BẠCH cầu cấp (LEUKEMIA)

BẠCH CẦU CẤP (LEUKEMIA)
Hiện nay, di truyền học ngày càng trở thành một yếu tố quan trọng trong chẩn đoán
và tiên lượng bệnh Leukemia. Các xét nghiệm di truyền đã thường xuyên được thực
hiện trên các bệnh nhân Leukemia cấp và Lekemia kinh, nhằm quyết định phác đồ
điều trị đặc hiệu cho người bệnh để đạt được kết quả tốt nhất. Hầu hết bệnh nhân
Leukemia cấp đạt lui bệnh hoàn toàn sau một đợt điều trị tấn công, 75- 80% lui bệnh
hoàn toàn trên 5 năm và phần nhiều trong số đó có thể coi là khỏi bệnh [5].

1. Leukemia cấp thể tuỷ (AML)
Leukemia thể tuỷ được đặc trưng bởi sự tăng sinh không kiểm soát được của các tế bào
chưa biệt hoá, gọi là tế bào non, cùng với các đặc điểm tế bào dòng tuỷ. Tỷ lệ mắc là
1/150.000 trong suốt thời kỳ niên thiếu và dậy thì. Hầu hết các trường hợp này đều không
có nguyên nhân rõ ràng. Tuy nhiên, một số nghiên cứu đã chỉ ra mối liên quan giữa tỷ lệ
mắc bệnh và các yếu tố liên quan như nhiễm như phóng xạ, tiếp xúc với hóa chất, hoặc
kèm theo mắc các bệnh khác như thiếu máu Fanconi hay hội chứng Down. Leukemia thể
tủy được chia thành 8 dưới nhóm:
M0, M1: immature myeloblastic;
M2: mature myeloblastic;
M3: promyelocytic;
M4: myelomonocytic;


M5: monocytic;
M6: erythrokemia;
M7: megakaryocytic
Những yếu tố dùng để tiên lượng bệnh bao gồm: dấu hiệu lâm sàng, tuổi, số lượng bạch
cầu lúc chẩn đoán, những dấu ấn miễn dịch, các yếu tố di truyền, trong đó
phân tích nhiễm sắc thể từ tuỷ xương là một yếu tố quan trọng trong lựa chọn phác đồ
điều trị và tiên lượng bệnh.
Mẫu bệnh phẩm dùng trong xét nghiệm di truyền là máu ngoại vi và tuỷ xương, với các
phương pháp di truyền hiện đại như lai miễn dịch huỳnh quang tại chỗ (FISH) hay PCR.

Hiện nay, hệ thống xác định nguy cơ cho bệnh nhân Leukemia, dựa vào các dấu hiệu di
truyền tế bào, giúp đưa ra tiên lượng tốt, trung bình hay nặng, như sau [9]:


Những bệnh nhân mang chuyển đoạn t(15;17), thường có tiên lượng rất tốt, và không cần
chỉ định ghép tủy xương ở những trường hợp này.
Tuy nhiên, với một số ít trường hợp tiên lượng xấu vẫn nên tiến hành ghép tuỷ xương [1].
Phần lớn các bệnh nhân có công thức nhiễm sắc thể bình thường, thuộc nhóm có tiên
lượng trung bình. Nhóm bệnh nhân này thường không đáp ứng với phác đồ điều trị hoá
chât thông thường cũng như phác đồ điều trị tăng cường, đòi hỏi phải điều trị ghép tuỷ.


Điều này có thể do tính đa dạng về cấu trúc phân tử của bệnh nhân. Trong vòng mười năm
gần đây, nhiều nghiên cứu đã chỉ ra sự xuất hiện của các đột biến đặc hiệu hoặc thay đổi
sự biểu hiện của một gene nào đó là yếu tố trực tiếp tác động lên tiên lượng của bệnh nhân
[2]. Mặc dù phần lớn những nghiên cứu này tiến hành trên đối tượng người lớn, nhưng
một vài nghiên cứu trong số đó cũng ghi nhận những đặc điểm đó trên đối tượng là trẻ em
[8].
Hiện nay, yếu tố tiên lượng được đánh giá là quan trọng nhất trên các bệnh nhân có kết
quả di truyền tế bào bình thường, là đột biến nhân đoạn của gene FLT3. Sự xuất hiện của
đột biến này là một yếu tố tiên lượng xấu. Ngoài ra, có một số biến đổi ở mức độ sinh học
phân tử cũng thường xuyên xuất hiện ở các bệnh nhân leukemia cấp dòng tủy với các kết
quả di truyền tế bào bình thường, như: đột biến NPM1 và CEBPA là các yếu tố tiên lượng
tốt, và đột biến nhân đoạn FLT3, MLL-PTD hoặc biểu hiện quá mức của BAALC và ERG
là các yếu tố tiên lượng xấu [8].
Một số yếu tố tiên lượng quan trọng khác cũng được khuyến cáo, đặc biệt những trường
hợp có chuyển đoạn giữa NST 8 và 21 t(8; 21), đảo đoạn nhiễm sắc thể 16 ivr(16), chúng
thường kết hợp với những đột biến gen kể trên, làm thay đổi tiên lượng. Mặt khác những
bệnh nhân này thường hay có đột biến ở gene KIT. Trong những nghiên cứu gần đây về
việc xây dựng tiêu chuẩn về các bất thường di truyền trong tiên lượng bệnh nhân, đã chứng

minh rằng sự xuất hiện đột biến trên gene KIT có liên quan đến khả năng bệnh nhân bị tái
phát. Tuy nhiên, các nghiên cứu này mới chỉ tiến hành trên người lớn, và cần thực hiện


những nghiên cứu xa hơn trên trẻ em.
Sau khi các xét nghiệm di truyền được thực hiện, bệnh nhân nên được điều trị hoá chất
ngay, mục tiêu để đạt lui bệnh ngay sau đợt điều trị tấn công đầu tiên, biểu hiện bằng sự
mất tế bào non trong tuỷ xương. Sau đó đánh giá lại các yếu tố tiên lương. Từ đó có thể
thay đổi liều thuốc điều trị hay số liệu trình điều trị, hoặc quyết định ghép tuỷ xương (tự
thân hay đồng loại).
2. Leukemia mạn dòng tuỷ (CML)
Leukemia mạn dòng tủy đặc trưng bởi sự xuất hiện một bất thường di truyền, có tên là
NST Philadelphia (NST Ph). Ở mức độ di truyền tế bào, NST Ph là bất thường ở cả NST 9
và NST 22. Ở mức độ phân tử, NST Ph được gọi là sự kết hợp gen BCR-ABL [4].
Nguyên nhân của những bất thường này chưa được xác định rõ ràng. Một sô trường hợp
thấy tỷ lệ mắc CML có thể liên quan đến những vụ nổ phóng xạ, đặc biệt ở các nghiên cứu
được thực hiện trên những người Nhật Bản sống sót qua vụ nổ bom nguyên tử, người ta
thấy họ có nguy cơ cao với bệnh Leukemia và một số bệnh ung thư khác.
Khác với AML, ở các bệnh nhân CML, chức năng của những tế bào bất thường còn đủ tốt,
do vậy CML khởi phát ở mức độ trung bình khi so sánh với những trường hợp cấp tính.
Phần lớn các trường hợp CML xảy ra ở người lớn. Tần suất mắc CML ở trẻ em từ 1 đến 10
tuổi là 1/1000000, trong khi tỷ lệ này ở người lớn là 1/100000.
Những dấu hiệu và triệu chứng lâm sàng của CML thường lan tràn, mờ nhạt, không báo
trước Phần lớn bệnh nhân có diễn biến bệnh thay đổi, khó kiểm soát. Sau đó, có sự tăng


sinh quá mức của tế bào non cấp xâm nhập vào máu và tuỷ xương. Khoảng 25% các
trưòng hợp biểu hiện như leukemia cấp dòng lympho, 75% trong số đó biểu hiện là
lekemia cấp dòng tuỷ [3].

Bệnh được chẩn đoán dựa trên các xét nghiệm máu cơ bản và bằng các xét nghiệm trên tuỷ
xương, thấy có sự lan tràn các tế bào non xen kẽ với các tế bào bạch cầu trưởng thành. Các
xét nghiệm di truyền cũng được tiến hành đồng thời. Những kỹ thuật mới được áp dụng là
FISH hay PCR không những có ý nghĩa quan trọng trong chẩn đoán bệnh, đánh giá mức
độ đáp ứng với điều trị của bệnh nhân mà còn cho phép chẩn đoán phân biệt với những
bệnh lý có sự lan tràn tuỷ xương khác, có biểu hiện lâm sàng tương tự [3].

Những bệnh nhân CML nên được làm công thức NST thường xuyên cho đến khi

biến mất NST Ph, và nên được xác định lại với các phương pháp sinh học phân tử thậm chí
sau khi

tế bào trở về bình thường ít nhất sau một năm để tìm dòng tế bào bất thường, nhờ vậy có
thể tìm thấy sự tăng sinh tế bào non ở giai đoạn sớm nhất. Những bệnh nhân CML mang
NST Ph, nên được tiến hành ghép tủy.


Isochromosome 17q là bất thường hay gặp nhất, ở khoảng 20% các tế bào non, do mất
p53, là một gen ức chế phát triển của khối u. Ba NST số 8 (trisomy 8) cũng đã được ghi
nhận trong mối liên quan đến sự biểu hiện quá mức của gene Myc. Ở các bệnh nhân CML,
chuyển đoạn hiếm xảy ra, nhưng cả hai chuyển đoạn t(3; 21) và t(7;

11) đều đã được mô tả. Ngoài chuyển đoạn t(9; 22), một số bất thường khác cũng được
phát hiện thấy trên NST Ph như: nhân đoạn NST Ph xảy ra ở 30% tế bào non, mất 1 NST 9
hay mất đoạn cánh dài NST 9 cũng xảy ra ở 5-10% các trường hợp [6].

3. Leukemia cấp dòng lympho (ALL)

ALL là kết quả của không kiểm soát được sự tăng tế bào non với các dấu ấn dòng tế bào
dòng lympho và từ sự tăng bất thường trong sản xuất tế bào hồng cầu, bạch cầu và tiểu

cầu. ALL phát triển từ tế bào đầu dòng lympho, có thể quan sát thấy rất nhiều giai đoạn
của sự phát triển. Phương pháp chính để phân loại ALL dựa vào xét nghiệm miễn dịch và
di truyền [5]

Những dấu hiệu và triệu chứng của ALL rất giống với AML tuy nhiên có thêm các dấu
hiệu về sự xâm nhập vào hệ thống thần kinh.


Chẩn đoán ALL dựa vào phân tích tế bào máu và tuỷ xương, các xét nghiệm huyết học, di
truyền học. Phân tích dịch não tủy được sử dụng để xác định xự xâm nhập hệ thống thần
kinh [5].

Một nguyên nhân của tiên lượng xấu ở 5% bệnh nhân ALL trẻ em và 25% bệnh nhân ALL
người lớn là NST Ph.

Các bất thường di truyền tốt liên quan đến các dấu ấn dòng lympho B như đa bội (nhiều
hơn 50 NST) và phức hợp gene của TEL-AML1 hoặc t(21; 21). Đa bội làm cho tế bào
nhạy cảm hơn với điều trị hoá chất. Một số nghiên cứu cho rằng những tế bào chết theo
chương trình ngẫu nhiên sẽ nhạy cảm hơn với điều trị methotrexate liều cao. Trong trường
hợp đa bội mà bệnh nhân có từ 3-4 NST 21, sẽ mang gene làm giảm quá trình vận chuyển
folate. Bệnh nhân có phức hợp gene TEL-AML1 nhạy cảm hơn với asparaginase, nguyên
nhân hiện nay chưa được làm sáng tỏ. Những nghiên cứu thực hiện ở những trẻ em trong
hội ung thư trẻ em Hoa Kỳ cho thấy bệnh nhân mang 3 NST4, 10, hay 17 có tiên lượng tốt.
Hội đồng nghiên cứu y học Anh cũng đưa ra kết luận về mối liên quan giữa tiên lượng tốt
với các bệnh nhân có 3 NST 4 hoặc 18. Bệnh nhân có chuyển đoạn t(1;19)/ phức hợp gene
E2A-PBX1 có tiên lựơng rất xấu khi sử dụng phác đồ điều trị hoá chất thông thường
nhưng khi điều trị bằng liều tấn công thì cho kết quả rất tốt (thậm chí tỷ lệ cứu sống là hơn
90%). Bệnh nhân có NST Ph hoặc chuyển đoạn t(4;11)/ phức hợp gene MLL-AF4 có nguy

cơ đặc biệt cao, tuy nhiên nó còn phụ thuộc vào lứa tuổi bệnh nhân. Trong trường hợp
NST Ph tiên lượng vô cùng xấu đối với trẻ tuổi dậy thì và người trẻ tuổi, không điều trị
được với hoá chất và thụ thể tyrosine- kinase, nhưng có tiên lượng trung bình đối với trẻ từ
1-9 tuổi có số lượng bạch cầu thấp lúc chẩn đoán. Đối với phức hợp gene MLL-AF4 trẻ
dưới một tuối có tiên lượng nặng hơn nhóm trẻ trên một tuổi.

Ngày nay những nghiên cứu về sự biểu hiện gene chỉ ra rằng hầu hết các trường hợp ALL
dòng T có thể phân loại dưới nhóm dựa vào một hay nhiều oncogenes: LYL1 và LMO2,
HOX11, TAL1 và LMO1 hoặc LMO2, HOX11L2 và MLL-ENL. Tiên lượng tôt liên quan
đến dưới nhóm HOX11 hoặc MLL-ENL. Dưới nhóm HOX11L2 có tiên lượng khác phụ
thuộc vào phác đồ điều trị được lựa chọn [7]. Biểu hiện quá mức của oncogene HDM2, đột
biến và bất thường ở p53 có tiên lượng rất xấu ở cả ALL dòng B và ALL dòng T [7].

4. Kết luận và khuyến cáo

Nghiên cứu di truyền tế bào có vai trò quan trọng trong chẩn đoán và xác định các yếu tố
tiên lượng cho bệnh nhân Leukemia. Trong và sau quá trình điều trị cho các bệnh nhân
này, xét nghiệm di truyền tế bào nên được làm một cách thường xuyên, để theo dõi những
dấu hiệu bất thường về di truyền, từ đó có các phác đồ điều trị thích hợp.


Bệnh nhân nên được điều trị sớm nhất có thể sau khi đã hoàn tất chẩn đoán nhằm mục tiêu
đạt lui bệnh hoàn toàn và khôi phục sự sản xuất các tế bào máu.

-----

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Farag SS, Ruppert AS, Mrózek K, Mayer RJ, Stone RM, et al. Outcome of induction
and postremission therapy in younger adults with acute myeloid leukemia with

normal karyotype: a cancer and leukemia group B study. Blood. 2005; 23: 482-93.

2. Mrozek K, Marcucci G, Paschka P et al. Clinical relevance of mutations and geneexpression changes in acutemyeloid leukemia with normal cytogenetics: are we ready
for a prognostically prioritized molecular classification? Blood. 2007; 109: 431-48.
3. National Comprehensive Cancer Network. Chronicmyelogenous leukemia clinical
practice guidelines in oncology (version 1.2008).

.


4. Nowell P, Hungerford D. Aminute chromosome in humanchronic granulocytic
leukemia. Science. 1960; 132: 1497.
5. Pui CH, Evans WE. Acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med. 1998; 339: 605-15.
6. Radich JP. The biology of CML blast crisis. Hematology Am Soc Hematol Educ
Program. 2007; 2007: 384-91.
7. Ramakers-van Woerden NL, Pieters R, Loonen AH, et al. TEL/AML1 gene fusion is
related to in vitro drug sensitivity for L-asparaginase in childhood acute
lymphoblastic leukemia. Blood. 2000; 96: 1094-6.
8. Shimada A, Taki T, Tabuchi K, Taketani T, Hanada R, Tawa A, et al. Tandem
duplications of MLL and FLT3 are correlated with poor prognoses in pediatric acute
myeloid leukemia: a study of the Japanese childhood AML Cooperative Study
Group. Pediatr Blood Cancer. 2008; 50: 264-9.
9. Tallman MS, Gilliland DG, Rowe JM. Drug therapy for acute myeloid
leukemia. Blood. 2005; 106: 1154-63.