
Là marker chỉ xuất hiện khi bệnh nhân VGB đã khỏi bệnh và sau khi
HBsAg mất đi một thời gian. Khoảng thời gian từ khi HBsAg mất đến khi
xuất hiện Anti-HBs dài hay ngắn tuỳ theo từng người bệnh và dao động từ 216 tuần. Khoảng thời gian này còn được gọi là “Cửa sổ miễn dịch”. Vì AntiHBs xuất hiện khá muộn nên trong thời gian điều trị VGB cấp, xét nghiệm
dấu ấn này thường chưa thấy. Hoàng Vũ Hùng theo dõi 85 bệnh nhân VGB
cấp đã thấy rằng 100% bệnh nhân xuất hiện Anti-HBs sau khi 6 tháng kể từ
khi HBsAg(-) [13]. Anti-HBs (+) ở bệnh nhân cho phép khẳng định sự hồi
phục, cơ thể loại trừ được HBV và có đáp ứng miễn dịch.

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN

15

Anti-HBs (+) đơn thuần gặp ở người đã tiêm chủng vacxin hoặc đã từng
nhiễm HBV. Định lượng Anti-HBs ở bệnh nhân tiêm chủng cho phép đánh
giá hiệu lực bảo vệ của vacxin. Anti-HBs (+); HBsAg (+) có thể gặp trong
một số trường hợp viêm gan bùng phát có sự hiện diện của nhiều phân typ
khác nhau. Cho đến nay người ta cho rằng chỉ có Anti-HBs mới có khả năng
giúp cơ thể miễn nhiễm với HBV. Chính nhờ có đặc trưng này vaccine dự
phòng VGB ra đời trên có cơ sở tạo miễn dịch chủ động từ HBsAg [8].
Hoàng Vũ Hùng nghiên cứu sự biến động các marker của HBV trên bệnh
nhân VGB đã nhận thấy: 8,2% bệnh nhân xuất hiện Anti-HBs (+) sau khi ra
viện, 37,3% sau một tháng, 85,7% sau ba tháng. Tất cả các bệnh nhân mang
HBsAg mạn tính đều không xuất hiện Anti-HBs [13].
+ Anti- HBc
Là dấu ấn huyết thanh quan trọng nhất để chứng minh bệnh nhân đã
từng bị nhiễm HBV và kháng thể này không được tạo ra khi tiêm chủng. Do
đó để phân biệt trường hợp Anti-HBs được sản xuất do miễn dịch tự nhiên,
khi đã khỏi bệnh với trường hợp do tiêm chủng người ta dựa vào sự hiện diện
của Anti-HBc. Kháng thể này tương đối hằng định hơn Anti-HBs và AntiHBe vì có khoảng 15% trường hợp bệnh nhân trong giai đoạn hồi phục không
có Anti-HBs và sau 6 năm thì 20% bệnh nhân sẽ mất Anti HBs, nhưng AntiHBc vẫn tồn tại suốt đời [4].
Đây là lớp kháng thể hình thành đầu tiên sau khi nhiễm HBV. AntiHBc xuất hiện vào tuần thứ 5- 6 kể từ khi nhiễm và tồn tại kéo dài. Anti HBc không có khả năng loại trừ HBV ra khỏi cơ thể [17].
Anti-HBc có 2 phân typ: IgM và IgG. Anti-HBc-IgM(+) trong VGB cấp
hoặc đợt cấp của VGBMT. Anti-HBc IgG (+) trong nhiễm trùng mạn tính và
tồn tại kéo dài. Trong lâm sàng, nếu Anti-HBc-IgM(+) cao trong 6 tháng đầu
cho phép nghĩ đến nhiễm HBV cấp [17].
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN