Tổng quan về lao và HIV

MỤC LỤC
Trang


2

1. Đặt vấn đề
Trong thế kỷ 21, mặc dù có nhiều tiến bộ về khoa học kỹ thuật đặc biệt là trong lĩnh
vực y học, nhưng lao và HIV vẫn là hai vấn đề y tế công cộng đầy thách thức đối với nhiều
quốc gia trên thế giới. Năm 2008 tỷ suất lao mắc mới là 139 ca/100.000 dân còn số ca HIV
ước tính khoảng 33,2 triệu người trong đó có 2,1 triệu là trẻ em. Đa số các ca lao và HIV đều
xảy ra tại các nước đang phát triển hoặc chậm phát triển như Đông Nam Á, Châu Phi, đặc
biệt là khu vực hạ Sahara. Bên cạnh đó tình trạng đồng nhiễm HIV và lao cũng ngày càng
tăng cao. Năm 2007 có 1,37 triệu ca lao mắc mới trên tổng số người nhiễm HIV và 1/4 số ca
tử vong do lao có liên quan đến HIV. Năm 2008, ước tính có 1,4 triệu ca lao mắc mới ở
người nhiễm HIV và 520.000 ca tử vong. Năm 2010, ước tính trên toàn thế giới có 14 triệu
trường hợp đồng nhiễm cả hai bệnh.
Nhiều nghiên cứu gần đây đã tập trung tìm hiểu các khía cạnh của tình trạng đồng
nhiễm này và đã phần nào giải đáp được các vấn đề liên quan đến cơ chế sinh bệnh học,
chẩn đoán, điều trị và dự phòng. Về mặt cơ chế bệnh sinh, lao và HIV đều là các bệnh lý liên
quan đến miễn dịch do đó cơ chế gây ra tình trạng đồng nhiễm lao và HIV liên quan chặt chẽ
đến cơ chế đáp ứng miễn dịch bẩm sinh cũng như miễn dịch đặc hiệu qua trung gian tế bào
và thể dịch. Về mặt chẩn đoán, vì có sự hiện diện của virus HIV trong cơ thể nên việc chẩn
đoán lao ở bệnh nhân đồng nhiễm cũng gặp nhiều thách thức và phải áp dụng nhiều phương
pháp, kỹ thuật xét nghiệm tiến tiến với tốc độ trả kết quả nhanh cũng như độ chính xác cao
qua đó người bệnh HIV mới có cơ hội được điều trị ARV sớm từ đó làm giảm tỷ lệ các hệ
quả xấu do cả hai bệnh gây ra. Với sự ra đời của các thuốc điều trị ARV, người bệnh đồng
nhiễm có cơ hội phục hồi sức khỏe và sống sót trong thời gian dài, tuy nhiên việc phối hợp
điều trị lao và HIV cùng lúc vẫn còn nhiều khía cạnh cần tìm hiểu, đặc biệt là thời gian phối
hợp thuốc, liều lượng và độ dài phác đồ phối hợp. Trong quá trình điều trị HIV, việc dự
phòng lao tiến triển ở bệnh nhân đồng nhiễm cũng ngày càng được chú trọng và isoniazid

được coi như là lựa chọn tối ưu.


3

2. Dịch tễ học
2.1. Dịch tễ học lao
Nhìn chung lao hiện nay vẫn còn là một trong những bệnh truyền nhiễm gây tử vong
hàng đầu trên thế giới. Từ giai đoạn 1990 đến 2003 tỷ suất lao mắc mới trên toàn thế giới có
xu hướng tăng lên. Tuy nhiên từ năm 2004 trở đi tỷ suất lao mắc mới có xu hướng giảm dần
và đi vào ổn định. Năm 2008 tỷ suất lao mắc mới là 139 ca/100.000 dân tăng gấp 11% so
với năm 1990, tuy nhiên nếu so với năm 2004 thì tỷ suất này giảm dần. Có được kết quả này
là do nỗ lực phòng chống lao và HIV tại các quốc gia Châu Phi đã đạt được nhiều thành
công đáng kể[25].
Mặc dù tỷ suất lao mắc mới có giảm nhưng số ca lao mắc mới lại tăng lên do dân số
ngày càng gia tăng. Năm 2005, số ca lao mắc mới toàn cầu ước khoảng 8,8 triệu ca. Đến
năm 2007, số ca lao mắc mới đã là 9,27 triệu ca và 5% trong số này là các ca lao kháng
thuốc. Năm 2008, số ca lao mắc mới là 9,4 triệu ca và theo số liệu mới nhất trong báo cáo
lao năm 2012 của WHO ước tính năm 2011 có tổng cộng 9 triệu ca lao mắc mới [25]. Hơn
một nửa (55%) số ca lao mắc mới trong năm 2008 là tại các nước Châu Á, Châu Phi (30%)
và 15% là thuộc các khu vực còn lại trên thế giới[25].
2.2. Dịch tễ học HIV
Năm 2007, ước tính có 2,7 triệu ca HIV mắc mới và 2,1 triệu ca tử vong vì AIDS.
Đến cuối năm 2008, ước tính có khoảng 33,2 triệu người nhiễm HIV trong số này có 2,1
triệu là trẻ em. Hai phần ba số người nhiễm HIV sống tại vùng hạ Sahara của Châu Phi[11].
Hầu hết những người nhiễm HIV đều không biết tình trạng HIV của bản thân, và hiện nay
vẫn chưa có số liệu về tỷ lệ bệnh nhân biết tình trạng nhiễm HIV của bản thân trên toàn thế
giới. Một số nghiên cứu cho thấy tại các nước có tỷ lệ nhiễm HIV cao, chỉ 20% bệnh nhân
biết được tình trạng HIV của bản thân[17].
Hiện nay trên toàn thế giới ước tính có 80% số ca nhiễm HIV là do lây truyền qua

đường tình dục và 10% các ca nhiễm mới do sử dụng bơm kim tiêm[24]. Tỷ lệ bệnh nhân
HIV được điều trị ARV cũng tăng lên. Cụ thể năm 2007 chỉ có 13 triệu người được điều trị
thì đến năm 2008 có 14 triệu người được điều trị.
2.3. Dịch tễ học lao đồng nhiễm HIV


4

Mối liên quan chặt chẽ giữa nhiễm lao và HIV được thể hiện qua việc có 1,37 triệu ca
lao mắc mới trên tổng số người nhiễm HIV và 1/4 số ca tử vong do lao có liên quan đến HIV
trong năm 2007. Năm 2008, ước tính có 1,4 triệu ca lao mắc mới ở người nhiễm HIV và
520.000 ca tử vong[23, 26]. Năm 2010, Có 14 triệu trường hợp toàn cầu được ước tính là
đồng nhiễm cả hai bệnh. Lao là nguyên nhân gây tử vong cao nhất trong trường hợp bệnh
nhân nhiễm AIDS, chiếm đến 26% số ca tử vong do AIDS và 99% xảy ra tại các nước đang
phát triển. Ngược lại, số người nhiễm HIV chiếm 13% số ca mắc mới lao và 25% số ca tử
vong do lao[9].
Đứng trước đại dịch HIV đồng nhiễm lao, các quốc gia trên thế giới phải gánh chịu
các gánh nặng bệnh tật khác nhau. Gần 85% gánh nặng bệnh tật đồng nhiễm lao và HIV xảy
ra ở các nước Châu Phi. Tỷ lệ mắc lao đồng nhiễm HIV cũng rất thay đổi tùy vào khu vực
địa lý trong đó tại Châu Âu là 14% còn tại Đông Nam Á là 46%.
2.4. Dịch tễ học lao đa kháng thuốc ở người nhiễm HIV
Hiện nay các dữ liệu về mối liên quan giữa lao đa kháng thuốc và nhiễm HIV vẫn
chưa được đầy đủ. Một nghiên cứu của Dự Án Toàn Cầu Về Lao Kháng Thuốc khảo sát dữ
liệu của 7 quốc gia cho thấy tại 5 quốc gia không có sự kết hợp giữa lao đa kháng thuốc và
nhiễm HIV, và chỉ có dữ liệu của 2 quốc gia cho thấy có mối kết hợp có ý nghĩa thống kê.
Ngoài ra các nghiên cứu khác điều tra tại các quốc gia hạ Sahara, Đông Nam Á, và các nơi
khác cũng không thấy có mối liên quan có ý nghĩa thống kê giữa hai tình trạng bệnh lý
này[2, 19, 27]. Tuy nhiên các nghiên cứu này có thể vì gặp nhiều hạn chế nên vẫn chưa thể
phát hiện được mối quan hệ này. Hai trong số những hạn chế đó là số lượng ca lao kháng
thuốc được đưa vào các nghiên cứu còn ít và nhiều nghiên cứu vẫn chưa khử được các yếu

tố gây nhiễu tiềm ẩn.
Mặc dù chưa có bằng chứng rõ ràng, chặt chẽ, nhưng các nghiên cứu thường cho thấy
tình trạng lao kháng thuốc thường xảy ra ở người nhiễm HIV và tình trạng này thường đi
kèm với tỷ lệ tử vong cao và thời gian sống sót của bệnh nhân HIV giảm đi. Các nghiên cứu
cũng cho thấy có mối liên quan giữa lao kháng rifampicin ở bệnh nhân HIV, nhưng tình
trạng kháng thuốc này chủ yếu là do lây truyền từ bên ngoài[22].
3. Cơ chế miễn dịch các trường hợp đồng nhiễm HIV và lao


5

3.1. Mô hình động vật nghiên cứu đồng nhiễm lao và HIV
Một trong những thách thức quan trọng nhất đối với việc nghiên cứu đồng nhiễm
HIV và lao chính là tìm được mô hình thử nghiệm động vật phù hợp, bởi vì HIV không gây
bệnh trên loài gậm nhấm hoặc thậm chí trên loài linh trưởng, là những đối tượng hay được
sử dụng trong các thử nghiệm lâm sàng. Vì vậy, mặc dù chuột sử dụng phổ biến trong các
nghiên cứu đáp ứng miễn dịch đối với các bệnh nhiễm trùng cũng như trong các thử nghiệm
vaccin nhưng chuột lại không cảm nhiễm với HIV do HIV chỉ gây bệnh trên tế bào người.
Để vượt qua được hạn chế này, gần đây các nhà khoa học đã tạo ra hai mô hình chuột mới.
Nhờ các mô hình này mà những đặc trưng của bệnh lý đồng nhiễm lao và HIV có thể được
tái hiện trên chuột chẳng hạn quá trình hình thành u lao, sự nhân lên của virus trong các tế
bào lympho, các đại thực bào màng bụng và não, sự phá hủy miễn dịch và quá trình kích
hoạt đáp ứng miễn dịch mạn tính…
Mô hình chuột thứ nhất, gọi là “chuột nhân bản hóa” bởi vì các tế bào đầu dòng tạo
máu ở người (CD34+) có nguồn gốc từ máu cuốn rốn được tiêm vào chuột thử nghiệm để
phục hồi hệ miễn dịch đã bị làm cho suy giảm trước đó. Sự khác biệt của mô hình này ở chỗ
chuột thử nghiệm được cấy một mẫu tuyến ức bào thai người, mẫu tuyến ức này hoạt động
như tuyến ức bình thường cho phép tạo ra các dòng tế bào T- và T+ có chọn lọc hơn so với
mô hình cũ. Các đặc trưng như sự suy giảm tế bào CD4+, quá trình nhiễm trùng huyết kéo
dài đều có thể được quan sát trên mô hình này[10]. Những con chuột được cấy ghép sẽ trình

diện các tế bào người trên các bề mặt nhầy và vì vậy có thể nhiễm HIV thông qua niêm mạc
âm đạo hoặc niêm mạc ruột. Mô hình này dùng để đánh giá các phương pháp mới trong
phòng ngừa hoặc điều trị nhiễm HIV, bao gồm các kháng thể trung hòa virus, các thuốc
kháng retrovirus (ARV)…Khi những con chuột này được tiêm vi khuẩn lao, sẽ làm tăng tỷ
số giữa tế bào CD4/CD8, làm tăng sự biệt hóa các tế bào CD4+ thành các tế bào nhớ/kích
thích, và sẽ kêu gọi các tế bào T tiết IFN-c di chuyển đến phổi. Một đặc trưng cực kỳ quan
trọng là phổi và gan của chuột bị nhiễm đều có biểu hiện đặc trưng của u hạt do lao. Tuy
nhiên, mô hình có một điểm hạn chế là các đáp ứng miễn dịch thích nghi, biểu hiện dưới
dạng các kháng thể chẳng hạn IgG có nồng độ thu được rất thấp[7].


6

Một mô hình chuột khác được sử dụng trong nghiên cứu tương tác giữa vi khuẩn lao
và HIV là mô hình chuột nhiễm “HIV gậm nhấm”, trong đó sử dụng dòng HIV-1 đã biến đổi
trong đó vùng mã hóa gp 120 của HIV được thay bằng gp80 của virus gây bệnh bạch cầu ở
gặm nhấm, nhờ đó virus HIV biến đổi có thể gây nhiễm các tế bào miễn dịch trên chuột.
Thông qua mô hình có thể quan sát được hiện tượng virus nhân lên trong các tế bào lympho,
các đại thực bào màng bụng và não chuột. Các dòng virus biến đổi này cũng gây ra các kích
thích đáp ứng miễn dịch chống lại các protein của virus và kích thích các gen ở chuột tương
tự như HIV ở người. Mô hình chuột này chứng minh có ích lợi trong việc thử nghiệm
vaccine mới hoặc đánh giá tiền lâm sàng đối với các thuốc ARV[20].
Các dòng chuột được tiêm loại virus HIV biến đổi này còn được dùng để nghiên cứu
ảnh hưởng của nhiễm vi khuẩn lao lên việc kích thích biểu lộ các gen của virus HIV. Trong
mô hình này, việc bộc lộ các gene của virus sẽ được kích hoạt bằng vi khuẩn lao và bị ức
chế sau khi dùng hóa trị liệu kháng vi khuẩn lao[21].
3.2. Cơ chế đáp ứng miễn dịch đối với vi khuẩn lao
Vi khuẩn lao chủ yếu xâm nhập vào cơ thể người bệnh thông qua việc hít phải trực
khuẩn qua đường không khí, và các đại thực bào ở phổi chính là các tế bào mục tiêu của vi
khuẩn lao. Các vi khuẩn lao sẽ được phát hiện bởi các tế bào bẩm sinh nhờ vào các thụ thể

giống toll (TLRs) và các thụ thể miền oligomer hóa gắn kết nucleotit (NOD), kích hoạt một
phản ứng viêm nhiễm tại chỗ và kéo theo sự gia tăng số lượng các đại thực bào và tế bào
hình sao (DC) tại mô phổi và các hạch lympho bị nhiễm vi khuẩn lao. Sau khi bị kích hoạt
bởi các cytokines và các chất chủ vận thụ thể bẩm sinh, các đại thực bào bị nhiễm vi khuẩn
sẽ tiết ra các chất trung gian hóa học tiêu diệt vi khuẩn như các chất trung gian tạo phản ứng
oxy hóa hoặc nitrogen hóa…. Các tế bào hình sao sẽ thực bào các vi khuẩn tại mô phổi, di
chuyển vào các hạch lympho, và kích hoạt các đáp ứng miễn dịch đặc hiệu bằng cách lôi kéo
các tế bào lympho T chưa biệt hóa[4].
Miễn dịch qua trung gian tế bào rất cần thiết để kiểm soát nhiễm vi khuẩn lao. Có thể
quan sát thấy các tế bào T CD4+ và CD8+ hoạt hóa ở người mắc bệnh lao hoạt tính hoặc
trên chuột thử nghiệm đã bị nhiễm lao. Các tế bào lympho T CD4+ thuộc dòng tế bào T giúp
đỡ (Th1) được coi như là các tế bào miễn dịch quan trọng nhất[16]. Ngoài ra, các nghiên cứu


7

cũng cho thấy các tế bào T CD8+, và các tế bào T không đặc trưng như tế bào giới hạn CD1
cũng có thể nhận biết được lipid của trực khuẩn lao và góp phần vào việc kiểm soát bệnh
lao. Các tế bào T được kêu gọi đến các mô phổi bị nhiễm vi khuẩn và tiết ra các interferon
gamma (IFN-γ) nhằm đáp ứng lại các kháng nguyên trực khuẩn lao được trình diện bởi các
đại thực bào. Sau đó, các IFN-γ này sẽ kích hoạt các đại thực bào giết chết vi khuẩn trong
nội bào thông qua các chất trung gian tạo phản ứng oxy hóa và nitrogen hóa, hình thành các
thể lysosome thực bào vi khuẩn[5]. Ngoài miễn dịch qua trung gian tế bào, miễn dịch qua
trung gian dịch thể cũng đóng vai trò trong đáp ứng miễn dịch đối với vi khuẩn lao. Một
nghiên cứu cho thấy các tế bào B và các kháng thể cũng đóng vai trò quan trọng trong đáp
ứng miễn dịch với bệnh lao[13].
3.3. Cơ chế đáp ứng miễn dịch đối với HIV
HIV-1, lây truyền chủ yếu qua dịch nhầy âm đạo, luôn tồn tại dưới dạng nhiễm khuẩn
mạn tính cho dù virus HIV- 1 tạo ra các đáp ứng miễn dịch bẩm sinh và đặc hiệu bao gồm
miễn dịch tế bào và thể dịch. Điều này có thể lý giải là do khả năng thích ứng với môi

trường liên quan đến di truyền, khả năng tiềm ẩn trong tế bào, cũng như sự biến đổi liên tục
về di truyền giúp HIV-1 có thể trốn thoát khỏi hệ thống miễn dịch.
Dấu hiệu nhận biết nhiễm HIV chính là sự suy giảm tế bào T CD4+. Một điều đặc
biệt là trong quá trình nhiễm HIV giai đoạn đầu, các tế bào bị suy giảm nhiều nhất lại là các
tế bào T CD4+ tại dịch nhầy ruột. Những đặc điểm miễn dịch kể trên, cùng với tình trạng
hoạt hóa miễn dịch toàn thân và mạn tính góp phần đẩy nhanh diễn tiến của nhiễm HIV[15].
Các tế bào T CD8+ cũng liên quan đến quá trình kìm hãm sự nhân lên của HIV vì các
nghiên cứu thử nghiệm tìm hiểu về SIV trên động vật linh trưởng cho thấy có sự suy giảm
đáng kể số lượng tế bào T CD8+. Điều này được củng cố thêm khi một số nghiên cứu tìm
hiểu một số rất ít bệnh nhân nhiễm HIV nhưng có khả năng kìm chế sự nhân lên của HIV rất
tốt cho thấy hiện tượng này có liên quan đến một số alen lớp I MHC và khả năng gây độc
HIV cực mạnh của các tế bào CD8+ đặc hiệu đối với HIV-1[14]. Tuy nhiên các tế bào
CD8+ này chỉ có tác dụng trong giai đoạn nhiễm HIV cấp tính, về sau lại trở nên bất hoạt và
suy giảm số lượng mặc dù số lượng kháng nguyên của HIV vẫn còn tồn tại lâu dài.


8

Các kháng thể trung hòa virus cũng có thể tham gia vào quá trình miễn dịch chống lại
HIV nhưng thường tạo ra sự trốn thoát miễn dịch. Do đó hiện nay các nhà nghiên cứu vẫn
còn hoài nghi về vai trò của kháng thể trong việc kiểm soát HIV-1[8].
Các phân tử chết theo chương trình 1 (PD-1) và các globulin miễn dịch tế bào T và
mucin miền 3 (Tim-3) là hai trong nhiều dấu chỉ sinh học của hiện tượng suy giảm tế bào ở
bệnh nhân nhiễm HIV-1 do kích thích kháng nguyên lâu dài. Cả hai phân tử đều liên quan
đến vận hành kém của đáp ứng miễn dịch của bệnh nhân và có vai trò duy trì khả năng chịu
đựng của tế bào T. Các nghiên cứu gần đây cho thấy Tim-3 không chỉ làm tăng hoạt động
của các tế bào T CD8+ ở bệnh nhân nhiễm HIV tiến triển mà còn ở cả bệnh nhân mắc lao
hoạt tính. Điều này cho thấy cơ thể có các cơ chế vận hành miễn dịch tương tác đối với ức
chế thụ thể giống nhau trong cả nhiễm HIV và nhiễm lao.
3.4. Cơ chế tái phát lao do nhiễm HIV

Theo thống kê hiện có khoảng 1/3 dân số thế giới nhiễm lao tiềm ẩn, tuy nhiên tỷ lệ
này vẫn có thể thay đổi rất lớn theo thời gian. Tỷ lệ bệnh nhân tiến triển từ nhiễm lao thành
bệnh lao cũng rất dao động. Khoảng 10% bệnh nhân nhiễm lao có các biểu hiện lâm sàng
của bệnh và một nửa trong số này chuyển thành bệnh sau hai năm kể từ khi bị nhiễm. Các ca
bệnh này thường được gọi là ca lao tái phát hay ca lao thứ phát. Nguy cơ một người khỏe
mạnh với hệ miễn dịch đầy đủ có thể mắc lao hoạt tính ước tính vào 5-6% trong suốt cuộc
đời, tuy nhiên tỷ lệ này sẽ tăng lên 5-15% hằng năm nếu bệnh nhân mắc thêm HIV dương
tính[1].
Có một số cơ chế ở người nhiễm HIV có thể làm tăng nguy cơ tái kích hoạt thể lao
tiềm ẩn và tăng tính cảm nhiễm đối với nhiễm vi khuẩn lao mới. Cơ chế thứ nhất và quan
trọng nhất chính là sự suy giảm các tế bào CD4+, một đặc trưng chính của bệnh AIDS cũng
làm tăng nguy cơ mắc lao tái phát. Ngoài ra một số nghiên cứu còn cho thấy các tế bào
CD8+ cũng đóng vai trò rất quan trọng trong việc kiểm soát các thể lao tiềm ẩn. Một số cơ
chế khác cũng đã được nghiên cứu bao gồm sự tăng hoạt động của vi khuẩn lao tiến nhập
vào các thụ thể trên đại thực bào, sự vận động con đường tiêu diệt vi khuẩn HIV bằng đại
thực bào, sự bất hoạt các độc chất hóa học và sự mất cân bằng giữa tỷ lệ Th1/Th2. Các
nghiên cứu cũng chỉ ra rằng chính HIV làm suy yếu đáp ứng tiêu diệt vi khuẩn lao bằng các


9

yếu tố hoại tử u – alpha (TNF) được tiết ra từ đại thực bào, dẫn đến tỷ lệ sống sót của vi
khuẩn lao tăng lên.
Trong giai đoạn tiềm ẩn, vi khuẩn lao không bị tiêu diệt hoàn toàn mặc dù khi đó việc
đáp ứng miễn dịch thông qua Th1 rất mạnh. Một sự thay đổi bất kì nào ở số lượng hay nồng
độ các đáp ứng miễn dịch đặc hiệu đều có thể dẫn đến tái kích hoạt nhiễm lao. Một vài cơ
chế miễn dịch như nồng độ các tế bào Treg FoxP3+ tăng cao, tăng sản xuất IL-27, TGF-b,
PGE-2, SOCS1, hoặc thụ thể mồi D6, hoặc nồng độ IFN-γ sụt giảm, TNF và suy chức năng
các tế bào T đặc hiệu đều đóng vai trò trong việc tái kích hoạt nhiễm lao. Nhiều yếu tố chẳng
hạn SOCS1 hay IL27, làm giảm hoạt động của trục IFN-γ/IL-12, từ đó làm giảm kiểm soát

vi khuẩn, trong khi các chất khác, chẳng hạn thụ thể mồi D6, bản chất là chất kháng viêm,
nhưng lại ức chế gián tiếp làm giảm hiệu quả của quá trình thanh thải vi khuẩn hiệu quả.
Một đặc trưng trong bệnh lao chính là sự hình thành các u hạt lao. Đây là các tổ chức
tế bào trong đó chứa các vi khuẩn lao ở trung tâm và các tế bào bẩm sinh xung quanh nhằm
ngăn ngừa sự lây lan vi khuẩn ra các khu vực xung quanh. Các tế bào T CD4+ và TNF đóng
vai trò quan trọng trong việc duy trì các tổ chức u hạt này. Ở các bệnh nhân HIV nhiễm lao
thì việc hình thành u hạt khó có thể xảy ra do sự suy giảm miễn dịch và một số nghiên cứu
còn cho rằng chính HIV có thể trực tiếp điều khiển sự hình thành các u hạt này. Cụ thể, bệnh
nhân lao mắc AIDS thường có hiện tượng rò rỉ hạch và hoại tử hạch không theo cách đặc
trưng hoại tử nhuyễn ở trung tâm giống như các trường hợp lao không mắc HIV. Điều này
có thể là do các tế bào CD4+ bị tiêu diệt trong các u hạt từ đó phá vỡ cấu trúc truyền thống
của các u hạt, dẫn đến việc phát tán vi khuẩn lao vào các khu vực lân cận. Các tổn thương
dạng hang hiếm khi gặp ở bệnh nhân có lượng tế bào lympho T CD4+ < 200/mm 3. Kết quả
của hiện tượng trên là những bệnh nhân lao nhiễm HIV thường có bệnh cảnh lao toàn thân ở
nhiều cơ quan và các u hạt không điển hình kèm theo các tổn thương lan tràn[ 6]. Tất cả các
dạng lao ngoài phổi đều được mô tả trên những bệnh nhân nhiễm HIV.
3.5. Cơ chế gây tăng nhiễm HIV do nhiễm vi khuẩn lao
Ở người nhiễm HIV đồng nhiễm thêm lao thì số mới mắc và tử vong do nhiễm trùng
cơ hội cũng cao hơn hẳn so với người nhiễm HIV nhưng không nhiễm lao. Mặc dù các số
liệu thống kê đều cho thấy nhiễm lao có tác động xấu đến đáp ứng miễn dịch HIV và tiến


10

triển của AIDS nhưng các bằng chứng khoa học về cơ chế tác động lại chưa đầy đủ. Các
nghiên cứu đã cho thấy ở bệnh nhân đồng nhiễm HIV và lao thì ngay tại vị trí nhiễm vi
khuẩn lao tại phổi và ngay trong các tế bào hoạt hóa bao gồm các tế bào lympho và các đại
thực bào CD4+ tại màng phổi đều có hiện tượng virus tăng sinh rất nhiều. Chính các vi
khuẩn lao đã làm tăng hoạt động nhân lên của HIV trong các tế bào T nhiễm cấp tính hoặc
mạn tính, cũng như các đại thực bào và các lympho trong phổi ở bệnh nhân mắc HIV.

Một số nghiên cứu còn cho thấy các TNF tiết ra nhằm ức chế sự tăng sinh của vi
khuẩn lao lại kích hoạt sự nhân lên của HIV trong đại thực bào. Điều này có nghĩa là đáp
ứng miễn dịch của cơ thể bệnh nhân có thể chống lại một tác nhân này nhưng lại kích thích
sự phát triển của một tác nhân khác. Trong trường hợp bệnh nhân nhiễm lao và mắc HIV thì
vi khuẩn lao và HIV đều kích thích các tế bào bảo vệ tiết ra TNF, tuy nhiên trong khi TNF
ức chế sự tăng sinh của vi khuẩn lao thì nó lại kích thích sự nhân lên của HIV.
Các vi khuẩn lao tồn tại trong các tế bào hình sao và làm giảm hoạt động tiền viêm,
chức năng trình diện kháng nguyên, và làm suy giảm khả năng tiết ra các cytokine kháng
viêm của các tế bào này. Trong khi đó các HIV lại có thể gây nhiễm và điều khiển hoạt động
của các tế bào hình sao và cả chức năng của các tế bào T nữa. Như vậy ở người đồng nhiễm
HIV và lao, không chỉ chức năng hoạt hóa tế bào T qua trung gian tế bào hình sao bị suy
giảm mà khả năng di chuyển của tế bào hình sao cũng bị ảnh hưởng từ đó góp phần làm lây
lan bệnh.
Các thụ thể lectin loại C biểu lộ trên các tế bào hình sao được kí hiệu là DC DCSIGN được cho là tạo điều kiện lây truyền và trốn thoát miễn dịch của cả vi khuẩn lao và
HIV. HIV gắn kết với DC-SIGN thông qua thụ thể gp120 glycoprotein ở vỏ virus và sự gắn
kết này góp phần gia tăng sự phát tán và lây truyền virus vào các tế bào CD4+. Vi khuẩn lao
cũng liên kết với DC-SIGN nhưng theo một cơ chế khác với HIV ức chế việc sản xuất các
cytokine tiền viêm như IL-12, TNF, IL-10 của tế bào hình DC và vì vậy làm giảm hoạt động
của đáp ứng miễn dịch bảo vệ cơ thể khỏi vi khuẩn lao và HIV.
Người ta cho rằng các bệnh nhân lao có một môi trường vi mô tạo điều kiện thuận lợi
cho việc nhiễm HIV theo 3 cách 1) Tăng sự biểu lộ các đồng thụ thể CXCR4 và CCR5 vận
hành bởi các thành phần của vi khuẩn lao 2) Tăng các cytokine tiền viêm đặc biệt TNF, và


11

3) Làm giảm hoạt động của CCL5. Người ta giả thuyết rằng vi khuẩn lao và thành phần
màng tế bào của nó là lipoarabinormannan có thể kích hoạt sự nhân lên của HIV trong các tế
bào mang tiền virus bằng cách làm giảm sản xuất TNF và IL-6 thông qua con đường NF-kB,
từ đó khởi phát các hoạt động kích hoạt sự dịch mã của tại các promoter LTR làm tăng sự

nhân lên của HIV.
4. Đặc điểm lâm sàng các trường hợp đồng nhiễm HIV và lao


12

4.1.Đặc điểm lâm sàng liên quan đến HIV
Các triệu chứng liên quan đến HIV ở người đồng nhiễm HIV rất đa dạng. Căn cứ vào
các triệu chứng lâm sàng này, người ta có thể phân loại giai đoạn lâm sàng ở bệnh nhân như
sau:

− Giai đoạn lâm sàng 1: Không triệu chứng. Bệnh nhân không có triệu chứng lâm sàng chỉ
nổi hạch toàn thân dai dẳng.

− Giai đoạn lâm sàng 2: Triệu chứng nhẹ. Bệnh nhân có các triệu chứng như:
• Sút cân mức độ vừa không rõ nguyên nhân (< 10% trọng lượng cơ thể)
• Nhiễm trùng hô hấp tái diễn (viêm xoang, viêm amidan, viên tai giữa, viêm hầu họng)
• Zona (Herpes zoster)
• Viêm khoé miệng
• Loét miệng tái diễn
• Phát ban dát sẩn, ngứa.
• Viêm da bã nhờn
• Nhiễm nấm móng
− Giai đoạn lâm sàng 3: Triệu chứng tiến triển. Bệnh nhân có các triệu chứng sau:
• Sút cân nặng không rõ nguyên nhân (> 10% trọng lượng cơ thể)
• Tiêu chảy không rõ nguyên nhân kéo dài hơn 1 tháng.
• Sốt không rõ nguyên nhân từng đợt hoặc liên tục kéo dài hơn 1 tháng.
• Nhiễm nấm Candida miệng tái diễn.
• Bạch sản dạng lông ởmiệng.

13

• Lao phổi.
• Nhiễm trùng nặng do vi khuẩn (viêm phổi, viêm mủ màng phổi, viêm đa cơ mủ,
nhiễm trùng xương khớp, viêm màng não, nhiễm khuẩn huyết).

• Viêm loét miệng hoại tử cấp, viêm lợi hoặc viêm quanh răng.
• Thiếu máu (Hb < 80g/L), giảm bạch cầu trung tính (< 0.5x109/L), và/hoặc giảm tiểu
cầu mạn tính (< 50x109//L) không rõ nguyên nhân.

− Giai đoạn lâm sàng 4: Triệu chứng nặng. Bệnh nhân có các triệu chứng sau:
• Hội chứng suy mòn do HIV (sút cân >10% trọng lượng cơ thể, kèm theo sốt kéo dài
trên 1 tháng hoặc tiêu chảy kéo dài trên 1 tháng không rõ nguyên nhân).

• Viêm phổi do Pneumocystis jiroveci (PCP).
• Nhiễm Herpes simplex mạn tính (ở môi miệng, cơ quan sinh dục, quanh hậu môn,
kéo dài hơn 1 tháng, hoặc bất cứ đâu trong nội tạng).

• Nhiễm Candida thực quản (hoặc nhiễm candida ở khí quản, phế quản hoặc phổi).
• Lao ngoài phổi.
• Sarcoma Kaposi.
• Bệnh do Cytomegalovirus(CMV) ở võng mạc hoặc ở các cơquan khác.
• Bệnh do Toxoplasma ở hệ thần kinh trung ương.
• Bệnh lý não do HIV.
• Bệnh do Cryptococcus ngoài phổi bao gồm viêm màng não.
• Bệnh do Mycobacteria avium complex (MAC) lan toả.
• Bệnh lý não chất trắng đa ổ tiến triển (Progessive multifocal leukoencephalopathy
-PML).

• Tiêu chảy mạn tính do Cryptosporidia.
• Tiêu chảy mạn tính do Isospora
• Bệnh do nấm lan toả (bệnh nấm Penicillium, bệnh nấm Histoplasma ngoài phổi,).
• Nhiễm trùng huyết tái diễn (bao gồm nhiễm Sallmonella không phải thương hàn).


14

• U lympho ở não hoặc u lympho non-Hodgkin tếbào B.
• Ung thư cổ tử cung xâm nhập (ung thư biểu mô).
• Bệnh do Leishmania lan toả không điển hình.
• Bệnh lý thận do HIV
• Viêm cơ tim do HIV
4.2. Đặc điểm lâm sàng liên quan đến lao
Lao phổi
Mặc dù nhiều bệnh nhân HIV nhiễm lao vẫn có các triệu chứng đặc trưng của lao (ví
dụ như ho liên tục, đau ngực, thở ngắn, ho ra máu, sốt, ra mồ hôi đêm và hoặc sụt cân),
nhưng cũng có nhiều bệnh nhân có ít triệu chứng hoặc có triệu chứng nhưng ít đặc hiệu hơn
các triệu chứng kể trên. Cần lưu ý rằng hiện nay có một tỷ lệ nhỏ những bệnh nhân HIV
nhiễm lao có rất ít triệu chứng hoặc hầu như không có triệu chứng, nhất là tại các quốc gia
đang phát triển phải chịu gánh nặng cả lao và HIV[3]. Bên cạnh đó nhiều bệnh nhân HIV
nhiễm lao, đặc biệt bệnh nhân giai đoạn HIV tiến triển và bệnh nhân có lượng CD4+ thấp,
có hình ảnh chụp X-quang ngực không điển hình. Cụ thể, bệnh nhân HIV nhiễm lao ít có
khả năng xuất hiện các tổn thương dạng hang so với bệnh nhân lao không nhiễm HIV và có
đến 22% bệnh nhân HIV có lao phổi nhưng hình ảnh chụp X-quang ngực lại bình
thường[18].
Bên cạnh tỷ lệ xuất hiện tổn thương hang lao thấp, các bệnh nhân HIV nhiễm lao
thường có tỷ lệ soi tươi đàm cho kết quả âm tính cao hơn so với những bệnh nhân lao không
nhiễm HIV. Bởi vì soi đàm là một phương pháp chính để phát hiện lao ở nhiều nơi trên thế
giới nên bệnh nhân soi đàm cho kết quả âm tính sẽ không được chẩn đoán và điều trị sớm.

Điều này dẫn đến tỷ lệ tử vong ở nhóm bệnh nhân HIV nhiễm lao có soi đàm âm tính cao
hơn hẳn so với những bệnh nhân HIV nhiễm lao soi đàm dương tính và bệnh nhân lao không
nhiễm HIV có soi đàm âm tính.
Bởi vì các đặc điểm đã nói ở trên nên các bệnh nhân HIV nhiễm lao thường được gọi
là các ca lao cận lâm sàng. Những ca bệnh này không được coi như ca lao, dẫn đến sự trì
hoãn trong chẩn đoán và điều trị. Thường biểu hiện của lao không rõ ràng cho đến khi bệnh


15

nhân bắt đầu quá trình điều trị với ARV. Lịch sử tự nhiên của các ca HIV nhiễm lao cận lâm
sàng vẫn chưa được tìm hiểu đầy đủ. Không giống với các ca lao không nhiễm HIV thường
chuyển thành dạng lao mạn tính, các ca HIV đồng nhiễm lao hầu như diễn tiến thành bệnh
lao và cuối cùng là tử vong do không được điều trị một cách hiệu quả.
Lao ngoài phổi
Bệnh nhân HIV cũng có khả năng mắc các thể lao ngoài phổi cao hơn so với những
người không mắc HIV, và các thể lao này có thể xảy ra đồng thời hoặc không cùng lúc với
lao phổi. Có 40% - 80% bệnh nhân HIV nhiễm lao mắc các thể lao ngoài phổi, trong khi đó
bệnh nhân lao không nhiễm HIV chỉ có tỷ lệ 10-20% mắc các thể lao ngoài phổi. Nguy cơ
lao ngoài phổi tăng lên khi lượng tế bào lympho T CD4+ thấp xuống[12]. Dạng phổ biến
nhất của lao ngoài phổi là lao hạch và lao màng phổi, nhưng hầu như bất cứ vị trí nào trong
cơ thể đều có thể bị ảnh hưởng, bao gồm lao xương và/hoặc lao khớp (đặc biệt là đốt sống
ngực), mô mềm (ví dụ cơ thắt lưng có thể đi kèm với bệnh tủy sống), hệ thống thần kinh
trung ương và màng ngoài tim.
5. Chẩn đoán các các trường hợp đồng nhiễm HIV và lao
5.1. Chẩn đoán lao ở người nhiễm HIV
5.1.1. Tầm soát lâm sàng lao ở người nhiễm HIV
Theo khuyến cáo của WHO thì tầm soát lao ở bệnh nhân HIV nên được thực hiện
cùng lúc với chẩn đoán nhiễm HIV, trước khi điều trị bằng ARV và tầm soát định kỳ từng
đợt trong khi điều trị theo dõi. Hiện nay vẫn chưa có một bộ công cụ tầm soát chuẩn được áp

dụng trên toàn cầu dựa trên các bằng chứng khoa học. Nhiều nghiên cứu muốn tìm một
phương pháp đơn giản để phát hiện lao ở người nhiễm HIV nhưng những hạn chế về phương
pháp luận làm cho không có nghiên cứu nào có thể áp dụng vào chính sách sức khỏe chung
toàn cầu. Năm 2007, Ủy Ban các chuyên gia quốc tế của WHO đã ban hành các hướng dẫn
mới để cải thiện công tác chẩn đoán lao ở bệnh nhân HIV. Các hướng dẫn này được áp dụng
ở một số quốc gia và đã được chấp nhận hoàn toàn. Bộ hướng dẫn này đề xuất việc tầm soát
lao cần phải gồm cả việc hỏi các câu hỏi về các triệu chứng kết hợp chứ không phải chỉ hỏi
về triệu chứng ho mạn tính. Một nghiên cứu so sánh tính hiệu quả của bộ công cụ tầm soát
kết hợp nhiều triệu chứng và bộ công cụ chỉ gồm triệu chứng ho cho thấy bộ công cụ hỏi đa


16

triệu chứng như số lần ho gần đây, sốt, ra mồ hôi đêm và sụt cân có tỷ lệ tầm soát rất cao.
Độ nhạy của bộ công cụ này là 79%, và tăng lên đến 90% trong các trường hợp có biểu hiện
lâm sàng nhưng độ đặc hiệu lại chỉ có 50%. Giá trị tiên đoán âm của bộ tầm soát kết hợp này
cũng khá cao nhưng còn tùy thuộc vào số hiện mắc ước lượng được cũng như số lượng
CD4+ của bệnh nhân cao hay thấp. Một thay đổi chính trong thực hành tầm soát hiện nay
chính là việc thay câu hỏi tầm soát ho mạn tính thành ho gần đây và thêm vào các triệu
chứng khác để làm tiêu chuẩn tầm soát. Mặc dù bộ công cụ tầm soát chỉ cần có độ nhạy và
giá trị tiên đoán âm cao, nhưng một bộ công cụ tốt cần có độ nhạy và độ đặc hiệu đều cao.
Bộ công cụ tầm soát có thể được sử dụng tại các cơ sở điều trị ARV nhằm giúp xác định
bệnh nhân nào phù hợp với hóa trị liệu cũng như xác định đối tượng nào cần làm xét nghiệm
thêm để xác định bệnh lao.
5.1.2. Chụp X-quang
Ở bệnh nhân HIV nhiễm lao, các biểu hiện của lao trên kết quả chụp X-quang rất thay
đổi tùy vào mức độ suy giảm miễn dịch ở bệnh nhân HIV. Nếu trong giai đoạn đầu, bệnh
nhân HIV chưa suy giảm miễn dịch thì các biểu hiện trên phim của lao tương tự như ở bệnh
nhân không nhiễm HIV. Khi đó có thể bắt gặp các tổn thương điển hình như rò rỉ dịch ở
thùy trên có hoặc không đi kèm với tổn thương dạng hang. Còn nếu bệnh nhân đã đến giai

đoạn suy giảm miễn dịch, lao đã lan qua các khu vực ngoài phổi với hiện tượng viêm hạch
trung thất/ngực thì thường bắt gặp trên phim hiện tượng rò dịch ở thùy dưới và lao kê.
Nếu bổ sung thêm chụp X-quang ngực vào quy trình tầm soát triệu chứng lao thì số
bệnh nhân lao được phát hiện sẽ tăng lên nhưng lại không mang tính đặc hiệu và sẽ phải tốn
thêm chi phí cho quá trình tầm soát. Chụp X-quang ngực vẫn có thể bỏ sót một tỷ lệ nhất
định những bệnh nhân thuộc nhóm bệnh cảnh cận lâm sàng tức những bệnh nhân đã ở giai
đoạn suy giảm miễn dịch tiến triển. Ngoài ra, chụp X-quang cũng sẽ cho kết quả bình
thường đối với khoảng 7-14% số bệnh nhân đồng nhiễm lao và HIV. Nhóm bệnh nhân này
đặc biệt có thể phát hiện bằng nuôi cấy vi khuẩn hoặc kỹ thuật khuyếch đại acid nucleic
(NAA) để chẩn đoán lao.
5.1.3. Soi đàm dưới kính hiển vi


17

Đây là một phương pháp thường được sử dụng nhất trong chẩn đoán lao thông qua
việc phát hiện trực khuẩn lao ái toan trong mẫu đàm. Soi mẫu đàm có ưu điểm là rẻ tiền, cho
kết quả khá nhanh và đặc hiệu trong hầu hết các trường hợp. Tuy nhiên, để có thể thực hiện
được kỹ thuật này, đòi hỏi mẫu đàm phải chứa khoảng 10 5 vi khuẩn/ml. Độ nhạy của kỹ
thuật chẩn đoán này ở người nhiễm HIV là từ 43-51%, và nếu làm xét nghiệm tại các khu
vực có nguồn lực hạn chế và tỷ suất đồng nhiễm HIV và lao cao thì độ nhạy sẽ giảm thấp
hơn nữa.
Nhiều phương pháp cải tiến đã được đưa vào sử dụng để cải thiện tốc độ hoặc độ
nhạy của xét nghiệm này. Các phương pháp mới này bao gồm soi kính hiển vi huỳnh quang
và các kỹ thuật xử lý mẫu khác chẳng hạn như cô đọng mẫu, lắng mẫu, và thu thập mẫu đàm
cùng ngày. Các kỹ thuật này đều có thể làm tăng độ nhạy từ 13- 33% so với phương pháp
truyền thống.
Chính chi phí về trang thiết bị đã làm hạn chế việc sử dụng phương pháp soi kính
hiển vi huỳnh quang tại những khu vực có điều kiện kinh tế hạn chế. Vì vậy người ta có thể
sử dụng các biện pháp thay thế như sử dụng bóng đèn diode chắn sáng hoặc đánh giá ngay

tại hiện trường cũng cho kết quả tốt và kỹ thuật này hiện đang ngày càng được sử dụng
nhiều.
Mặc dù soi đàm là phương pháp chính trong chẩn đoán lao ở nhiều khu vực hạn chế
về nguồn lực, sẽ có khá nhiều ca lao cho kết quả âm tính. Các ca này thường không được
chẩn đoán và vì vậy sẽ nhận điều trị thuốc kháng lao chậm trễ. Ngoài ra phương pháp soi
trực tiếp đàm cũng có khuyết điểm là không thể kiểm tra được tính nhạy cảm đối với thuốc
kháng lao do đó không thể lập ra phác đồ điều trị lao kháng thuốc dựa trên xét nghiệm này.
5.1.4. Nuôi cấy đàm
Nuôi cấy vi khuẩn có độ nhạy cao hơn so với soi tươi đàm và được khuyến cáo là nên
dùng để hỗ trợ trong chẩn đoán lao ở bệnh nhân nhiễm HIV. Nuôi cấy vi khuẩn có thể xác
định được dòng vi khuẩn gây bệnh và khả năng mẫn cảm với thuốc của vi khuẩn. Phương
pháp truyền thống là cấy đàm trên môi trường đặc như Lowenstein-Jenson, hoặc môi trường
Middlebrook, có độ nhạy thấp, bởi vì vi khuẩn chỉ tăng sinh sau khoảng 6-8 tuần được ủ
phát triển. Điều này dẫn đến việc trì hoãn điều trị cho bệnh nhân và có thể gây ra hệ quả xấu


18

ở những bệnh nhân đồng nhiễm lao và HIV. Các hệ thống môi trường nuôi cấy lỏng cải tiến
hơn và có thể phát hiện sự tăng trưởng của vi khuẩn chỉ trong vòng 1-2 tuần dựa trên lượng
CO2 thải ra và O2 tiêu thụ của vi khuẩn bằng các bộ cảm biến đo lường phóng xạ ( BACTEC
460 TB); bộ cảm biến huỳnh quang (BACTEC MGIT 960), bộ cảm biến đo màu (MB/BacT
system), bộ cảm biến áp lực (ESP culture system I).
Xét nghiệm quan sát khả năng mẫn cảm của vi khuẩn qua kính hiển vi (MODS) là
một phương pháp có chi phí thấp có thể được sử dụng để phát hiện các vi khúm và phát hiện
sớm kháng thuốc. Xét nghiệm này có độ nhạy cao hơn, thời gian ngắn hơn biện pháp nuôi
cấy và có chi phí – hiệu quả cao hơn so với nuôi cấy bằng môi trường Lowenstein-Jenson.
Xét nghiệm dựa trên thể thực khuẩn (tên thị trường là FASTPlaqueTB) cũng được sử
dụng để chẩn đoán lao. Xét nghiệm này có thể phát hiện vi khuẩn lao trên khoảng 50-60%
các lam soi đàm âm tính với độ đặc hiệu lên đến 98%. Những xét nghiệm này có độ chính

xác khá cao khi thực hiện trên các môi trường nuôi cấy cách ly. Tuy nhiên, độ nhạy của xét
nghiệm này trên những bệnh nhân đồng nhiễm HIV – lao thấp và còn có nguy cơ bị nhiễm
bẩn.
Hiện nay có một số kỹ thuật chẩn đoán nhanh tự động vẫn còn trong quá trình đánh
giá chẳng hạn như kỹ thuật chẩn đoán dựa trên thể thực bào vi khuẩn tái tổ hợp, nuôi cấy đo
màu sử dụng môi trường nuôi cấy TK. Việc cho ra đời ngày càng nhiều các hệ thống chẩn
đoán tự động và nhanh chóng này càng làm tăng độ nhạy của việc cách ly vi khuẩn lao từ
các mẫu bệnh phẩm và làm giảm thời gian cho ra kết quả dương tính (9-10 ngày). Việc trả
kết quả nhanh giúp bệnh nhân sớm tham gia vào quá trình điều trị lao và HIV.
5.1.5. Các kỹ thuật phân tử
Kỹ thuật khuyếch đại acid nucleic (NAA) là một kỹ thuật chẩn đoán lao có độ tin cậy
cao vì nó giúp tăng độ đặc hiệu trong chẩn đoán, nhưng độ nhạy lại rất dao động, đặc biệt ở
bệnh nhân ít đàm. Các kit thương mại có thuận lợi là đã được chẩn hóa và có thể sử dụng lại.
Tuy nhiên, vì có độ chính xác cao nên kỹ thuật này rất mắc tiền và để thực hiện cũng cần
phải có cơ sở vật chất xét nghiệm phù hợp kèm theo việc tuân thủ các quy trình thao tác chặt
chẽ. Chính vì vậy kỹ thuật này ít khi được sử dụng tại các quốc gia có nguồn lực hạn chế.
Một vài phiên bản bổ sung hoặc dạng đơn giản hóa của kỹ thuật NAA có thể kể là kỹ thuật


19

khuyếch đại isothermal qua trung gian vòng lập (LAMP), kỹ thuật FISH, và kỹ thuật mồi
hàng (LPA). Một nghiên cứu phân tích dữ kiện cho thấy LPA có độ nhạy > 95% và độ đặc
hiệu là 100% khi sử dụng trên môi trường nuôi cấy cách ly. WHO khuyến khích sử dụng
LPA vì có thể phát hiện các phức hợp vi khuẩn lao cũng như đánh giá được khả năng kháng
isoniazid và rifampicin trên mẫu đàm dương tính hoặc trên môi trường nuôi cấy dương tính
trước đó.
5.1.6. Kỹ thuật chẩn đoán GeneXpert-Rif
Hiện đây, WHO khuyến khích sử dụng xét nghiệm GeneXpert-Rif để chẩn đoán
nhanh lao cũng như kháng rifampicin ở bệnh nhân nhiễm HIV có nghi ngờ nhiễm lao lâm

sàng. GeneXpert là một xét nghiệm khuyếch đại acid nucleic dựa trên điện cực tự động đặc
hiệu dùng cho lao, đã được tích hợp đầy đủ các khâu xử lý mẫu tự động và phát hiện vi
khuẩn bằng phương pháp PCR real time. Xét nghiệm này trả kết quả chỉ trong vòng 100
phút. Các thử nghiệm kiểm tra giá trị lâm sàng của xét nghiệm này cho thấy 92,2% bệnh
nhân có nuôi cấy dương tính được phát hiện chỉ bởi một lần xét nghiệm (nếu so với độ nhạy
của một lần soi trực tiếp là 59,5%). Độ nhạy của một lần xét nghiệm Xpert MTB/RIF ở bệnh
nhân có soi đàm âm tính/nuôi cấy dương tính là 72,5% và tăng lên 90,2% khi cả ba mẫu đều
được làm xét nghiệm. Độ đặc hiệu của Xpert MTB/RIF là 99%. Ở bệnh nhân đồng nhiễm
HIV và lao độ nhạy của soi đàm trực tiếp có thể giảm xuống còn 47%, trong khi đó Xpert
MTB/RIF lại bị ảnh hưởng hầu như không đáng kể. Xpert MTB/RIF phát hiện kháng
rifampicin với độ nhạy là 99,1% và loại trừ kháng với độ đặc hiệu là 100%. Xpert MTB/RIF
có thời gian trung bình để phát hiện là < 1 ngày, trong khi đó soi tươi cần 1 ngày, nuôi cấy
trong môi trường lỏng cần 17 ngày, và nuôi cấy môi trường đặc cần > 30 ngày. Như vậy, xét
nghiệm này có tiềm năng thực hiện được các tiêu chuẩn tham khảo hiện nay trong chẩn đoán
lao và tăng độ nhạy và tốc độ trả kết quả.
5.1.7. Chẩn đoán huyết thanh học lao
Phát hiện kháng thể: Việc thực hiện các xét nghiệm dựa trên miễn dịch để phát hiện kháng
thể đối với kháng nguyên lao hiện nay vẫn còn đang được nghiên cứu. Hiện nay chưa có xét
nghiệm huyết thanh nào trên thị trường có thể đáp ứng được yêu cầu về độ nhạy và độ đặc
hiệu được khuyến cáo trong chẩn đoán lao. Điều quan trọng là chính WHO trong thời gian


20

gần đây cũng không khuyến cáo sử dụng các xét nghiệm huyết thanh trong chẩn đoán lao
dựa trên các dữ liệu cho thấy các xét nghiệm này không thể thay thế soi tươi đàm cũng như
không thể dùng như là xét nghiệm bổ trợ để phát hiện lao.
Phát hiện kháng nguyên: Nhiều nghiên cứu hiện nay đang tập trung vào việc phát hiện
kháng nguyên vi khuẩn lao MPB-64 trong máu ngoại biên, kháng nguyên tiết ban đầu mục
tiêu 6 trong dịch não tủy, lipoarabinomannan (LAM) trong nước tiểu dựa trên kỹ thuật

ELISA đã được thương mại hóa. Xét nghiệm LAM trong nước tiểu có thể cho kết quả khả
quan trên người nhiễm HIV hơn so với người không bị nhiễm. Sự kết hợp giữa xét nghiệm
LAM trong nước tiểu và soi tươi đàm cần phải được đánh giá thêm tại các quốc gia có gánh
nặng cao về HIV.
Xét nghiệm lẩy da: Nếu xét nghiệm lẩy da cho kết quả dương tính thì người đó đã nhiễm lao.
Nhiều bệnh nhân nhiễm HIV có thể cho kết quả âm tính cho dù đang bị lao hoặc đang mắc
lao do dị ứng. Test lẩy da thường không đánh giá đúng số hiện mắc lao tiềm ẩn tại các quốc
gia có dịch lao lưu hành, nó đòi hỏi nhân viên chăm sóc y tế phải được đào tạo để có thể
thực hiện xét nghiệm và đọc chính xác kết quả và cũng đòi hỏi bệnh nhân đến làm lần thứ
hai. Xét nghiệm này không có ích trong việc phát hiện bệnh cũng như xác định các ca bệnh
đủ điều kiện để được cung cấp các biện pháp dự phòng tại các quốc gia có số hiện mắc lao
cao.
5.1.8. Các xét nghiệm khác
Xét nghiệm phóng thích interferon- γ (IGRA): xét nghiệm này có thể được dùng để chẩn
đoán lao thể tiềm ẩn và đặc biệt rất có ích trên bệnh nhân bệnh nặng và những người bị suy
dinh dưỡng nặng. Hiện nay có hai loại xét nghiệm được thương mại hóa trong phát hiện lao
tiềm ẩn là QuantiFERON- TB Gold (Cellestis, USA) và T SPOT-TB test (Oxford
Immunotec, USA). Cả hai đều sử dụng kỹ thuật đo miễn dịch để đo lường số tế bào bạch cầu
đơn nhân phóng thích IFN – γ đáp ứng lại kích thích kháng nguyên đặc hiệu của lao (ESAT6 và CFP10). Cả hai đều cho kết quả khả quan với độ nhạy có thể so sánh với test lẩy da,
nhưng hiện vẫn còn mắc hơn so với test lẩy da. Xét nghiệm dựa trên IFN-γ không phân biệt
được giữa lao hoạt tính và lao tiềm ẩn hoặc giữa hội chứng viêm do phục hồi miễn dịch
(IRIS) và lao điều trị thất bại. Các nghiên cứu khuyến cáo nên áp dụng xét nghiệm IGRA


21

trong trường hợp cần xét nghiệm nhiều lần vì xét nghiệm này có thể được lặp đi lập lại nhiều
lần. Các xét nghiệm này cũng không bị tác động bởi tiêm ngừa BCG và số lần bệnh nhân
đến xét nghiệm cũng ít hơn. Tuy nhiên WHO cũng không khuyến cáo sử dụng xét nghiệm
này để chẩn đoán lao hoạt tính và tiềm ẩn, đặc biệt là ở các nước có nguồn lực hạn chế.

Xét nghiệm cảm ứng hợp chất hữu cơ dễ bay hơi (VOC): Hiện nay việc sử dụng sắc ký khí
khối phổ để cảm ứng vi khuẩn lao trong không khí hoặc trong nước tiểu hoặc khí bay hơi
trên các mẫu đàm soi tươi hoặc nuôi cấy là một kỹ thuật hứa hẹn mang lại nhiều lợi ích trong
chẩn đoán lao. Một nghiên cứu ở Ấn độ so sánh VOC hiện diện trong nước tiểu của bệnh
nhân lao với VOC trong nước tiểu của người khỏe mạnh và phát hiện rằng nhiễm trùng lao
sẽ tạo ra loại VOC đặc trưng rất giống với dạng VOC tạo ra do dấu vân tay khi định dạng
các cá nhân. Việc định dạng các loại VOC này là bước mở đầu cho việc phát triển một loại
“mũi điện tử” di động dùng để “ngửi” các mẫu nước tiểu phát hiện lao.
Thiết bị mũi điện tử: mũi điện tử là một bộ cảm biến hóa học được tích hợp vào hệ thống
nhận biết dùng để điều tra sự khác biệt giữa mẫu đàm ở bệnh nhân lao và bệnh nhân không
mắc lao. Chức năng của mũi điện tử chính là bắt chước hệ thống khứu giác của động vật có
vú và trả kết quả về phân loại của các VOC có trong mẫu đàm.
5.2. Tầm soát HIV ở người mắc lao hoạt tính
Để phát hiện nhiễm HIV ở bệnh nhân lao, một trong những tiêu chuẩn trong chăm
sóc người bệnh được khuyến cáo là phải thực hiện xét nghiệm HIV ngay từ đầu. Việc thực
hiện xét nghiệm HIV ở bệnh nhân lao ngày càng được nhân rộng, đặc biệt tại Châu Phi. Vào
năm 2004 chỉ có khoảng 4% bệnh nhân lao được xét nghiệm HIV tại Châu Phi nhưng đến
năm 2008 tỷ lệ này đã tăng lên 45%. Trong một nghiên cứu thử nghiệm thực hiện xét
nghiệm HIV ngay từ đầu kèm theo tư vấn tại Ấn Độ, 70% bệnh nhân được xét nghiệm lao
và nhận biết được tình trạng HIV của bản thân đồng thời nhận xét rằng việc xét nghiệm HIV
sớm có thể chấp nhận được.
6. Điều trị các trường hợp đồng nhiễm HIV và lao
6.1. Điều trị lao
Nguyên tắc điều trị lao ở người nhiễm HIV cũng tương tự như điều trị lao ở người
không nhiễm HIV. Tuy nhiên, một số khía cạnh trong điều trị lao ở người nhiễm HIV vẫn


22

còn chưa được tìm hiểu kỹ càng như độ dài phác đồ, liều lượng và tần suất uống thuốc

kháng lao, thời gian tối ưu để bắt đầu điều trị ART v.v…
Hiện nay phác đồ chuẩn trong điều trị lao ở bệnh nhân HIV vẫn bao gồm điều trị 4
loại thuốc trong giai đoạn điều trị tấn công 2 tháng bao gồm isoniazid (H), rifampicin (R),
pyrazinamide (Z) và ethambutol (E) sau đó là điều trị H và R trong vòng 4 tháng tiếp theo.
Rifampicin đóng vai trò chính trong điều trị bệnh lao ở người nhiễm HIV bởi vì nó có khả
năng phá hủy nội bào lẫn gian bào và làm chậm sự phát triển của trực khuẩn lao. Các phác
đồ điều trị nếu không có rifampicin sẽ có tỷ suất chữa lành thấp và thường kéo dài thời gian
điều trị. Một phân tích dữ liệu về độ dài sử dụng rifampicin cho thấy hiện tượng tái phát lao
sẽ diễn ra cao gấp 2-3 lần nếu rifampicin chỉ được sử dụng trong 2 tháng đầu.
Về thời gian điều trị, nhiều nhà khoa học cho rằng thời gian điều trị càng dài thì hiệu
quả điều trị lao ở người nhiễm HIV sẽ càng cao. Tuy nhiên một nghiên cứu tại Ấn Độ so
sánh hiệu quả giữa phác đồ trị lao 6 tháng và 9 tháng, kết quả cho thấy sử dụng phác đồ 9
tháng cho hiệu quả điều trị tương tự như phác đồ 6 tháng nhưng khả năng ngăn ngừa tái phát
lao của phác đồ 9 tháng lại cao hơn. Một số nghiên cứu còn cho thấy nếu bệnh nhân HIV
nhiễm lao không điều trị ARV hoặc điều trị ARV không liên tục thì tỷ lệ thất bại trong điều
trị lao và tỷ lệ kháng rifampicin cũng sẽ tăng cao. Nếu đồng thời sử dụng ARV trong điều trị
lao thì tỷ lệ điều trị thành công sẽ cao và tử vong thấp, thất bại và tái phát cũng thấp. Một
nghiên cứu tại Ấn Độ so sánh hiệu quả của hai phác đồ uống ngày một lần ART cùng với
thuốc kháng lao thì nhận thấy rằng hiệu quả kết quả điều trị tăng lên đến 93%. Điều này cho
thấy ARV đóng vai trò quan trọng trong điều trị lao.
Một nghiên cứu gần đây về điều trị trên bệnh nhân đồng nhiễm lao và HIV tìm hiểu
về lịch uống, thời gian điều trị và ảnh hưởng của ARV lên thuốc điều trị lao đã kết luận rằng
tỷ lệ tái phát sẽ cao hơn ở nhóm bệnh nhân sử dụng phác đồ kháng lao trong đó rifampicin
chỉ được uống < 2 tháng. Phác đồ điều trị uống 3 lần một lần cũng cho tỷ lệ thất bại trong
điều trị và tái phát cao hơn các phác đồ chuẩn khác. Ngoài ra, nghiên cứu cũng đi đến kết
luận ARV giúp làm giảm đáng kể tỷ lệ thất bại trong điều trị và tỷ lệ lao tái phát.
6.2. Điều trị HIV
6.2.1. Phác đồ điều trị HIV không nhiễm lao

23

Hiện nay trên thế giới, có 5 nhóm thuốc dùng ARV dùng để điều trị HIV/AIDS. Các
nhóm thuốc này bao gồm:
− Nhóm ức chế men sao chép ngược nucleoside/nucleotide (NRTI): Các thuốc thuộc nhóm

này bao gồm AZT/zidovudine, d4T/stavudine, 3TC/lamivudine, ddl/didanosine,
ABC/abacavir, TDF/tenofovir, FTC/emtricitabine
− Nhóm ức chế men sao chép ngược không phải là nucleoside (NNRTI): Các thuốc thuộc
−

nhóm này bao gồm NVP/nevirapine, delavirdine, EFV/efavirine, etavirine.
Nhóm ức chế men protease (PI): Các thuốc thuộc nhóm này bao gồm SQV/saquinavir,
RTV/ritanovir, IDV/indnavir, NFV/nelfinavir, APV/amprenavir, LVPr/lopinavir +

rotonavir, ATV/atazanavir, Fos-amprenavir, darunavir, tipranavir.
− Nhóm ức chế hòa màng/xâm nhập: Các thuốc thuộc nhóm này bao gồm marivoroc,
enfuviritide,
− Nhóm ức chế men tích hợp: Chỉ có một thuốc duy nhất là raltegnavir
Riêng tại Việt Nam, hiện nay chỉ có ba nhóm thuốc được sử dụng trên thị trường bao
gồm:
− Nhóm ức chế men sao chép ngược nucleoside/nucleotide (NRTI): Các thuốc thuộc nhóm

này bao gồm AZT/zidovudine, d4T/stavudine, 3TC/lamivudine, ddl/didanosine,
ABC/abacavir, TDF/tenofovir.
− Nhóm ức chế men sao chép ngược không phải là nucleoside (NNRTI): Các thuốc thuộc

nhóm này bao gồm NVP/nevirapine, EFV/efavirine.
− Nhóm ức chế men protease (PI): Các thuốc thuộc nhóm này bao gồm RTV/ritanovir,
NFV/nelfinavir, IDV/indnavir, LVPr/lopinavir + rotonavir.

Trước khi tiến hành điều trị ARV cho bệnh nhân cần phải thực hiện đầy đủ các bước
sau đây:
1. Đánh giá tình trạng nhiễm HIV của bệnh và số lượng tế bào CD4+ của họ.

Trong trường hợp bệnh nhân có làm xét nghiệm CD4, chỉ định điều trị ARV khi:
− Người nhiễm HIV giai đoạn lâm sàng 4, không phụ thuộc số lượng tế bào CD4
− Người nhiễm HIV giai đoạn lâm sàng 3 với CD4 < 350 TB/mm3
− Người nhiễm HIV giai đoạn lâm sàng 1, 2 với CD4 < 250 TB/mm3

Trong trường hợp bệnh nhân không làm được xét nghiệm CD4, thì chỉ được chỉ định
điều trị ARV khi người nhiễm HIV ở giai đoạn lâm sàng 3, 4.


24

2. Sàng lọc lao và các bệnh nhiễm trùng cơ hội. Nếu bệnh nhân có mắc lao hoặc các bệnh

nhiễm trùng cơ hội thì cần phải điều trị ngay.
3. Hỏi tiền sử dùng thuốc ARV trước đó. Một số nội dung cần hỏi bao gồm lý do sử dụng,
nơi cung cấp, phác đồ cụ thể, lưu ý tiền sử dùng các phác đồ không đúng (phác đồ hai
thuốc); sự tuân thủ, tiến triển trong quá trình điều trị, v.v…
4. Đánh giá mong muốn được điều trị của người bệnh và khả năng có người hỗ trợ điều trị.
5. Dự kiến phác đồ ARV thích hợp cho bệnh nhân; xem xét tương tác giữa các thuốc ARV
và các thuốc điều trị nhiễm trùng cơ hôi đồng thời và các thuốc khác
6. Thông báo về kế hoạch chuẩn bị điều trị ARV cho bệnh nhân
7. Điều trị dự phòng cotrimoxazole ; các dự phòng khác nếu có chỉ định .
Sau khi thực hiện các bước trên, nhân viên y tế có thể chỉ định phác đồ bậc một cho
người nhiễm HIV mới bắt đầu điều trị ARV. Trong trường hợp người nhiễm HIV có tiền sử
dùng các thuốc ARV trước đó hoặc điều trị gián đoạn, cần được đánh giá lâm sàng và xét
nghiệm để quyết định sử dụng phác đồ bậc 1 thích hợp hoặc chuyển phác đồ bậc 2 nếu có

thất bại điều trị.
Theo hướng dẫn chẩn đoán và điều trị HIV/AIDS của Bộ Y tế Việt Nam tháng
8/2009, thì việc điều trị HIV cần phải tuâng thủ theo nguyên tắc “điều trị 3 thuốc”, tức là
phải phối hợp 3 thuốc cùng lúc, không được sử dụng phác đồ chỉ có 1 hoặc 2 thuốc. Trong 3
thuốc phối hợp phải có 2 thuốc thuộc nhóm NRTI và 1 thuốc thuộc nhóm NNRTI hoặc 2
NRTI và 1 PI. Tuân thủ theo nguyên tắc này, tại Việt Nam có hai phác đồ chính điều trị
ARV bậc 1 là AZT + 3TC + NVP hoặc d4T + 3TC + NVP. Hai phác đồ này được sử dụng
tất cả các người bệnh bắt đầu điều trị ARV.
Đối với phác đồ AZT + 3TC + NVP thì liều lượng sử dụng các loại thuốc như sau:
AZT 300 mg 2 lần/ngày; 3TC 150 mg 2 lần/ngày; NVP liều 200mg 1 lần/ngày trong 2 tuần
đầu sau đó tăng lên 2 lần/ngày. Thuốc được uống cách nhau 12 giờ, có thể uống lúc đói hoặc
lúc no.
Đối với phác đồ d4T + 3TC + NVP thì liều lượng các loại thuốc như sau: d4T 30 mg
2 lần/ngày, 3TC 150 mg 2 lần/ngày, NVP liều 200mg 1lần/ngày trong 2 tuần sau đó tăng lên
2 lần/ngày. Thuốc được uống cách nhau 12 giờ và có thể uống thuốc lúc đói hoặc lúc no.
Trong trường hợp bệnh nhân không sử dụng được một trong các loại thuốc của phác
đồ chính, bệnh nhân có thể sử dụng một số phác đồ thay thế sau: phác đồ AZT + 3TC + EFV


25

hoặc d4T + 3TC + EFV (sử dụng khi người bệnh không sử dụng được NVP); phác đồ TDF
+ 3TC+ NVP hoặc TDF + 3TC+ EFV (sử dụng khi người bệnh không dùng được cả AZT và
d4T); Phác đồ AZT+ 3TC+ TDF (sử dụng khi người bệnh không dùng được cả NVP và
EFV).
6.2.2. Phác đồ diều trị HIV đối với ca bệnh đồng nhiễm HIV và lao
Đối với người bệnh chưa điều trị ARV và có kết quả CD4 thì hướng xử trí sẽ căn cứ
vào số lượng CD4. Cụ thể như sau:
− CD4 > 350 TB/mm3: Điều trị lao trước. Đánh giá chỉ định điều trị ARV sau giai đoạn

tấn công hoặc sau khi hoàn thành điều trị lao. Nếu người bệnh có giai đoạn lâm sàng 4
bắt đầu điều trị ARV ngay sau khi người bệnh đã dung nạp các thuốc lao (trong vòng 2
đến 8 tuần)
− CD4 250- 350 TB/mm3: Điều trị lao trước. Bắt đầu điều trị ARV sau khi hoàn thành điều
trị lao tấn công. Nếu người bệnh có giai đoạn lâm sàng 4 bắt đầu điều trị ARV ngay sau
khi gười bệnh đã dung nạp các thuốc lao (trong vòng 2 đến 8 tuần).

− CD4 < 250 TB/mm3: Bắt đầu điều trị ARV càng sớm càng tốt, ngay sau khi người bệnh

đã dung nạp các thuốc lao (trong vòng 2 đến 8 tuần)
Đối với người bệnh chưa điều trị ARV và chưa có xét nghiệm CD4, hướng xử trí sẽ
căn cứ vào tình trạng lâm sàng của bệnh nhân. Cụ thể như sau:
− Nếu bệnh nhân chỉ có lao phổi (không có dấu hiệu lâm sàng giai đoạn 3 khác hoặc 4):

Hoàn thành điều trị lao tấn công, sau đó xem xét điều trị ARV.
− Nếu bệnh nhân đã có lao phổi và có hoặc đã có các bệnh lý khác thuộc lâm sàng giai
đoạn 3: Điều trị lao trước. Bắt đầu điều trị ARV sau khi hoàn thành điều trị lao tấn công
− Nếu bệnh nhân đã có lao phổi và có hoặc đã có các bệnh lý khác thuộc lâm sàng giai
đoạn 4 hoặc bệnh nhân mắc lao ngoài phổi: Điều trị lao trước. Bắt đầu điều trị ARV càng
sớm càng tốt, ngay sau khi người bệnh đã dung nạp các thuốc lao (trong vòng 2 đến 8
tuần).
Phác đồ bậc 1 cho người bệnh lao đồng nhiễm HIV bắt đầu điều trị ARV được sử
dụng tại Việt Nam hiện nay là AZT/d4T + 3TC + EFV. Liều lượng và cách dùng giống như
người nhiễm HIV không mắc lao, chỉ riêng RTV tăng từ 100 mg lên 400mg.