Tổng quan về lao hệ thần kinh trung ương

MỤC LỤC
Trang


2

1. Đặt vấn đề
Hiện nay, mặc dù đã có nhiều tiến bộ trong việc phòng chống cũng như điều trị nhưng lao
vẫn là một vấn đề y tế công cộng mang tính toàn cầu. Theo báo cáo lao toàn cầu của Tổ chức Y tế
Thế giới (WHO) năm 2012, ước tính có khoảng 9 triệu ca lao mắc mới và 1,4 triệu ca tử vong trong
năm 2011. Lao cũng được xếp là bệnh truyền nhiễm gây tử vong đứng hàng thứ hai trên toàn cầu chỉ
sau HIV. Bên cạnh đó việc xuất hiện ngày càng nhiều các trường hợp lao đa kháng thuốc có thể dẫn
đến nguy cơ bùng nổ một đại dịch mới với tỷ lệ tử vong cao do chính vi khuẩn lao gây ra[120].
Trong các thể lao thì lao hệ thần kinh trung ương (LHTKTU) mặc dù chiếm tỷ lệ không cao
trong số các trường hợp mắc lao nhưng lại là thể lao nguy hiểm vì có khả năng gây tử vong cao. Hai
dạng chính của LHTKTU là lao màng não (LMN) chiếm từ 0,5-1% số ca mắc lao và u lao não
chiếm đến 40% số ca u não trên toàn thế giới. Tỷ lệ tử vong do LHTKTU có thể lên đến 60-70% nếu
bệnh nhân không điều trị kịp thời và hợp lý. Tại Việt Nam, hai nghiên cứu về LMN được thực hiện
bởi bệnh viện Phạm Ngọc Thạch và bệnh viện Nhiệt Đới tiến hành vào hai giai đoạn 2001 – 2004 và
2007 - 2008 cho thấy tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân LMN người lớn không nhiễm HIV xấp xỉ 32%, còn
tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân HIV có LMN lên đến 67%[1]. Bên cạnh đó, việc chẩn đoán và điều trị
LHTKTU cũng gặp nhiều khó khăn, đặc biệt là việc điều trị LHTKTU bằng các loại thuốc kháng lao
thế hệ đầu đã không còn hiệu quả[104].
Trải qua hơn một thế kỷ từ khi Robert Koch lần đầu tiên phát hiện ra vi khuẩn lao, việc
nghiên cứu tìm hiểu về bệnh lao nói chung và LHTKTU nói riêng đã đạt được một số thành công
nhất định. Cơ chế sinh bệnh học của LHTKTU trước đây chưa được hiểu rõ thì nay đã được giải
thích rõ ràng, cụ thể hơn. Thêm vào đó, việc phát triển nhiều kỹ thuật xét nghiệm cận lâm sàng hiện
đại giúp chẩn đoán và phát hiện sớm LHTKTU, từ đó làm giảm tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân. Ngoài ra,
việc ra đời các loại thuốc điều trị LHTKTU mới có khả năng thẩm thấu trực tiếp vào hệ thần kinh
trung ương cũng giúp cho việc điều trị LHTKTU không còn gặp khó khăn như trước.
Với mục đích hệ thống hoá, cập nhật những kiến thức mới về cơ chế sinh bệnh, đặc điểm

lâm sàng, chẩn đoán và điều trị của LHTKTU...chúng tôi thực hiện chuyên đề “Lao hệ thần kinh
trung ương”.
2. Dịch tễ học LHTKTU
2.1. Tình hình LHTKTU trên thế giới và Việt Nam
Hiện nay, LHTKTU có xu hướng giảm dần tại các nước phát triển, nơi có mô hình bệnh tật
chủ yếu là các bệnh không lây, và tăng lên ở các nước đang phát triển, nơi có các bệnh truyền nhiễm


3

vẫn là vấn đề sức khoẻ nổi cộm. Tại Mỹ, một nghiên cứu dịch tễ quy mô lớn năm 1990 về lao ngoài
phổi cho kết quả tỷ lệ LHTKTU chiếm khoảng 10% số ca lao ngoài phổi[88]. Năm 2005, tổ chức
CDC Hoa Kỳ công bố kết quả nghiên cứu cho thấy tỷ lệ LHTKTU chiếm khoảng 6,3% số ca lao
ngoài phổi[13]. Tại Canada, một nghiên cứu từ giai đoạn 1921 đến 2001 cho thấy tỷ lệ bệnh nhân
lao chuyển sang LHTKTU là 1% trong tổng số 82.764 ca lao và bệnh có xu hướng giảm dần qua
từng năm[76]. Tại Tây Ban Nha, một nghiên cứu quy mô lớn cho kết quả tỷ lệ LHTKTU chiếm đến
3,2% số ca tử vong do lao vào năm 1993, tuy nhiên tỷ lệ này có xu hướng giảm dần trong vòng 20
năm sau đó[32]. Còn tại Đài Loan, Lu và cộng sự tiến hành một nghiên cứu từ năm 1997 đến 2001
trên toàn quốc thì có 1,5% số ca tử vong do LHTKTU từ năm 1997 đến 2001, và tỷ lệ này cho thấy
xu hướng bệnh đang tăng dần qua các năm tại Đài Loan[59].
Riêng tại Việt Nam, bệnh LHTKTU mà đa số là thể LMN cũng có xu hướng ngày càng gia
tăng. Theo ước tính của WHO, mỗi năm Việt Nam có khoảng 175.000 ca lao mới các thể, trong đó
LMN chiếm khoảng 1%, như vậy, hàng năm nước ta có khoảng 1.750 ca LMN. Còn theo thống kê
của bệnh viện lao Phạm Ngọc Thạch, năm 1998 chỉ có 137 ca nhập viện vì LMN, nhưng một năm
sau đó số ca nhập viện đã tăng hơn gấp hai lần lên đến 390 ca. Đến năm 2002 thì số ca nhập viện và
điều trị LMN là 424 ca[1].
2.2. Các yếu tố nguy cơ của LHTKTU
Nhiều nghiên cứu trên thế giới đã cho thấy rằng một số yếu tố có thể làm tăng nguy cơ mắc
LHTKTU. Tuổi là một yếu tố nguy cơ quan trọng bởi vì LHTKTU thường xảy ra ở trẻ em và những
bệnh nhân HIV[10, 25, 28, 84]. Một số yếu tố khác cũng đã được chứng minh là làm tăng nguy cơ

mắc LHTKTU ở trẻ em bao gồm suy dinh dưỡng và mắc bệnh sởi[122].
Ở người trưởng thành thì các yếu tố như nghiện rượu, u ác tính và sử dụng các thuốc ức chế
miễn dịch là các yếu tố nguy cơ[52, 74, 115]. Một số nghiên cứu tại các nước phát triển còn phát
hiện ra rằng những công dân từ nước khác di cư đến nước đó để sinh sống hoặc những công dân của
nước đó nhưng được sinh ra tại các nước đang phát triển là hai nhóm đối tượng cũng có nguy cơ cao
mắc LHTKTU[12, 76].
3. Sinh bệnh học
3.1. Nguyên nhân gây bệnh
Bệnh lao nói chung và LHTKTU nói riêng đều do trực khuẩn lao Mycobacterium.
tuberculosis gây ra. M. tuberculosis rất khó bắt màu bằng các thuốc nhuộm thông thường và chỉ bắt
màu với thuốc nhuộm Ziehl- Neelsen, do đó còn được gọi là trực khuẩn kháng acid. Tương tự như


4

lao phổi, đường lây truyền của LHTKTU cũng là đường hô hấp do bệnh nhân lao khạc đờn, nước
bọt và người khoẻ mạnh hít phải các chất tiết này. Sau giai đoạn sơ nhiễm, vi khuẩn lao theo đường
máu và bạch huyết đến gây bệnh ở màng não và não hoặc đi vào tuỷ sống từ đó gây ra các thể
LHTKTU khác nhau.
Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng mặc dù cùng do vi khuẩn lao gây ra, nhưng có sự khác biệt
về di truyền giữa các dòng vi khuẩn M. tuberculosis gây lao phổi và các thể lao ngoài phổi trong đó
có LHTKTU. Sự khác biệt về di truyền này dẫn đến sự khác biệt về độc lực, đáp ứng miễn dịch ở
vật chủ và các hậu quả lâm sàng trên bệnh nhân[33, 57, 65, 101, 113]. Một nghiên cứu về lao ngoài
phổi thử nghiệm trên mô hình động vật cho thấy mặc dù được tiêm nhiều dòng vi khuẩn M.
tuberculosis khác nhau cùng lúc, nhưng chỉ có một dòng là có khả năng gây nhiễm lao ngoài phổi
trên vật thí nghiệm. Nghiên cứu này đưa ra giả thuyết rằng có một quá trình chọn lọc dòng vi khuẩn
trong quá trình phát tán vi khuẩn đến các cơ quan trong cơ thể vật chủ[117]. Một nghiên cứu khác
cũng cho kết luận tương tự khi kết quả chỉ ra rằng có sự khác biệt về dòng vi khuẩn M. tuberculosis
gây lao phổi và LHTKTU[116]. Còn nghiên cứu của Guy Thwaites tiến hành vào năm 2008 trên 379
mẫu bệnh phẩm lao phổi hoặc LMN của người trưởng thành tại Việt Nam cũng đã xác định được

dòng vi khuẩn lao Đông Á/Bắc Kinh ảnh hưởng đến sự biểu hiện lâm sàng của lao phổi và
LMN[110].Mặc dù vậy, một nghiên cứu được tiến hành tại tỉnh Western Cape của Nam Phi trên các
bệnh nhân lao đã không thể chứng minh được sự liên quan giữa các dòng vi khuẩn M.tuberculosis
và biểu hiện cũng như hậu quả lâm sàng ở bệnh nhân[61]. Từ các nghiên cứu này có thể rút ra một
giả thuyết rằng, lao phổi và lao ngoài phổi trong đó có LHTKTU có thể do các dòng vi khuẩn M.
tuberculosis khác nhau về mặt di truyền gây ra, tuy nhiên giả thuyết này cần được kiểm chứng bằng
nhiều nghiên cứu khác trong tương lai.
3.2. Cơ chế sinh bệnh học
Cơ chế sinh bệnh học của LHTKTU có thể được chia thành hai giai đoạn: giai đoạn sơ
nhiễm tức giai đoạn vi khuẩn lao phát triển trong phổi, sau đó phát tán vào hệ tuần hoàn và giai đoạn
hoạt tính tức giai đoạn vi khuẩn phát triển trong não và từ đó gây ra hiện tượng viêm nhiễm các bộ
phận thuộc hệ thần kinh trung ương như não, màng não, tuỷ sống.
Trong giai đoạn sơ nhiễm, vi khuẩn lao sẽ xâm nhập vào cơ thể thông qua việc bệnh nhân hít
phải các giọt tiết chứa vi khuẩn lao và sau đó đi vào phổi, tương tác với các đại thực bào bên trong
phổi thông qua một loạt các thụ thể khác nhau[11, 26, 54, 77, 114]. Các đại thực bào của phổi sẽ
phóng thích một chuỗi các cytokines và chemokines dẫn đến kích hoạt tế bào T giúp đỡ. Kết quả là


5

các u hạt hay nang lao được hình thành tại phổi. Trong suốt quá trình sơ nhiễm này, vi khuẩn sẽ xâm
nhập vào các hạch lympho tại phổi đồng thời một số ít vi khuẩn xâm nhập vào hệ tuần hoàn máu
phát tán đến những cơ quan khác có nồng độ oxy cao trong đó có não.
Trong giai đoạn hoạt tính, vi khuẩn xâm nhập vào não và từ đó hình thành nên các củ lao nhỏ
(hay còn gọi là củ lao Rich) trên nhu mô não, màng não hoặc tuỷ sống của bệnh nhân. Vị trí các củ
lao sẽ quyết định đến thể LHTKTU bao gồm dạng phổ biến nhất là LMN, và viêm não do lao, u lao
não, hay áp xe não do lao[58]. Trải qua một thời gian dài có thể vài tuần đến vài tháng, các củ lao
Rich sẽ vỡ ra, phát tán vi khuẩn vào khoang dưới nhện gây ra hiện tượng viêm trong hệ thần kinh
trung ương.
Toàn bộ cơ chế nêu trên đã được Arnold Rich và Howard McCordork đề xuất từ năm 1933

thông qua những thử nghiệm trên heo, thỏ và giải phẫu tử thi bệnh nhân LMN[87]. Mô hình cơ chế
sinh bệnh học LMN của Rich và Howard được chấp nhận cho đến ngày nay, tuy nhiên vào giai đoạn
đó, hai ông vẫn chưa thể trả lời được các vấn đề sau đây: 1) Làm thế nào vi khuẩn lao sau khi được
phát tán vào hệ tuần hoàn lại có thể xâm nhập vào não, một cơ quan trọng yếu của cơ thể được bảo
vệ bởi hàng rào máu- não và hàng rào máu –dịch não tủy với khả năng hạn chế một cách chọn lọc
các chất ngoại lai từ các mạch máu đi vào não? 2) Sau khi vượt qua hàng rào máu não, thì một câu
hỏi khác đặt ra là các vi khuẩn lao sẽ đến tập trung tại vị trí nào: nhu mô não, thành mạch máu hay
các tế bào nội mô của thành mạch máu não? và 3) Tại sao phải mất một thời gian khá dài (khoảng
vài tuần đến vài tháng) các củ lao Rich mới bị phá vỡ và gây ra hiện tượng viêm màng não?
Củ lao Rich
Dịch não tuỷ
Vỏ não
Nhu mô não
Củ lao bị vỡ gây ra hiện tượng viêm màng não


6

Hình 3.1. Cơ chế sinh bệnh học của LHTKTU theo giả thuyết của Arnold Rich và Howard
McCordork (Nicholas AB, Kwang SK, William RB, Sanjay KJ[72])
Với sự tiến bộ của y học hiện nay, các câu hỏi trên đã phần nào có câu trả lời. Để trả lời câu
hỏi thứ nhất, có hai giả thuyết được đặt ra. Giả thuyết thứ nhất, có một cơ chế nào đó giúp vi khuẩn
lao từ mạch máu vượt qua được hàng rào máu não để đi vào hệ thần kinh trung ương. Giả thuyết thứ
hai là vi khuẩn xâm nhiễm vào các bạch cầu đơn nhân hoặc bạch cầu trung tính và sau đó đi qua
hàng rào máu – não để vào hệ thần kinh trung ương. Giả thuyết thứ hai có vẻ hợp lý nhưng một
nghiên cứu đã chứng minh được rằng hàng rào máu – não hạn chế sự di chuyển của cả các tế bào
bạch cầu nhằm giới hạn tối đa hiện tượng nhiễm trùng trong hệ thần kinh trung ương[85].
Như vậy, vi khuẩn lao do một cơ chế nào đó tự bản thân có thể vượt qua hàng rào máu – não
để đi vào hệ thần kinh trung ương gây ra LHTKTU. Trong những thử nghiệm trên heo và thỏ, Rich
và Howard cũng đã quan sát thấy hiện tượng này khi tiêm trực tiếp vi khuẩn tự do M. tuberculosis

và M. bovis vào vật thí nghiệm, một thời gian sau nhu mô não của chúng có hiện tượng xuất hiện
các củ lao[87]. Năm 2000, Wu và cộng sự tiến hành một nghiên cứu trong đó tiêm vi khuẩn lao vào
chuột khiếm khuyết các tế bào bạch cầu hoặc tế bào CD18. Kết quả cho thấy các vi khuẩn lao vẫn
có thể vượt qua được hàng rào máu – não mà không cần đến xâm nhiễm vào các bạch cầu hoặc đại
thực bào[121].
Đối với câu hỏi thứ hai, hai nghiên cứu được tiến hành vào năm 2000 của Thwaites và năm
2006 của Jain phần nào đã trả lời câu hỏi này khi kết quả hai nghiên cứu cho thấy trong điều kiện
phòng thí nghiệm, khi kiểm tra hệ thần kinh trung ương của các đối tượng mắc LHTKTU, hai tác
giả nhận thấy rằng có gia tăng đáng kể tình trạng viêm nhiễm mạch máu và tình trạng xâm nhiễm


7

của vi khuẩn lao vào tế bào nội mô mạch máu[40, 103]. Điều này đặt ra giả thuyết rằng có thể lúc
ban đầu khi vừa xâm nhập vào não thì các vi khuẩn lao tập trung tại các tế bào nội mô của thành
mạch máu và sau đó lan dần ra nhu mô não hoặc màng não.
Để trả lời câu hỏi thứ ba, cần đề cập đến nhu mô não. Nhu mô não được xem như là một cấu
trúc hạn chế về miễn dịch hay miễn dịch có chọn lọc, tức có nghĩa là các phản ứng miễn dịch gần
như không xảy ra tại nhu mô não. Điều này giúp hạn chế tình trạng viêm xảy ra tại đây dẫn đến
những tổn thương cho nhu mô não. Các phản ứng miễn dịch nếu có thì chỉ được kích hoạt bởi một
số các tế bào và các yếu tố vật lý. Các nghiên cứu cho thấy trong não người chưa bị tổn thương, các
kháng nguyên trình diện trên nhu mô não, các tế bào tua và các phân tử MHC lớp 2 đều hiện diện rất
ít. Thêm vào đó, tế bào thần kinh đệm trong nhu mô não, đóng vai trò như đại thực bào của não, có
khả năng trình diện kháng nguyên rất kém[30, 56].
Tính chất phản ứng miễn dịch có chọn lọc này có thể là lý do tại sao viêm màng não không
xảy ra ngay tức thì sau khi vi khuẩn lao phát tán vào trong hệ thần kinh trung ương. Nhiều nghiên
cứu đã cho thấy, khi tiêm trực tiếp vaccin BCG vào não chuột, thì không thấy có sự hiện diện của tế
bào T hay bất kỳ phản ứng kháng nguyên kháng thể nào xảy ra trong não, điều này cho thấy BCG đã
thoát khỏi khả năng nhận biết miễn dịch của nhu mô não. Sau đó hệ thống miễn dịch ngoại biên mới
nhận ra sự xâm nhập này và kích hoạt các phản ứng quá mẫn loại chậm qua trung gian tế bào (DTH

response) và gây ra các tổn thương viêm nhiễm xung quanh vị trí tập trung các vi khuẩn BCG trong
hệ thần kinh trung ương[63, 64].
4. Triệu chứng lâm sàng của LHTKTU
LHTKTU có thể chia thành nhiều thể khác nhau trong đó chia thành hai nhóm chính: 1) lao
trong não: bao gồm LMN, lao não, lao mạch máu, u lao não, áp xe não do lao; và 2) lao tủy sống:
bao gồm bệnh tủy sống Pott và bệnh liệt hai chi Pott, u lao tuỷ sống, và lao tủy sống[86]. Trong các
thể trên ba thể thường gặp trên lâm sàng là LMN, u lao não và lao tủy sống. Mỗi thể LHTKTU đều
có các biểu hiện lâm sàng khác nhau.

4.1. Triệu chứng lâm sàng của LMN
Sau giai đoạn sơ nhiễm khoảng vài tuần đến vài tháng, ở người trưởng thành và trẻ lớn có
triệu chứng thực thể không đặc trưng, thường là sốt, nhức đầu, cứng cổ, nôn ói và chán ăn[22, 29,
35, 36, 50, 104, 115].
Còn đối với trẻ nhỏ, các triệu chứng có thể gặp là kém phát triển, sụt cân, quấy khóc, biếng
ăn, khó ngủ[20]. Một nghiên cứu cho thấy có đến 50 – 90% trẻ em với triệu chứng thần kinh không


8

điển hình có tiền sử tiếp xúc trước đó với ca nhiễm lao. Co giật do sốt hoặc không sốt, liệt người
hoặc tê liệt thần kinh sọ cũng là những dấu hiệu trình diện bệnh LMN ở trẻ nhỏ[122].

4.2. Triệu chứng lâm sàng của u lao não
Các biểu hiện lâm sàng của u lao não tùy thuộc vào vị trí giải phẫu của u lao, nhưng thường
là không triệu chứng[105]. Các triệu chứng nếu có thường là nhức đầu, sốt và sụt cân[7]. Co giật cục
bộ hay co giật toàn thân cũng có thể là dấu hiệu trình diện thường thấy ở cả người lớn và trẻ em[82].
Các dấu chứng thần kinh cục bộ ít gặp hơn nhưng các bất thường về thần kinh vận động, tiểu não và
khoang bướm là các dấu chứng phổ biến nhất ở người trưởng thành[82]. Ngoài ra, một số bệnh nhân
còn có các biểu hiện bất thường như suy chức năng tuyến yên, tiêu chảy và hội chứng cuống não[23,
38, 44, 73].

4.3. Triệu chứng lâm sàng của lao tủy sống
Vi khuẩn lao có thể tấn công bất cứ bộ phận nào của tủy sống bao gồm cả rễ thần kinh vì vậy
thường gây ra các triệu chứng liên quan đến thần kinh vận động trên hoặc dưới và có nhiều triệu
chứng không đặc trưng khác nhau[37, 79].
Khoảng 10% các ca LMN có mắc lao tủy sống. Lao thân đốt sống (bệnh Pott) chiếm phần
lớn các ca lao tuỷ sống và dấu chứng thường gặp là đau, mọc bướu, và dấu hiệu của chèn ép cột
sống từ bên ngoài. Lao tủy sống ngoài màng cứng gây ra hơn 60% số trường hợp liệt nhẹ chi dưới
mặc dù u lao có thể xuất hiện ở bất kì phần nào của cột sống[21]. Viêm tuỷ rễ thần kinh do lao hiếm
gặp nhưng cũng đã được ghi nhận với điển hình là yếu cơ cấp, đau rễ thần kinh, và suy chức năng
bàng quang[15, 68]. Rỗng tuỷ sống là một biến chứng hiếm gặp của lao cột sống[47].
5. Chẩn đoán LHTKTU

5.1. Chẩn đoán LMN
5.1.1. Phân tích dịch não tủy
Dịch não tủy sẽ được rút trích từ bệnh nhân thông qua thủ thuật chọc dò tủy sống. Khi phân
tích dịch não tuỷ, chúng ta có thể chẩn đoán LMN dựa trên khía cạnh tế bào học và vi sinh học.
Xét về khía cạnh tế bào học, dịch não tủy của người bệnh LMN có những đặc trưng như sau:
1) Tăng tế bào miễn dịch chủ yếu là tế bào lympho (10 – 1000 x 10 3 tế bào/ml), 2) Tăng protein (0,5
– 3,0 g/l), và 3) Glucose trong dịch não tủy < 50%[104, 111]. Ngoài ra còn một số đặc điểm khác
cũng có thể có là dịch não tủy trong (80 – 90% số ca), tăng áp lực nội sọ (50% số ca), nồng độ
lactate từ 5,0 – 10,0[20, 22, 29, 35, 104].


9

Nhiều nghiên cứu hiện nay đang cố gắng định nghĩa một bộ tiêu chuẩn chẩn đoán LMN dựa
trên triệu chứng lâm sàng cùng các đặc điểm tế bào học của dịch não tủy bệnh nhân LMN, tuy nhiên
nỗ lực này vẫn chưa đem lại kết quả[53, 109, 123]. Lý do là các bộ tiêu chuẩn chẩn đoán có thể có
độ nhạy cao ở quốc gia này nhưng lại có độ nhạy thấp khi áp dụng ở quốc gia khác. Một nghiên cứu

đã đề ra một bộ tiêu chuẩn chẩn đoán LMN và áp dụng tại Việt Nam và Thổ Nhĩ Kỳ cho kết quả độ
nhạy dao động từ 90-99% nhưng độ đặc hiệu lại giảm xuống còn 80%[98, 111] và đặc biệt độ đặc
hiệu chỉ còn 43% khi thử nghiệm trên những bệnh nhân nhiễm HIV ở Malawi[14]. Do đó một lưu ý
trong chẩn đoán LHTKTU hoặc LMN là tùy vào giai đoạn bệnh, biểu hiện lâm sàng và các yếu tố
dịch tễ của bệnh nhân thì chúng ta có thể phối hợp nhiều loại xét nghiệm cận lâm sàng khác nhau
giúp cho việc chẩn đoán bệnh được chính xác hơn, từ đó đề ra cách điều trị phù hợp làm giảm tỷ lệ
tử vong ở bệnh nhân..
Xét về khía cạnh vi sinh học, phương pháp soi lam trực tiếp và nuôi cấy vẫn được coi là hai
phương pháp quan trọng nhất và được sử dụng rộng rãi nhất trong việc phát hiện vi khuẩn lao trong
dịch não tủy của bệnh nhân. Phương pháp nuôi cấy vi khuẩn còn có một công dụng rất quan trọng là
giúp lập ra kháng sinh đồ nhằm điều trị LHTKTU cho bệnh nhân một cách phù hợp nhất. Tuy nhiên
cả hai phương pháp truyền thống này đều có độ nhạy khá thấp, mà lý do chính là do lượng vi khuẩn
lao có trong dịch não tủy của bệnh nhân LHTKTU rất thấp.
Độ nhạy của phương pháp soi lam trực tiếp thay đổi rất lớn tùy thuộc các yếu tố như thuốc
nhuộm, kỹ thuật nhuộm. Nếu nhuộm bằng các thuốc nhuộm tiêu chuẩn khác nhau thì số lượng vi
khuẩn lao phát hiện được là 100 vi khuẩn lao/ml dịch não tủy[112]. Các nghiên cứu khác cho kết
quả độ nhạy của phương pháp soi lam trực tiếp chỉ vào khoảng < 20%[16, 55, 99]. Nhằm nâng cao
độ nhạy của phương pháp này, nhiều cải tiến về mặt kỹ thuật nhuộm đã được thực hiện. Một nghiên
cứu của Stewart vào năm 1953 áp dụng kỹ thuật soi mới đã đạt độ nhạy lên đến 91% trong 100 ca
liên tiếp[95]. Vào năm 1979, Kennedy và Fallon đã đề xuất phương pháp soi nhiều mẫu dịch não tủy
cùng lúc đã làm tăng độ nhạy của phương pháp này lên đến 81%[49].
Đối với phương pháp nuôi cấy vi khuẩn, độ nhạy có thể từ 25 – 70%[50, 71]. Các nghiên
cứu cũng cho thấy mẫu dịch não tủy từ túi não thất khi nuôi cấy sẽ cho độ nhạy cao hơn so với dịch
não tủy rút ra từ tủy sống[115]. Một nghiên cứu gần đây đã đề xuất rằng cần lấy tối thiểu 6 ml dịch
não tủy và kiểm tra dưới kính hiển vi trong vòng 30 phút sẽ cho độ nhạy cao[108].
5.1.2. Kỹ thuật sinh hoá phân tử


10

Xuất phát từ thực tế là các phương pháp truyền thống thường không đạt được hiệu quả tối ưu
và có thời gian trả kết quả khá lâu, nhiều phương pháp sinh hoá và kỹ thuật phân tử được sử dụng
trong chẩn đoán lao đã được áp dụng vào chẩn đoán LHTKTU.

Phương pháp phân tử
Các nghiên cứu cho thấy kỹ thuật khuyếch đại acid nucleic (NAA assays) khi áp dụng trong
chẩn đoán LHTKTU cho độ nhạy là 56% (95%CI: 46-66%) và 98% độ đặc hiệu (95% CI: 97 -99%)
[75]. Nếu so sánh với phương pháp soi trực tiếp và phương pháp nuôi cấy thì xét nghiệm NAA có độ
nhạy tương đương[106]. Tuy nhiên trong khi độ nhạy của hai phương pháp truyền thống giảm nhanh
chóng khi bắt đầu quá trình điều trị thì độ nhạy của xét nghiệm NAA vẫn tiếp tục duy trì. Đó là bởi
vì DNA của vi khuẩn lao vẫn còn tồn tại sau một tháng điều trị, do đó xét nghiệm NAA vẫn còn giá
trị. Điều này gợi ý rằng xét nghiệm NAA có thể cho kết quả tốt trong việc theo dõi tình trạng bệnh
nhân sau khi tham gia điều trị.
Kỹ thuật PCR cũng được áp dụng trong chẩn đoán LHTKTU trong thời gian gần đây và đã
cho thấy tiềm năng sử dụng trong tương lai. Một nghiên cứu cho kết quả xét nghiệm PCR có thể
phát hiện DNA của vi khuẩn lao ở mức 2 – CFU/ml[6]. Tuy nhiên cũng giống như kỹ thuật NAA, kỹ
thuật PCR chỉ thích hợp sử dụng để theo dõi hiệu quả sau điều trị. Ngoài ra để thực hiện những kỹ
thuật này đòi hỏi phải có trang thiết bị máy móc hiện đại, tuy nhiên đối với các quốc gia đang phát
triển nơi lưu hành bệnh lao thì điều này thường mang lại những khó khăn do vấn đề tài chính.
Các nghiên cứu gần đây cho thấy có hai loại xét nghiệm mới đã tung ra thị trường là
QuantiFERON-TB gold và T-SPOT.TB dựa trên việc phát hiện interferon-gamma phóng thích từ các
tế bào lympho T khi đáp ứng lại kháng nguyên của vi khuẩn lao có độ chính xác hơn so với test lẩy
da trong chẩn đoán lao tiềm ẩn. Tuy nhiên, xét nghiệm này vẫn chưa biết có thể áp dụng trong chẩn
đoán thể lao hoạt tính. Các nghiên cứu cho thấy các tế bào lympho chết rất nhanh khi kích hoạt với
vi khuẩn lao ngoài cơ thể và xét nghiệm thất bại. Nghiên cứu này cũng chỉ ra rằng 50% số ca đã phát
hiện được bằng phương pháp nuôi cấy nhưng lại không thể phát hiện bằng xét nghiệm IGRA[93].
Xét nghiệm sinh hoá
Hiện nay, ở các phòng thí nghiệm của nhiều quốc gia phát triển đã có thể thực hiện xét
nghiệm phát hiện men ADA trong dịch não tuỷ của bệnh nhân mắc LMN. Men ADA được xem như
là một chất chỉ điểm cho hoạt động miễn dịch qua trung gian tế bào vì nó hiện diện cùng với sự tăng

11

sinh các tế bào lympho trong dịch não tủy bệnh nhân[46]. Độ nhạy và độ đặc hiệu của xét nghiệm
men ADA lần lượt là 44-100% và 71-100%[90]. Tuy nhiên có một vấn đề với xét nghiệm này là nó
không thể giúp phân biệt LMN với một số bệnh cũng làm tăng men ADA như bệnh máu trắng, sốt
rét, bệnh brucelosis, viêm màng não mủ[19, 92]. Một nghiên cứu cho thấy xét nghiệm men ADA
không thể phân biệt được LMN ở bệnh nhân nhiễm HIV[18]. Ngoài ra giá trị ngưỡng chuẩn dùng
trong xét nghiệm ADA vẫn chưa được thống nhất và các nghiên cứu cho thấy giá trị ngưỡng có thể
dao động từ > 5 IU/l cho đến > 15 IU/l. Điều này làm cho việc đọc kết quả cho bệnh nhân gặp khó
khăn, do đó xét nghiệm này không được khuyến nghị dùng làm xét nghiệm thường quy trong chẩn
đoán LHTKTU. Mặc dù vậy xét nghiệm phát hiện ADA lại rất có ích trong trường hợp tiên lượng
các hậu quả thần kinh của các ca bệnh nhi LMN[41].
Xét nghiệm phát hiện kháng thể kháng vi khuẩn lao
Nhiều nghiên cứu cho thấy trong dịch não tủy của bệnh nhân LMN có chứa một lượng các
kháng thể kháng vi khuẩn lao. Do đó xét nghiệm tìm kháng thể kháng vi khuẩn lao có thể áp dụng
để chẩn đoán LMN vì có lẽ cho kết quả nhanh hơn các phương pháp xét nghiệm khác. Tuy nhiên các
nghiên cứu cũng chỉ ra rằng xét nghiệm tìm kháng thể vẫn có khuyết điểm là không thể phân biệt
giữa nhiễm trùng cấp tính với các đợt nhiễm trùng trước đó và xét nghiệm này cũng gặp vấn đề về
các phản ứng bắt chéo. Ngoài ra độ nhạy và độ đặc hiệu của xét nghiệm này vẫn không cao và dao
động không ổn định[8, 9, 48].
Xét nghiệm phát hiện kháng nguyên vi khuẩn lao
Xét nghiệm phát hiện kháng nguyên vi khuẩn lao có lợi điểm hơn so với xét nghiệm kháng
thể ở chỗ nó chỉ trả kết quả trong trường hợp cơ thể bệnh nhân có đáp ứng miễn dịch hoặc khi việc
điều trị có kết quả. Phương pháp này cũng đã được chứng minh có độ nhạy cao hơn so với phương
pháp PCR. Bên cạnh đó phương pháp này chỉ cần cơ sở vật chất, máy móc xét nghiệm ít tốn kém
hơn so với phương pháp PCR, và vì vậy có thể thích hợp với các quốc gia đang phát triển[81, 97].
5.1.3. Xét nghiệm lẩy da
Giá trị chẩn đoán dương tính LHTKTU của test lẩy da rất dao động: trong một số nghiên

cứu, người ta nhận thấy chỉ có 10-20% bệnh nhân LMN có kết quả dương tính[51], một số nghiên
cứu khác thì tỷ lệ này là 50%[60]. Tỷ lệ xét nghiệm lẩy da cho kết quả dương tính ở trẻ em là từ 30
-50%, trong đó những bệnh nhân sống tại các khu vực có số hiện mắc lao cao có khả năng cho kết
quả dương tính với một số bệnh không liên quan. Việc thực hiện test lẩy da tùy thuộc vào tuổi, tình
trạng dinh dưỡng, tiêm ngừa BCG, nhiễm HIV và kỹ thuật thực hiện[43]. Test lẩy da chỉ có giá trị


12

dùng để chẩn đoán bệnh nhân có nhiễm lao trước đó hay không, nó không có tác dụng chẩn đoán
các ca lao hoạt tính[93].
5.1.4. Chẩn đoán hình ảnh
Chụp X quang là một chẩn đoán hình ảnh có tỷ lệ trả kết quả dương tính ở 50% số bệnh nhân
LMN, 10% số bệnh nhân mắc lao kê. Một nghiên cứu đã khuyến cáo rằng mọi bệnh nhân nên được
chụp X quang ngực trong chỉ định chẩn đoán LMN[102].
Chụp CT não là một chẩn đoán hình ảnh dùng để bổ sung những khuyết điểm của kỹ thuật
chụp X quang truyền thống. Mọi bệnh nhân LMN nên được chụp CT não trước khi điều trị hoặc
trong 48 giờ đầu điều trị[102]. Chụp CT não sớm giúp ích cho việc chẩn đoán LMN nhất là việc
quyết định có phẫu thuật hay không trong trường hợp tràn dịch não. Hình ảnh chụp CT thường thấy
nhất ở LMN chính là tràn dịch não và tăng tiết dịch ở sàn não. Cả hai đặc trưng đều thường gặp ở trẻ
em (80% số ca) nhiều hơn so với ở người lớn (40% số ca) và có thể không gặp ở người cao tuổi mắc
LMN. Ngoài ra 20% số bệnh nhân có thể gặp tình trạng viêm nhiễm mạch máu tiến triển hoặc u lao.
Một nghiên cứu cho thấy nếu sử dụng tiêu chí tràn dịch não, tăng tiết dịch ở sàn não và viêm nhiễm
mạch máu trong chụp CT não để phát hiện LMN ở trẻ em thì độ đặc hiệu có thể lên đến 100% và độ
nhạy là 41%[3].
Hiện nay tại một số quốc gia kỹ thuật chụp MRI cũng được sử dụng trong chẩn đoán LMN.
Xét nghiệm này giúp phát hiện được vị trí và rìa của các vùng tổn thương trên não, kể cả viêm não
thất, viêm màng não và viêm tuỷ sống. Độ nhạy và độ đặc hiệu trong việc phát hiện các tình trạng
bệnh lý kể trên lần lượt là 86% và 90%[118], tuy nhiên vẫn chưa có nhiều nghiên cứu kiểm chứng
độ nhạy và độ đặc hiệu của xét nghiệm này.

5.2. Chẩn đoán u lao não
5.2.1. Phân tích dịch não tủy
U lao não là thể bệnh LHTKTU rất khó phân biệt với các loại tổn thương khoang não khác
nếu chỉ dựa vào triệu chứng lâm sàng. Do đó việc phân tích khía cạnh tế bào học của dịch não tuỷ là
việc làm cần thiết. Khi kiểm tra dịch não tuỷ của bệnh nhân u lao não, chúng ta có thể phát hiện tổng
protein cao ở hầu hết bệnh nhân và lympho bào tăng lên đến 10 - 100 TB/mm 3 trong 50% số ca mắc
bệnh[62].
Nếu thực hiện phương pháp soi trực tiếp hoặc nuôi cấy vi khuẩn, thì kết quả sẽ không khả
quan bởi vì số lượng vi khuẩn lao trong dịch não tủy bệnh nhân u lao não là rất thấp[5]. Do đó xét
nghiệm cần làm trong trường hợp này là kiểm tra mô bằng cách sinh thiết não. Kỹ thuật sinh thiết


13

tựa trục giúp cải thiện độ an toàn của não: các nhà nghiên cứu Ấn Độ đã cho thấu khi áp dụng kỹ
thuật sinh thiết tựa trục trên 80 bệnh nhân thì có đến 75/80 (94%) bệnh nhân được an toàn và chỉ có
01 bệnh nhân bị biến chứng[83]. Sinh thiết mô não cũng giúp phát hiện các kháng nguyên của vi
khuẩn lao tốt hơn phương pháp tìm vi khuẩn hay PCR[96].
5.2.2. Các phương pháp chẩn đoán khác
Các phương pháp chẩn đoán hình ảnh bằng MRI và CT bụng, khung chậu và ngực có thể
cung cấp thêm bằng chứng về các tổn thương lao không thể phát hiện được bằng cách phương pháp
chụp X quang truyền thống. MRI có thể giúp phát hiện các vùng tổn thương nhỏ và những tổn
thương vùng hố sau và thân não[94]. Việc sử dụng MRI ngày càng nhiều cho thấy hiện tượng u lao
não khu vực dưới lều ngày càng phổ biến[78, 118]. Tuy nhiên cả hai loại chẩn đoán hình ảnh này
đều không thể phân biệt một cách rõ ràng u lao não và các tổn thương mở rộng dạng vòng khác đặc
biệt là các áp xe do vi khuẩn sinh ung, nhiễm ấu trùng sán lợn ở não, bệnh nhiễm toxoplasma, hoặc
các khối u[34].
Đối với u lao não ở trẻ em, kỹ thuật hút dịch dạ dày và hút tủy sống có thể được thực hiện để
hỗ trợ chẩn đoán bệnh trạng.

Kỹ thuật xét nghiệm NAA cũng được chứng minh là có thể dùng trong chẩn đoán u lao
não[100, 102].

5.3 Chẩn đoán lao tủy sống
5.3.1. Phân tích dịch não tủy
Giống như trong u lao não, sinh thiết mô là một phương pháp có giá trị hơn so với các
phương pháp soi trực tiếp hoặc nuôi cấy vì số lượng vi khuẩn lao trong dịch não tủy bệnh nhân rất ít.
5.3.2. Các phương pháp chẩn đoán khác
Kỹ thuật chụp MRI được nhiều nhà khoa học khuyến cáo sử dụng trong chẩn đoán lao tủy
sống vì nó giúp bác sĩ có thể ra quyết định có nên phẫu thuật hay không và nó cũng rất có giá trị
trong việc dùng để theo dõi sau điều trị. Các nghiên cứu ngày càng ghi nhận được nhiều đặc trưng
của lao tủy sống thông qua hình ảnh chụp MRI[69]. Người ta nhận thấy đốt sống ngực là vị trí
thường xuyên bị tác động nhiều nhất, các đặc trưng khác bao gồm phù nề tủy xương, hẹp ống thần
kinh và chèn ép tuỷ sống hoặc rễ thần kinh[70].
Tương tự trong chẩn đoán u lao não, kỹ thuật NAA cũng đã được chứng minh là có ích trong
việc phát hiện lao tủy sống[100, 102].
6. Điều trị LHTKTU


14

Phác đồ điều trị lao đầu tiên bao gồm para-aminosalicylic acid (PAS), isoniazid (H) và
streptomycin với thời gian điều trị trong vòng 24 tháng. Phác đồ này ngay lập tức trở thành phác đồ
chuẩn điều trị lao tại các nước phát triển trong suốt hơn 1 thập niên. Đến giữa thập niên 1960, PAS
được thay thế bằng ethambutol (E), một loại thuốc dễ uống hơn, và phác đồ mới này có thời gian
điều trị rút ngắn từ 24 tháng xuống còn 18 tháng. Những năm cuối thập niên 1960, phác đồ bao gồm
isoniazid, ethambutol, và streptomycin được sử dụng trong điều trị 90% bệnh nhân lao thời đó và đã
rút ngắn thời gian điều trị xuống còn 9-10 tháng. Đầu những năm 1980 thì phác đồ điều trị lao bổ
sung thêm pyrazinamide (Z) trong giai đoạn điều trị tấn công, từ đó làm giảm thời gian điều trị bằng
đường uống xuống còn 6-8 tháng. Nhiều nghiên cứu tại Nam Phi đã cho thấy phác đồ điều trị có bổ

sung thêm pyrazinamide trong vòng 6 tháng có tỷ lệ tái phát giảm từ 22% xuống còn 8% và còn 3%
nếu bổ sung bằng rifampicin[31].
Từ thời điểm đó về sau, phác đồ điều trị lao 6-8 tháng sử dụng 4 món phối hợp trong giai
đoạn tấn công bao gồm HRZE và 2 món phối hợp HR hoặc HE trong giai đoạn điều trị liên tục đã
được chấp nhận rộng rãi trên toàn thế giới[119]. Vào năm 2004, một nghiên cứu thử nghiệm lâm
sàng ngẫu nhiên đa trung tâm đã cho thấy phác đồ 6 tháng (2 tháng điều trị HRZE cộng 4 tháng điều
trị HR: 2HRZE/4HR) có hiệu quả tốt hơn phác đồ 8 tháng (2 tháng điều trị HRZE và 6 tháng điều trị
HE: 2HRZE/6HE)[42].
Điều trị LHTKTU hoặc LMN hiện nay được khuyến cáo là theo phác đồ điều trị lao phổi,
tức là điều trị tấn công trong giai đoạn đầu và sau đó là giai đoạn điều trị thuốc liên tục. Tuy nhiên
khác với điều trị lao phổi, loại thuốc sử dụng và thời gian điều trị LHTKTU hiện vẫn còn nhiều
tranh cãi chưa đi đến sự thống nhất chung. Bốn loại thuốc hiện đang được khuyến cáo sử dụng trong
điều trị LHTKTU bao gồm isonazid, rifampicin, pyrazinamide và ethambutol được uống hằng ngày
theo phác đồ đơn trị liệu hoặc phối hợp nhiều thuốc với nhau.
Isoniazid là một thuốc bắt buộc phải có trong phác độ điều trị bởi vì khả năng thẩm thấu tốt
vào hệ thần kinh trung ương cũng như khả năng ức chế vi khuẩn ngay từ giai đoạn sơ nhiễm của
bệnh[27]. Với liều chuẩn, isoniazid hiện diện trong dịch não tủy trên mức tối thiểu để ức chế vi
khuẩn lao đến 10-15 lần[45]. Tuy nhiên điểm hạn chế chủ yếu của isoniazid chính là khả năng bị
kháng thuốc khá nhanh chóng nếu sử dụng theo đơn trị liệu mặc dù điều này thường không xảy ra
khi isoniazid được sử dụng để tiêu diệt vi khuẩn lao ở bệnh nhân đã nhiễm bệnh nhưng chưa có biểu
hiện.


15

Rifampicin cũng được sử dụng làm thuốc chính trong điều trị LHTKTU. Mặc dù khả năng
thẩm thấu vào não của rifampicin kém hơn so với isoniazid nhưng rifampicin lại có khả năng tiêu
diệt vi khuẩn cao[107].
Mặc dù hiệu quả điều trị của pyrazinamide trong việc cải thiện các hậu quả của LHTKTU
vẫn chưa được kiểm chứng đầy đủ nhưng khả năng của pyrazinamide lại nằm ở việc nó có thể hấp

thu tốt qua đường uống và đạt nồng độ cao trong dịch não tuỷ.
Với các lý do kể trên, isonaizid, rifampicin và pyrazinaimide được coi như là thuốc bắt buộc
sử dụng trong giai đoạn đầu điều trị LHTKTU nói chung và LMN nói riêng.
Đối với việc sử dụng thuốc thứ tư làm thuốc hỗ trợ điều trị LHTKTU, các chứng cứ khoa
học vẫn chưa đầy đủ. Tuy nhiên, hầu hết các nước đều khuyến cáo sử dụng streptomicin hoặc
ethambutol mặc dù cả hai loại thuốc này có khả năng thẩm thấu qua dịch não tuỷ kém và có thể gây
ra các phản ứng phụ đáng kể. Streptomicin không được dùng cho phụ nữ có thai hoặc suy chức năng
thận và hiện nay streptomicin gần như đã bị kháng thuốc trên quy mô toàn cầu. Tỷ lệ ethambutol ở
liều tiêu chuẩn gây ra loạn thần kinh thị giác là dưới 3%, mặc dù vậy cũng cần phải theo dõi đặc biệt
trong điều trị bệnh nhân bị hôn mê[24]. Fluoroquinolones là một thuốc thế hệ thứ tư có hiệu quả
(trong trường hợp không thể sử dụng ethambutol) tuy nhiên phụ nữ có thai hoặc cho con bú không
được sử dụng và fluoroquinolones cũng không được sử dụng trong thời gian dài ở trẻ em[66].
Liều điều trị cho LMN cũng được khuyến cáo là nên tuân theo liều điều trị của lao phổi tuy
nhiên hiện vẫn còn nhiều tranh cãi về vấn đề này. Một số nghiên cứu đề nghị liều điều trị của
isoniazid ở người lớn là > 5 mg/kg và liều cao hơn (10-20 mg/kg cho đến tối đa là 500 mg) ở trẻ
nhỏ. Vì rifampicin thẩm thấu vào dịch não tủy kém hơn so với isonazid nên có thể sử dụng liều cao
(20 - tối đa là 600 mg/kg) ở trẻ nhỏ. Pyrazinamide có khả năng khuyếch tán theo đường máu tốt do
đó liều điều trị có thể từ 40 mg đến tối đa là 2g/kg. Sau khi đã qua giai đoạn điều trị tấn công thì liều
điều trị của ba loại thuốc trên có thể giảm xuống mức chuẩn.
Về độ dài thời gian điều trị, một nghiên cứu đã đưa ra kết luận rằng sáu tháng điều trị là thời
gian phù hợp để điều trị LHTKTU. Tuy nhiên, hầu hết các cơ quan quản lý y tế đều khuyến cáo nên
điều trị bệnh nhân đến 12 tháng bởi vì việc phục hồi của bệnh nhân còn tùy thuộc nhiều vào các yếu
tố như độ nặng của bệnh, khả năng thẩm thấu của thuốc vào dịch não tủy, khả năng kháng thuốc của
vi khuẩn và sự hợp tác trong điều trị ở bệnh nhân. Bệnh nhân phải được điều trị tối thiểu là 10
tháng[102]. Thời gian điều trị có thể kéo dài lên đến 12 tháng ở bệnh nhân thất bại vì không đáp ứng
với thuốc hoặc nếu quá trình điều trị bị gián đoạn vì bất kỳ lý do gì.


16

Như vậy có thể tóm tắt phác đồ điều trị LHTKTU như trong bảng dưới đây:
Bảng 6.1. Phác đồ điều trị LHTKTU trong trường hợp vi khuẩn lao chưa kháng thuốc[102]
Thuốc

Liều hằng ngày

Liều hằng ngày

Thời gian điều trị

Isonazid
Rifampicin

ở trẻ em
10-20 mg/kg
10-20 mg/kg

ở người lớn
300 mg
450 mg (< 50 kg)

10-12 tháng
10-12 tháng

Pyrazinamide

15-30 mg/kg

600 mg (> 50 kg)
1,5 g (< 50 kg)

2 tháng

2 g (> 50 kg)
Ethambutol
15-20 mg/kg
15 mg/kg
2 tháng
Tất cả bệnh nhân mắc LMN có thể nhận điều trị hỗ trợ thêm một loại corticosteroid cho dù
mức độ nặng nhẹ như thế nào. Người lớn (> 14 tuổi) nên bắt đầu điều trị với dexamethasone 0,4
mg/kg/24 giờ với thời gian rút ngắn từ 6-8 tuần. Trẻ nhỏ (≤ 14 tuổi) nên được cho uống
prednisolone 4 mg/kg/24 giờ (hoặc liều dexamethasone tương đương 0,6 mg/kg/24 giờ) trong
vòng 4 tuần, sau đó tiếp tục điều trị thêm 4 tuần nữa[80]. Vai trò của thuốc hỗ trợ corticosterois đối
với tất cả các bệnh nhân u lao não hoặc lao tuỷ sống hiện vẫn còn gây nhiều tranh cãi bởi vì chưa
có bằng chứng rỏ ràng là corticosteroids có thể giúp cải thiện tình trạng của các bệnh nhân có triệu
chứng không thể kiểm soát hoặc trở nặng khi điều trị bằng thuốc kháng lao. Liều dùng của các
thuốc corticosteroids trong điều trị u lao não và lao tủy sống cũng được khuyến cáo phải tương
đương như trong điều trị LMN. Bên cạnh dexamethasone và prednisolone, bác sĩ điều trị có thể chỉ
định thalidomide trong trường hợp bệnh nhân u lao não không đáp ứng với thuốc kháng lao và
thuốc corticosteroids liều cao[89].

7. Hậu quả và tiên lượng bệnh
Nhìn chung, sự cải thiện triệu chứng lâm sàng ở bệnh nhân có thể diễn ra khá chậm và đôi
khi trở nên tệ hơn cho dù sử dụng phương pháp điều trị thích hợp[99]. Việc tái phát các u lao trong
quá trình điều trị cũng đã được ghi nhận trong nhiều nghiên cứu hàng loạt ca và các báo cáo ca
bệnh[2, 39, 55]. Mặc dù có thể gặp tái phát các u lao, nhưng không nên vì vậy mà thay đổi phương
pháp điều trị. Phù não là một biến chứng đôi khi không biểu hiện ra ngoài do đó cần theo dõi chặt
chẽ bệnh nhân ngay từ giai đoạn đầu điều trị. Việc chụp CT theo dõi mỗi tuần và mỗi tháng sau lần
chụp CT đầu tiên sẽ rất có ích trong việc phát hiện các biến chứng có hại ở trẻ em bị LHTKTU[4].
Nhiều nghiên cứu cho thấy tỷ lệ tử vong sau điều trị LMN dao động từ 20 – 50%. Trong một

nghiên cứu hàng loạt ca tại Ai Cập, có 1.430 bệnh nhân LMN được đánh giá từ 1976 đến 1996 và tỷ
lệ tử vong là 57%[35]. Qua nghiên cứu này, các tác giả quan sát thấy rằng giai đoạn bệnh là một dấu
hiệu quan trọng dùng để tiên lượng tử vong ở bệnh nhân. Trong nghiên cứu này, tỷ lệ tử vong giai


17

đoạn đầu của LMN là 18%, giai đoạn II là 34% và giai đoạn III là 72%. Giá trị của giai đoạn bệnh
trong việc tiên lượng hậu quả bệnh cũng đã được ghi nhận trong nhiều nghiên cứu khác. Ngoài ra,
các nghiên cứu cũng cho biết những bệnh nhân có triệu chứng sau 4 tuần sẽ có tỷ lệ tử vong là 80%,
trong khi những bệnh nhân có triệu chứng dưới 2 tuần có tỷ lệ tử vong là 40%.
Đối với những bệnh nhân sống sót sau khi mắc LMN thì tỷ lệ mắc các khuyết tật thần kinh
dao động từ 20-30%. Các khuyết tật này rất đa dạng từ tê liệt dây thần kinh sọ não, co giật, rối loạn
thần kinh và rối loạn điều hoà cho đến mù, điếc và chậm phát triển trí tuệ. Các hệ quả về thần kinh
nói trên đều có thể được tiên lượng trước bằng cách dựa vào giai đoạn bệnh.
Ngoài yếu tố giai đoạn bệnh, các nhà khoa học cũng đã tìm ra thêm các yếu tố khác góp phần
tiên lượng hậu quả xấu của bệnh bao gồm tuổi, có bị thuyên tắc mạch hay không. Misra và cộng sự
trong nghiên cứu của mình trên trẻ em và người trưởng thành cũng đã xác định giai đoạn bệnh, tuổi,
mất khả năng tập trung, tê liệt thần kinh sọ não, và phù não chính là các yếu tố tiên lượng tử vong
sau 3 tháng[67]. Một điều đáng lưu ý rằng các đặc điểm như tăng áp lực nội sọ, sự hiện diện của
cytokines trong dịch não tủy, và các dòng di truyền của vi khuẩn M. tuberculosis lại không phải là
yếu tố tiên lượng hậu quả xấu của LMN.

8. Phòng ngừa LHTKTU
Cho đến tận ngày nay, việc tranh cãi về tính hiệu quả của vaccin BCG vẫn đang diễn ra. Hiện
tại độ phủ của vaccine BCG trong dân số trẻ sơ sinh là 85% và ước tính có gần 100 triệu trẻ em
được tiêm ngừa vaccine BCG hằng năm. Nhiều nghiên cứu đã chứng minh được rằng BCG có tác
dụng phòng ngừa LMN và hiệu quả của nó là từ 75-85%. Hai nghiên cứu phân tích dữ liệu gần đây
cũng đi đến kết luận rằng vaccin BCG có hiệu quả phòng ngừa LMN[17, 91]. Hiệu quả bảo vệ của
BCG có thể kéo dài đến 10 năm sau khi trẻ sơ sinh được tiêm ngừa lao. Một nghiên cứu chi phí hiệu

quả đã ước tính được rằng cứ 3.435 trẻ sơ sinh được tiêm ngừa BCG thì sẽ có một ca LMN được
ngăn ngừa và điều này có tính chi phí hiệu quả rất cao. Chi phí – hiệu quả cho việc tiêm ngừa được
cho là cao nhất ở các quốc gia Đông Nam Á nơi có nguy cơ lao cao và độ phủ vaccin BCG cũng đạt
tỷ lệ rất cao.
Tuy nhiên một vài nghiên cứu đã dấy lên nghi ngờ rằng tình trạng dinh dưỡng có thể gây
nhiễu đối với các lợi ích thu được từ BCG, và rằng tiêm ngừa BCG chỉ đơn thuần làm trì hoãn sự
khởi phát LMN, và rằng việc các chương trình tiêm ngừa BCG nếu gián đoạn sẽ không có tác động
lên tỷ lệ LMN và việc tiêm ngừa trẻ em rất có ít tác động đến biểu hiện lâm sàng của LMN trong các
ca đã mắc LMN.


18

Nhìn chung, tiêm ngừa vaccine BCG được xem là có đủ hiệu quả trong các chương trình
tiêm ngừa tại các khu vực có tỷ lệ lao cao và thậm chí cho dù người đó có mắc LMN đi chăng nữa
tiêm ngừa BCG cũng có tác dụng làm giảm nhẹ độ nặng của tình trạng bệnh. Tuy nhiên giống như
các loại vaccin khác, vaccine BCG cũng không thể đạt hiệu quả 100% và nếu người nào đó đã có
tiêm BCG rồi thì vẫn cần phải tiếp tục theo dõi xem bệnh LMN có diễn tiến trong tương lai hay
không.


19

TÀI LIỆU THAM KHẢO
Tiếng Việt
1. Sức khoẻ & dinh dưỡng (2012), Lao màng não, sát thủ ít được nhắc đến,
truy cập ngày 9/9/2012.
Tiếng Anh
2. Ajay SK, Lakhkar BB, Bhaskaranand N (1996) "Intracranial tu-berculoma manifesting during
treatment.". Indian Pediatr, 33, 231–233.

3. Andronikou S, Smith B, Hatherhill M, et al (2004 ) "Definitive neuroradiological diagnostic
features of tuberculous meningitis in children. ". Pediatric radiology, 34, 876-85.
4. Andronikou S, Wieselthaler N, Smith B, et al. . . : (2005) "Value of early follow-up CT in
paediatric tuberculous meningitis". Pediatr. Radiol. , 35, 1092–1099.
5. Baker CA, Cartwright CP, Williams DN, et al (2002) "Early detection of central nervous system
tuberculosis with the gen-probe nucleic Acid amplification assay: utility in an inner city hospital".
Clin Infect Dis, 35, (3), 339-42.
6. Baran J, Riederer JrKM, Khatib R (2000) "Limits of detection of Mycobacterium tuberculosis in
spiked cerebrospinal fluid using the poly-merase chain reaction in tuberculous meningitis". Eur. J.
Clin. Microbiol. Infect. Dis. J., 19, 47–50.
7. Bayindir C, Mete O, Bilgic B (2006) "Retrospective study of 23 patho-logically proven cases of
central nervous system tuberculomas". Clin Neurol Neurosurg, 108, (4), 353e7.
8. Behari M, Raj M, Ahuja GK., Shrinivas (1989) " Soluble antigen fluorescent antibody test in the
serodiagnosis of tuberculous meningitis.". J. Assoc. Phys. India, 37, 499–501.
9. Berenguer J, Moreno S, Laguna F, et al (1992) "Tuberculous meningitis in patients infected with
the human immunodeficiency virus". N. Engl. J. Med, 326, 668– 672.
10. Berenguer JS, Moreno F, Laguna T, et al (1992) "Tuberculous meningitis in patients infected
with the human immunodeficiency virus". N. Engl. J Med, 326, 668–672.
11. Bermudez LE, Sangari FJ (2001) "Cellular and molecular mechanisms of internalization of
mycobacteria by host cells". Microbes Infect., 3, 37–42.
12. Bidstrup C, Andersen PH, Skinhoj P, Andersen AB (2002) "Tuberculous meningitis in a country
with a low incidence of tuberculosis: still a serious disease and a diagnostic challenge". Scand. J.
Infect. Dis, 34, 811– 814.


20

13. CDC (2005) "Extrapulmonary tuberculosis cases and percentages by site of disease: reporting
areas, 2005". Centers for Disease Control and Prevention,Atlanta, GA.
14. Checkley AM, Njalale Y, Scarborough M (2008) "Sensitivity and spec-ificity of an index for the

diagnosis of TB meningitis in patients in an urban teaching hospital in Malawi". Trop Med Int
Health.
15. Chotmongkol V, Kitkuandee A, Limpawattana P (2005) "Tuberculous radiculomyelitis
(arachnoiditis) associated with tuberculous meningitis.". Southeast Asian J Trop Med Public Health,
36, (3), 722-4.
16. Clark WC, Metcalf JC, Muhlbauer MS, et al (1986) "Mycobacterium tuberculosis meningitis: a
report of twelve cases and a literature review.". Neurosurgery 18, 604–610.
17. Colditz GA., Berkey CS, Mosteller F, et al (1995) "The efficacy of bacillus Calmette-Guerin
vaccination of newborns and infants in the prevention of tuberculosis: meta-analyses of the
published literature". Pediatrics, 96, 29–35.
18. Corral C, Quereda E, Navas P, et al (2004) "Adenosine deaminase activity in cerebrospinal fluid
of HIV-infected patients:limited value for diagnosis of tuberculous meningitis.". Eur. J.
Clin.Microbiol. Infect. Dis., 23, 471-76.
19. Corral I, Quereda C, Navas E, et al (2004) "Adenosine deaminase activity in cerebrospinal fluid
of HIV-infected patients: limited value for diagnosis of tuberculous meningitis.". Eur J Clin
Microbiol Infect Dis. , 23, 471-6.
20. Curless RG, Mitchell CD (1991) "Central nervous system tuberculosis in children".
PediatrNeurol, 7, (4), 270e4.
21. Dastur HM (1983) "Diagnosis and neurosurgical treatment of tubercu-lous disease of the CNS".
Neurosurg Rev, 6, (3), 111-7.
22. Davis LE, Rastogi KR, Lambert LC, Skipper BJ (1993) "Tuberculous meningitis in the
southwest United States: a community-based study.". Neurology, 43, (9), 1775e8.
23. Deogaonkar M, De R, Sil K, Das S (2006) "Pituitary tuberculosis pre-senting as pituitary
apoplexy". Int J Infect Dis 10, (4), 338-9.
24. Donald PR, Maher, Maritz JS, Qazi S (2006 ) "Ethambutol dosage for the treatment of children:
literature review and recommendations.". Int J Tuberc Lung Dis, 10, 1318-30.
25. Dube MP, Holtom PD, Larsen RA (1992) "Tuberculous meningitis in patients with and without
human immunodeficiency virus infection". Am. J. Med, 93, 520–524.

21

26. El-Etr SH, Cirillo JD (2001) " Entry mechanisms of mycobacteria.". Front. Biosci, 6, D737–
D747.
27. Ellard GA, Humphries MJ, Allen BW. (1993) "Cerebrospinal fluid drug concentrations and the
treatment of tuberculous meningitis". Am Rev Respir Dis., 148, 650-5.
28. Farer LS, Lowell AM, Meador MP (1979) "Extrapulmonary tuberculosis in the United States".
Am. J. Epidemiol, 109, 205–217.
29. Farinha NJ, Razali KA, Holzel H, et al (2000) "Tuber-culosis of the central nervous system in
children: a 20-year survey.". J Infect Dis., 41, (1), 61e8.
30. Ford AL, Foulcher E, Lemckert FA, Sedgwick JD (1996 ) "Microglia induce CD4 T lymphocyte
final effector function and death.". J Exp Med., 184, (5), 1737–1745.
31. Fox W, Ellard GA, Mitchison DA (1999) "Studies on the treatment of tuberculosis undertaken by
the British Medical Research Council Tuberculosis Units,1946–1986". Int J Tuberc Lung Dis, 3
S231–79.
32. Franco J, Blanquer R (1998) "Mortality from tuberculosis in Spain from 1970 to 1993: changes
in epidemiological trends during the acquired immune-deficiency syndrome epidemic". Int. J.
Tuberc. Lung Dis., 2, 663–669.
33. Gagneux S, Small PM (2007) "Global phylogeography of Mycobacterium tuberculosis and
implications for tuberculosis product development.". Lancet Infect Dis., 7, 328–337.
34. Garg RK, Desai P, Kar M, Kar AM (2008) "Multiple ring enhancing brain lesions on computed
tomography: an Indian perspective". J Neurol Sci, 266, (1-2), 92-6.
35. Girgis NI, Sultan Y, Farid Z, et al (1998) "Tuberculosis meningitis, Abbassia Fever HospitalNaval Medical Research Unit No. 3-Cairo, Egypt, from 1976 to 1996.". Am. J. Trop. Med. Hyg, 58,
(28–34).
36. Hosoglu S, Geyik MF, Balik I, et al (2002) "Predictors of outcome in patients with tuberculous
meningitis". Int J Tuberc Lung Dis, 6, (1), 64e70.
37. Hristea A, Constantinescu RV, Exergian F, et al ; (2008) "Paraplegia due to nonosseous spinal
tuberculosis: report of three cases and review of the liter-ature". Int J Infect Dis.
38. Husain N, Husain M, Rao P (2007) "Pituitary tuberculosis mimicking idiopathic granulomatous
hypophysitis.". Pituitary.

39. Ira S (2005) "Paradoxical appearance of intracranial tuberculoma in a child with tuberculous
meningitis. ". J. Trop. Pediatr, 51, 191–193.


22

40. Jain SK, Paul-Satyaseela M, Lamichhane G, et al (2006) "Mycobacterium tuberculosis invasion
and traversal across an in vitro human blood–brain barrier as a pathogenic mechanism for central
nervous system tuberculosis.". J Infect Dis., 193, 1287–1295.
41. Jakka SS, Veena AR, Rao ME (2005) "Cerebrospinal fluid adenosine deaminase levels and
adverse neurological outcome in pediatric tuberculous meningitis. ". Infection 33, 264–66.
42. Jindani A, Nunn AJ, Enarson DA (2004) " Two 8-month regimens of chemotherapy for treatment
of newly diagnosed pulmonary tuberculosis: international multicentre randomised trial". Lancet,
364, 1244–51.
43. Joos TJ, Miller WC, Murdoch DM (2006 ) "Tuberculin reactivity in bacille Calmette- Guerin
vaccinated populations: a compilation of international data.". Int J Tuberc Lung Dis, 10, 883-91.
44. Kalita J, Ranjan P, Misra UK, Das BK. ;(): (2003) "Hemichorea: a rare pre-sentation of
tuberculoma.". J Neurol Sci 208, (1-2), 109-11.
45. Kaojarern S, Supmonchai K, Phuapradit P, et al (1991) "Effect of steroids on cerebrospinal fluid
penetration of antituberculous drugs in tuberculous meningitis". Clin Pharmacol Ther, 49, 6-12.
46. Kashyap RS, Kainthla RP, Mudaliar AV, et al (2006) "Cerebrospinal fluid adenosine deaminase
activity: a complementary tool in the early diagnosis of tuberculous meningitis.". Cerebrospinal
Fluid Res, 3, 5.
47. Katchanov J, Bohner G, Schultze J, et al (2007) "Tuberculous meningitis presenting as
mesencephalic infarction and syringomyelia". J Neurol Sci, 260, (1-2), 286-7.
48. Katti MK (2002) "Assessment of antibody responses to antigens of Myco-bacterium tuberculosis
and Cysticercus cellulosae in cerebrospinal fluid of chronic meningitis patients for definitive
diagnosis as TBM/NCC by passive hemagglutination and immunoblot assays.". FEMS Immunol.
Med. Micro-biol, 33, 57–61.
49. Kennedy DH, Fallon RJ (1979) "Tuberculous meningitis". JAMA, 241, 264–268.

50. Kent SJ, Crowe SM, Yung A (1993) "Tuberculous meningitis: a 30-year review". Clin. Infect.
Dis, 17, 987–994.
51. Kilpatrick ME, Girgis NI, Tribble D, Farid Z (1996) "The value of the tuberculin skin test in
patients with tuberculous meningitis. ". The Journal of the Egyptian Public Health Association, 71,
1-8.
52. Klein NC, Damsker B, Hirschman SZ (1985) "Mycobacterial meningitis. Retrospective analysis
from 1970 to 1983". Am. J. Med, 79, 29–34.


23

53. Kumar R, Singh SN, Kohli N (1999) "A diagnostic rule for tuberculous meningitis.". Arch Dis
Child, 81, (3), 221-4.
54. Leemans JC, Florquin S, Heikens M, et al (2003) "CD44 is a macrophage binding site for
Mycobacterium tuberculosis that mediates macrophage recruitment and protective immunity against
tuberculosis". J. Clin. Investig., 111, 681–689.
55. Lees AJ, MacLeod AF, Marshall J (1980) "Cerebral tuberculomas developing during treatment
of tuberculous meningitis". Lancet i, 1208–1211.
56. Liu Y, Teige I, Birnir B, Issazadeh-Navikas S (2006) "Neuron-mediated generation of regulatory
T cells from encephalitogenic T cells suppresses EAE". Nat Med., 12, (5), 518–525.
57. López B, Aguilar D, Orozco H, et al (2003) "A marked difference in pathogenesis and immune
response induced by different Mycobacterium tuberculosis genotypes". Clin Exp Immunol, 133, (1),
30-7.
58. Lu CZ, Qiao J, Shen T, Link H (1990) "Early diagnosis of tubercu-lous meningitis by detection
of anti-BCG secreting cells in cerebrospinal fluid". Lancet, 336, 10–13.
59. Lu TH, Huang RM, Chang TD, Tsao SM, Wu TC (2005) "Tuberculosis mortality trends in
Taiwan: a resurgence of non-respiratory tuberculosis.". Int. J. Tuberc. Lung Dis. , 9, 105–110.
60. Mahadevan B, Mahadevan S, Serane VT, Narasimhan R (2005 ) "Tuberculin reactivity in
tuberculous meningitis.
". Indian journal of pediatrics, 72, 213-5.

61. Maree F, Hesseling AC, Schaaf HS, et al . (2007) "Absence of an association between
Mycobacterium tuberculosis genotype and clinical features in children with tuberculous meningitis.
". Pediatr. Infect. Dis. J. , 2613-18.
62. Martinez-Vazquez C, Bordon J, Rodriguez-Gonzalez A, et al (1995) "Cerebral tuberculomaea
comparative study in patients with and with-out HIV infection". .Infection, 23, (3), 149-53.
63. Matyszak MK, Perry VH (1998 ) "Bacillus Calmette-Guérin sequestered in the brain
parenchyma escapes immune recognition.". J Neuroimmunol. , 82, (1), 73-80.
64. Matyszak MK, Perry VH. (1995 ) "Demyelination in the central nervous system following a
delayed-type hypersensitivity response to bacillus Calmette-Guérin.". Neuroscience, 64, (4), 967-77.
65. McShane H (2003 ) "Susceptibility to tuberculosis - the importance of the pathogen as well as
the host". Clin Exp Immunol, 133, (1), 20-21.


24

66. Mehlhorn AJ, Brown DA (2007) " Safety concerns with fluoroquinolones.". Ann Pharmacother,
41, 1859-66.
67. Misra UK, Kalita J, Srivastava M., Mandal SK (1996) "Prognosis of tuberculous meningitis: a
multivariate analysis". J. Neurol. Sci., 137, 57–61.
68. Moghtaderi A, Alavi Naini R (2003) "Tuberculous radiculomyelitis: re-view and presentation of
five patients". .Int J Tuberc Lung Dis, 7, (12), 1186-90.
69. Moorthy S, Prabhu NK (2002) "Spectrum of MR imaging findings in spinal tuberculosis". AJR
Am J Roentgenol, 179, (4), 979-83.
70. Narlawar RS, Shah JR, Pimple MK, et al (2002) "Isolated tuberculosis of posterior elements of
spine: magnetic resonance imaging findings in 33 patients.". Spine, 27, (3), 275-81.
71. Naughten E, Weindling AM, Newton R, Bower BD (1981.) "Tuberculous meningitis in children.
Recent experience in two English centres". Lancet ii, 973–975.
72. Nicholas AB, Kwang SK, William RB, Sanjay KJ (2009) "Pathogenesis of Central Nervous
System Tuberculosis ". Current Molecular Medicine, 9, 94-99
73. Nicolls DJ, King M, Holland D, et al (2005) "Intracranial tuberculomas developing while on

therapy for pulmonary tu-berculosis". Lancet Infect Dis, 5, (12), 795e801.
74. Ogawa SK, Smith MA, Brennessel DJ, Lowy FD (1987) "Tuberculous meningitis in an urban
medical center.". Medicine (Baltimore), 66, 317–326.
75. Pai M, Flores LL, Pai N, et al (2003) "Diagnostic accuracy of nucleic acid amplification tests for
tuberculous meningitis: a systematic review and meta-analysis". The Lancet infectious diseases, 3,
633-43.
76. Phypers MT, Harris T, Power C (2006) "CNS tuberculosis: a longitudinal analysis of
epidemiological and clinical features". Int. J. Tuberc. Lung Dis, 10, 99–103.
77. Pieters J (2001) "Entry and survival of pathogenic mycobacteria in macrophages". Microbes
Infect., 3, 249–255.
78. du Plessis J, Andronikou S, Wieselthaler N, et al (2007) "CT features of tuberculous intracranial
abscesses in children". Pediatr Radiol, 37, (2), 167-72.
79. du Plessis J, Andronikou S, Theron S, et al (2008) "Unusual forms of spinal tuberculosis.".
Childs Nerv Syst, 24, (4), 453-7.
80. Prasad K, Singh MB (2008) "Corticosteroids for managing tuberculous meningitis. ". Cochrane
database of systematic reviews (Online), 1, CD002244.


25

81. Quan C, Lu CZ, Qiao J, et al (2006) "Comparative evaluation of early diagnosis of tuberculous
meningitis by different assays". J. Clin. Microbiol., 44, 3160–3166.
82. Rajeswari R, Sivasubramanian S, Balambal R, et al (1995) "A controlled clinical trial of shortcourse chemotherapy for tuberculoma of the brain". Tuber Lung Dis, 76, (4), 311e7.
83. Rajshekhar V, Abraham J, Chandy MJ (1990) "Avoiding empiric ther-apy for brain masses in
Indian patients using CT-guided ster-eotaxy.". Br J Neurosurg, 4, (5), 391-6.
84. Rana FS, Hawken MP, Mwachari C, et all (2000) "Autopsy study of HIV-1-positive and HIV-1negative adult medical pa-tients in Nairobi, Kenya.". J. Acquir. Immune Defic. Syndr, 24, 23–29.
85. Ransohoff RM, Kivisäkk P, Kidd G (2003 ) "Three or more routes for leukocyte migration into
the central nervous system". Nat Rev Immunol., 3, (7), 569-81.
86. Ravindra KG (1999 ) "Tuberculosis of the central nervous system". Postgrad Med J, 75, 133140.
87. Rich AR, McCordock HA (1933) "The pathogenesis of tuberculous meningitis.". Bull. John

Hopkins Hosp, 525-37.
88. Rieder HL, Snider DE, Cauthen Jr, Cauthen GM (1990) "Extrapulmonary tuberculosis in the
United States". Am. Rev. Respir. Dis, 141, 347–351.
89. Roberts MT, Mendelson M, Meyer P, et al (2003 ) "The use of thalidomide in the treatment of
intracranial tuberculomas in adults: two case reports". The Journal of infection, 47, 251-5.
90. Rock RB, Olin M, Baker CA, et al (2008 ) "Central nervous system tuberculosis: pathogenesis
and clinical aspects. ". Clin Microbiol Rev, 21, 243-61.
91. Rodrigues LC, Diwan VK, Wheeler JG (1993.) "Protective effect of BCG against tuberculous
meningitis and miliary tuberculosis: a meta-analysis. ". Int. J. Epidemiol., 22, 1154–1158.
92. Schutte CM, Ungerer H. du Plessis JP, van der Meyden CH (2001) "Significance of
cerebrospinal fluid adenosine deaminase isoenzymesm in tuberculous (TB) meningitis". J. Clin.
Lab. Anal., 15, 236–38.
93. Simmons CP, Thwaites GE, Quyen NT, et al (2006 ) "Pretreatment intracerebral and peripheral
blood immune responses in Vietnamese adults with tuberculous meningitis: diagnostic value and
relationship to disease severity and outcome.". J Immunol., 176, (2007-14).
94. Sonmez G, Ozturk E, Sildiroglu HO, et al (2008) "MRI findings of intracranial tuberculomas.".
Clin Imaging, 32, (2), 88-92.