Tương tác thuốc kháng lao và thuốc đái tháo đường

MỤC LỤC
Trang


2

1. Đặt vấn đề
Hiện nay, lao và đái tháo đường (ĐTĐ) là hai trong nhiều bệnh có tác động to lớn đến sức
khỏe cộng đồng trên toàn thế giới. Đối với bệnh lao theo ước tính của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO)
năm 2011 có 9 triệu ca lao mắc mới và 1,4 triệu ca tử vong do lao. Còn đối với ĐTĐ, năm 2000 tổng
số ca mắc toàn cầu 171 triệu người và số mắc ngày càng không ngừng gia tăng. Những ca mắc lao
trước đây thường tập tung phổ biến tại các nước nghèo, chậm phát triển thì nay các quan sát trên
phạm vi toàn cầu cho thấy số ca lao đi kèm với ĐTĐ tại các nước phát triển cũng tăng lên. Điều này
cho thấy giữa lao và ĐTĐ có một mối quan hệ chặt chẽ tạo nên gánh nặng bệnh tật gấp đôi cho bệnh
nhân.
Trong vòng khoảng 20 năm qua, các nhà khoa học đã dần làm sáng tỏ mối quan hệ giữa hai
căn bệnh này. Chúng có một mối quan hệ tương tác lẫn nhau, tức là lao có thể ảnh hưởng xấu đến
tình trạng đường huyết của bệnh nhân và ngược lại ĐTĐ có thể làm cho bệnh lao diễn tiến tồi tệ
hơn. Nhiều nghiên cứu đã cho thấy ĐTĐ là một trong những yếu tố nguy cơ chính yếu tác động đến
diễn tiến bệnh, đặc điểm lâm sàng, cũng như điều trị, chẩn đoán và tiên lượng bệnh ở bệnh nhân lao.
Riêng đối với lao, mặc dù có một số nghiên cứu về sự ảnh hưởng của bệnh lao lên ĐTĐ nhưng mối
quan hệ này hiện vẫn cần phải nghiên cứu thêm.
Mối quan hệ này không chỉ biểu hiện qua các khía cạnh kể trên mà đặc biệt còn thể hiện ở sự
tương tác trong điều trị hai căn bệnh này. Nhiều bằng chứng từ các công trình nghiên cứu trên thế
giới đã chứng minh được rằng giữa các nhóm thuốc kháng lao và thuốc hạ đường huyết đường uống
có một sự tương tác chặt chẽ. Sự tương tác này làm cho hiệu quả điều trị của cả hai loại thuốc giảm
xuống, không đạt được kết quả như mong muốn.
2. Dịch tễ học bệnh ĐTĐ và lao
2.1. Dịch tễ học bệnh lao
Hiện nay, mặc dù tỷ lệ tử vong do bệnh lao đã giảm nhưng số ca mắc lao vẫn còn cao trên
phạm vi toàn cầu. Năm 2005, số ca lao mắc mới toàn cầu ước khoảng 8,8 triệu ca. Đến năm 2007, số

ca lao mắc mới đã là 9,27 triệu ca với 1,75 triệu ca tử vong và 5% trong số này là các ca lao kháng
thuốc. Năm 2008, số ca lao mắc mới là 9,4 triệu ca và theo số liệu mới nhất trong báo cáo lao năm
2012 của WHO ước tính năm 2011 có tổng cộng 9 triệu ca lao mắc mới và 1,4 triệu ca tử vong do
lao. Hơn một nửa (55%) số ca lao mắc mới trong năm 2008 là tại các nước Châu Á, Châu Phi (30%)
và 15% là thuộc các khu vực còn lại trên thế giới[38].
2.2. Dịch tễ học bệnh ĐTĐ


3
Mặc dù không phải là bệnh truyền nhiễm nhưng ĐTĐ ngày càng trở thành một trong những
gánh nặng bệnh tật to lớn trên toàn cầu, thậm chí vượt qua cả bệnh lao về số ca mắc. Thực vậy, năm
2000 tổng số ca mắc toàn cầu là 171 triệu người, và ước tính đến năm 2030 số ca mắc có thể lên đến
438 triệu người, ba phần tư số này sống tại các nước có thu nhập thấp[37]. Bên cạnh đó, ĐTĐ còn
gây ra một gánh nặng kinh tế to lớn đối với các quốc gia này. Một ví dụ là tại Châu Phi, châu lục có
chi phi đầu người trung bình dành cho y tế chỉ vào khoảng 30 – 800 USD, nhưng chi phí trung bình
cho điều trị ĐTĐ hằng năm đã lên đến 2.144 – 11.430 USD. Tại nhiều quốc gia, insulin trở thành
loại thuốc xa xỉ và thường không đủ đáp ứng nhu cầu: một tháng sử dụng insulin có thể đánh đổi
bằng 20 ngày lương của bệnh nhân. Do đó, điều kiện kinh tế và xã hội là một yếu tố ảnh hưởng rất
lớn đến quyết định điều trị của bệnh nhân[21].
3. Mối liên quan giữa bệnh ĐTĐ và lao
Hiện nay, nhiều nghiên cứu khoa học đã cho thấy giữa ĐTĐ và lao có một mối quan hệ chặt
chẽ. Mối quan hệ này mang tính tương tác, tức có nghĩa là bệnh lao tác động đến ĐTĐ và ngược lại
ĐTĐ cũng ảnh hưởng đến bệnh lao. Phần trình bày dưới đây tóm lược các nghiên cứu liên quan đến
mối quan hệ tương tác giữa hai bệnh này.
3.1. ĐTĐ là yếu tố nguy cơ của bệnh lao
Việc nghiên cứu ảnh hưởng của ĐTĐ lên bệnh lao có lẽ được bắt đầu từ thập niên 30 – 50
của thế kỷ XX. Nghiên cứu tiên phong trong việc trả lời câu hỏi này phải kể đến nghiên cứu của
Howard Root vào năm 1934 khảo sát hiện tượng đồng nhiễm lao ở bệnh nhân ĐTĐ. Kết quả nghiên
cứu cho thấy bệnh nhân ĐTĐ có tần suất mắc lao rất cao và nguy cơ chủ yếu rơi vào nhóm trẻ đến
trường và người trưởng thành mắc ĐTĐ. Ngoài ra nghiên cứu của ông cũng cho thấy lao thường

phát triển phổ biến nhất ở bệnh nhân kiểm soát ĐTĐ kém[29]. Đến năm 1952 nghiên cứu của
Boucot và cộng sự khẳng định lại giả thuyết của Howard Root khi kết quả nghiên cứu cho thấy
những bệnh nhân ĐTĐ phải điều trị bằng insulin trên 40 đơn vị/ngày có khả năng mắc lao cao gấp 2
lần so với những bệnh nhân ĐTĐ dùng liều insulin thấp hơn[10].
Như vậy, ĐTĐ thực sự có một mối liên quan đến bệnh lao. Tuy nhiên, vẫn còn đó các câu
hỏi liên quan đến mối quan hệ này khi các nhà khoa học vẫn chưa biết được rằng liệu ĐTĐ có làm
tăng tính cảm nhiễm, biểu hiện lâm sàng, mức độ nặng nhẹ, hay quá trình điều trị của bệnh lao hay
không. Các nghiên cứu trong vòng 20 năm qua phần nào đã dần dần làm sáng tỏ các câu hỏi này.
ĐTĐ và diễn tiến bệnh lao
Câu hỏi thứ nhất cần trả lời là ĐTĐ có ảnh hưởng gì đến diễn tiến phát triển của bệnh lao từ
khi cảm nhiễm, tiềm ẩn rồi phát triển thành thể lao hoạt tính hay không? Một nghiên cứu tổng quan


4
y văn của Dooley KE cho thấy các nghiên cứu trên thế giới hầu hết đều tập trung vào việc tìm hiểu
nguy cơ mắc lao thể hoạt tính ở người ĐTĐ, còn các nghiên cứu về thể lao tiềm ẩn rất ít. Thực vậy
chỉ có một nghiên cứu của Bermejo tại Tây Ban Nha vào năm 1995 cho thấy 42% bệnh nhân ĐTĐ
có xét nghiệm lẩy da dương tính, đồng nghĩa với việc những bệnh nhân ĐTĐ có tỷ lệ mắc lao thể
tiềm ẩn khá cao. Ngoài ra các nghiên cứu bệnh chứng khác đều cho thấy tỷ số số chênh (OR) mắc
lao hoạt tính ở bệnh nhân ĐTĐ cao gấp 2,44 – 8,33 so với bệnh nhân không mắc ĐTĐ[11, 31]. Các
nghiên cứu đoàn hệ theo thời gian với cỡ mẫu lớn cũng cho kết quả tương tự. Các nghiên cứu này
cho thấy tỷ số nguy cơ (RR) mắc thể lao hoạt tính ở bệnh nhân ĐTĐ cao 3,47 – 3,8 so với bệnh
nhân không mắc ĐTĐ[12, 18].
Độ nặng ĐTĐ và bệnh lao
Như chúng ta được biết, độ nặng của bệnh ĐTĐ được phân loại thành ĐTĐ type 1 và ĐTĐ
type 2, trong đó ĐTĐ type 1 là thể nặng nhất vì bệnh nhân lệ thuộc hoàn toàn vào insulin ngoại
sinh[6]. Các nghiên cứu trên thế giới đã chứng minh được rằng ĐTĐ type 1 làm tăng tỷ lệ mắc lao
cao hơn ĐTĐ type 2. Trong một nghiên cứu trên 1.529 bệnh nhân ĐTĐ tại Chile, xác suất mắc lao là
24% ở bệnh nhân ĐTĐ type 1 và 4,8% ở ĐTĐ type 2. Còn trong một nghiên cứu tại Tanzania, 9%
bệnh nhân ĐTĐ type 1 và 2,7% bệnh nhân ĐTĐ type 2 mắc lao phổi. Một nghiên cứu gần đây tại

Hong Kong cho thấy những bệnh nhân có HbA1c > 7% có nguy cơ mắc lao cao gấp 3 lần so với
những người có HbA1c < 7%[18].
ĐTĐ và đặc điểm lâm sàng & cận lâm sàng của bệnh lao
Năm 1927, Sosman và Steidl đã báo cáo rằng những bệnh nhân ĐTĐ mắc lao có tỷ lệ tổn
thương vùng phổi dưới khá cao. Điều này hoàn toàn trái ngược với những bệnh nhân lao không mắc
ĐTĐ thường có những tổn thương vùng thùy trên của phổi. Các nghiên cứu sau đó và những năm
1970 và 1980 đã chứng thực cho phát hiện này và người ta ngày càng tin rằng lao phổi ở bệnh nhân
ĐTĐ sẽ có phân bố tổn thương vùng phổi trên phim chụp X quang không điển hình, đặc biệt là gây
tổn thương vùng thùy dưới. Điều này dẫn đến hai hệ quả xấu trong việc chẩn đoán lao ở bệnh nhân
ĐTĐ. Thứ nhất, bệnh nhân ĐTĐ mắc lao có thể bị chẩn đoán lầm là viêm phổi mắc phải trong cộng
đồng hoặc ung thư vì các bệnh này cũng đều cho kết quả chụp X- quang phổi có tổn thương vùng
thùy dưới phổi. Thứ hai, các kết quả xét nghiệm chẩn đoán lao có thể bị sai lệch bởi vì bệnh nhân
ĐTĐ mắc lao phổi có tỷ lệ soi đàm và cấy đàm dương tính rất thấp.
Kết quả các nghiên cứu đều cho thấy có tổn thương vùng thùy dưới phổi ở bệnh nhân ĐTĐ,
mắc lao tuy nhiên tỷ lệ tổn thương rất khác nhau. Một nghiên cứu hàng loạt ca cho thấy có đến 20%
các bệnh nhân ĐTĐ có biểu hiện tổn thương vùng thùy dưới[36], nhưng các nghiên cứu khác lại cho


5
thấy tổn thương vùng thùy dưới phổi ở bệnh nhân ĐTĐ chỉ chiếm 1,8% và 8,3%[16, 30]. Nghiên
cứu của Nguyễn Thị Thu Ba khảo sát kết quả chụp X quang phổi 112 bệnh nhân lao phổi – ĐTĐ cho
thấy tổn thương thể hang chiếm tỷ lệ cao nhất lên đến 58,03%, tổn thương đa thùy mức độ III là
42,86%, tổn thương ở thùy dưới chiếm tỷ lệ 11,6%[1].
Đối với biểu hiện lâm sàng của bệnh lao, cho đến hiện nay các nhà khoa học vẫn chưa rõ là
ĐTĐ có ảnh hưởng thực sự đến biểu hiện lâm sàng của bệnh lao hay không. Nhiều nghiên cứu đã
được thực hiện và cho kết quả trái ngược nhau. Tuy nhiên, một số đặc điểm chung về lâm sàng của
bệnh nhân đồng nhiễm lao và ĐTĐ được rút ra từ các nghiên cứu này là bệnh nhân có thể có tỷ lệ
sốt, ho ra máu và hình ảnh chụp X-quang không điển hình, tức tổn thương vùng thùy dưới phổi, cao
hơn ở bệnh nhân mắc lao đơn thuần. Một số nghiên cứu cho thấy tần suất tổn thương thể hang ở
phổi bệnh nhân lao đồng nhiễm ĐTĐ cao hơn so với bệnh nhân lao không mắc ĐTĐ, tuy nhiên các

nghiên cứu khác lại cho thấy tần suất thấp hơn[7].
ĐTĐ và số lượng vi khuẩn lao, thời gian âm hóa đàm, và tái phát lao
Bệnh ĐTĐ có thể làm suy giảm miễn dịch ở bệnh nhân từ đó ảnh hưởng đáng kể đến số
lượng vi khuẩn lao, thời gian âm hóa đàm. Một số nghiên cứu hồi cứu với cỡ mẫu nhỏ cho thấy các
số lượng vi khuẩn lao ban đầu ở bệnh nhân ĐTĐ có khả năng cao hơn so với bệnh nhân ở nhóm
chứng[20, 34]. Theo logic, với số lượng vi khuẩn lao cao hơn thì bệnh nhân ĐTĐ sẽ có thời gian âm
hóa đàm lâu hơn so với bệnh nhân không mắc ĐTĐ. Một số nghiên cứu đã chứng minh được điều
này. Ví dụ một nghiên cứu tại Thổ Nhĩ Kỳ cho thấy thời gian âm hóa đàm ở bệnh nhân ĐTĐ là 67
ngày còn ở bệnh nhân không mắc ĐTĐ là 55 ngày[14]. Tuy nhiên nếu xét về tỷ suất âm hóa đàm, thì
bệnh nhân ĐTĐ cũng có tỷ lệ âm hóa đàm tương tự như người không mắc ĐTĐ. Hai nghiên cứu
một tại Indonesia và một tại Saudi Arabia đã cho thấy điều này khi kết quả không có mối liên quan
có ý nghĩa thống kê giữa ĐTĐ và tỷ suất âm hóa đàm ở nhóm chứng và nhóm bệnh ĐTĐ[32].
Một câu hỏi đặt ra là ĐTĐ ảnh hưởng đến thời gian âm hóa đàm, thì liệu ĐTĐ có dẫn đến
việc tái phát lao hay không. Câu hỏi này hiện nay vẫn đang được các nhà khoa học nghiên cứu.
ĐTĐ và thất bại điều trị/tử vong do lao
Trong một nghiên cứu tại Ai Cập, so sánh 119 bệnh nhân thất bại điều trị lao và 119 nhóm
chứng, ĐTĐ làm tăng nguy cơ thất bại điều trị lao lên đến 3,9 lần ở bệnh nhân sử dụng liệu trình
ngắn ngày được quan sát trực tiếp[22]. Trong một nghiên cứu tại Indonesia, ở hai nhóm bệnh nhân
tuân thủ điều trị cao thì tỷ lệ cấy đàm dương tính sau 6 tháng là 22,2% ở nhóm mắc ĐTĐ và 6,9% ở
nhóm chứng. Sự khác biệt này vẫn còn sau khi đã hiệu chỉnh theo tuổi, giới, chỉ số khối cơ thể
(BMI), và các yếu tố khác. Tuy nhiên một điểm cần lưu ý là ở nhóm bệnh nhân ĐTĐ tỷ lệ lao kháng


6
thuốc lại rất thấp. Bên cạnh đó mức độ tuân thủ điều trị của các bệnh nhân này lại cao hơn. Từ hai
điều này cho thất bại trong điều trị lao ở bệnh nhân ĐTĐ tăng cao so với nhóm chứng không phải là
do tình trạng kháng thuốc hoặc không tuân thủ điều trị của bệnh nhân.
Vì thất bại trong điều trị lao có thể dẫn đến tử vong, do đó tỷ lệ tử vong do lao ở bệnh nhân
ĐTĐ cũng cao hơn so với những bệnh nhân chỉ mắc lao đơn thuần. Trong một nghiên cứu bệnh
chứng mô tả, thất bại điều trị hoặc tử vong ở bệnh nhân đồng nhiễm lao và ĐTĐ là 41%, còn ở

người chỉ bị lao đơn thuần là 13%. Trong số 8 bệnh nhân tử vong ở nhóm đồng nhiễm lao và ĐTĐ
thì 7 trong số này chết vì suy hô hấp do lao trong khi chỉ có một bệnh nhân tử vong vì hôn mê do
ĐTĐ. Hai nghiên cứu đoàn hệ tiến cứu ở bệnh nhân lao phổi tại Maryland Mỹ cũng cho thấy nguy
cơ tử vong ở bệnh nhân ĐTĐ gấp 6,5 – 6,7 so với nhóm không bị ĐTĐ sau khi hiệu chỉnh các đồng
yếu tố quan trọng[27, 33].
Như vậy, các nghiên cứu này cho thấy thất bại trong điều trị và tử vong do lao thường phổ
biến ở bệnh nhân ĐTĐ. Tuy nhiên, người ta vẫn chưa biết được rằng liệu việc quản lý tốt ĐTĐ có
cải thiện đáp ứng điều trị lao hay không. Ngoài ra bởi vì nguyên nhân tử vong trong các nghiên cứu
không được báo cáo do đó các nhà khoa học hiện vẫn không biết được rằng liệu số tử vong do lao
cao hơn ở bệnh nhân ĐTĐ có phải là do mức độ nặng của tình trạng ĐTĐ gây ra hay là do ảnh
hưởng của các yếu tố khác liên quan đến ĐTĐ như tuổi tác hay không.
ĐTĐ và lao kháng thuốc.
Các nghiên cứu cũng đã chỉ ra rằng ĐTĐ có thể có ảnh hưởng đến quá trình chuyển thành
thể lao kháng thuốc trên bệnh nhân đồng nhiễm. Một nghiên cứu của Mỹ phát hiện rằng lao đa
kháng thuốc có mối kết hợp với ĐTĐ với OR là 2,1. Tuy nhiên hầu hết các nghiên cứu khác được
thực hiện trong các hoàn cảnh nghiên cứu khác nhau lại cho thấy không có nguy cơ gia tăng có ý
nghĩa thống kê. Ngoài ra cơ chế khoa học mà qua đó ĐTĐ dẫn đến mắc thể lao đa kháng thuốc vẫn
chưa được nghiên cứu.
3.2. Lao là yếu tố nguy cơ của ĐTĐ
Nếu ĐTĐ có thể làm cho bệnh nhân mắc lao, thì liệu nhiễm lao có thể dẫn đến ĐTĐ hay
không? Các bệnh nhiễm trùng, trong đó có lao, thường làm xấu đi việc kiểm soát đường huyết ở
bệnh nhân ĐTĐ, và việc kiểm soát ĐTĐ kém lại làm tăng độ nặng của bệnh nhiễm trùng. Một số
nghiên cứu cho thấy rằng lao có thể thậm chí gây ra ĐTĐ ở những người trước đây chưa từng mắc
ĐTĐ. Nhiều nghiên cứu đã tiến hành đo dung nạp glucose đường uống ở bệnh nhân lao thì nhận
thấy tỷ lệ giảm dung nạp glucose ở nhóm bệnh nhân cao hơn so với nhóm chứng trong cộng đồng[8,


7
9]. Trong hầu hết các trường hợp, sau khi điều trị thành công lao đường huyết bệnh nhân có thể trở
về bình thường nhưng nguy cơ phát triển thành ĐTĐ lại tăng lên[15].

Tuy nhiên kết luận rằng lao có thể ảnh hưởng đến tình trạng ĐTĐ vẫn còn gây nhiều tranh
cãi vì các nhà khoa học vẫn chưa thể xác định được tỷ lệ giảm dung nạp glucose ở bệnh nhân lao
tăng so với nhóm chứng có phải thật sự là do lao tác động hay là do yếu tố khác chẳng hạn như các
phương pháp chẩn đoán ĐTĐ mới giúp phát hiện ĐTĐ tốt hơn. Thêm vào đó vì tình trạng ĐTĐ của
bệnh nhân có thể thay đổi (đường huyết giảm xuống do điều trị hoặc tăng lên do kiểm soát kém
đường huyết) nên các kết quả trong các nghiên cứu vẫn chưa thể cho ra một mối liên quan có ý
nghĩa thống kê chặt chẽ được.
4. Cơ chế hình thành mối liên quan tương tác giữa lao và ĐTĐ
Việc kiểm soát kém ĐTĐ có thể dẫn đến nhiều biến chứng trong đó có bệnh tim mạch, bệnh
thần kinh, và tăng nguy cơ cảm nhiễm với các bệnh nhiễm trùng. Bệnh ĐTĐ cũng có thể dẫn đến
tăng cảm nhiễm đối với bệnh lao thông qua nhiều cơ chế khác nhau. Các cơ chế này bao gồm các cơ
chế liên quan trực tiếp đến việc làm tăng glucose huyết và làm giảm insulin nội bào, cũng như các
ảnh hưởng gián tiếp lên đại thực bào và các chức năng của tế bào lympho, dẫn đến suy giảm chức
năng ức chế vi khuẩn lao.
ĐTĐ ảnh hưởng đến chức năng của đại thực bào
Các tế bào đóng vai trò quan trọng nhất trong ức chế vi khuẩn lao chính là các thể thực bào
(đại thực bào của phổi và các đơn bào tiền thân của chúng) cũng như là các tế bào lympho. ĐTĐ đã
được nghiên cứu là có khả năng ảnh hưởng đến tính hóa hướng động, khả năng thực bào, khả năng
hoạt hóa và trình diện kháng nguyên của các thể thực bào trong đáp ứng đối với vi khuẩn lao. Ở
người ĐTĐ, chức năng hóa hướng động của thể thực bào bị suy giảm và điều này vẫn không cải
thiện khi bệnh nhân đã điều trị bằng insulin. Ở chuột ĐTĐ do tiêm streptozotocin liên tục, đại thực
bào có khả năng thực bào chỉ bằng 1/10 so với chuột ở nhóm chứng mặc dù khả năng tiêu diệt vi
khuẩn nội bào vẫn như nhau. Trong một nghiên cứu ở bệnh nhân ĐTĐ mắc bệnh lao, các đại thực
bào ở phổi kém hoạt hóa và giảm khả năng sản xuất H2O2.
Với vai trò là tế bào trình diện kháng nguyên để kích hoạt các tế bào lympho, các đại thực
bào sẽ liên kết và sau đó nuốt các kháng nguyên vào nội bào để xử lý và trình diện kháng nguyên
trên thụ thể Fc của chúng. Khi đã được hoạt hóa chúng sẽ sản xuất các interleukin 2, các chất này sẽ
tăng cường sự sinh sản các tế bào T[4]. Việc thiếu insulin trong bệnh lý ĐTĐ có thể gây ra việc suy
giảm vật liệu gắn kết thụ thể Fc. Điều này đã được chứng minh thực nghiệm trên chuột khi chuột bị
cắt bỏ tuyến tụy, tức là mất khả năng sản xuất insulin, có khả năng miễn dịch tế bào qua trung gian

8
thụ thể Fc giảm đi rất nhiều. Một nghiên cứu ở bệnh nhân ĐTĐ type 2 cho thấy việc sản xuất
interleukin 2 của các đơn bào có số lượng thụ thể Fc bình thường vẫn không bị biến đổi tuy nhiên số
lượng các đơn bào có thụ thể bổ sung 3 (đây là các đơn bào rất cần thiết cho việc gắn kết kháng
nguyên và thực bào) lại giảm xuống đáng kể.
ĐTĐ ảnh hưởng đến chức năng của tế bào T
ĐTĐ cũng có thể có ảnh hưởng xấu đến việc sản xuất interferon γ, sự tăng trưởng, sinh sản,
và chức năng của các tế bào lympho T. Interferon γ chính là chất thúc đẩy hoạt động tiêu diệt vi
khuẩn nội bào phụ thuộc NO2 của các đại thực bào. Trong các thử nghiệm với chuột bị mắc ĐTĐ do
tiêm streptozotocin và mắc lao, thì mật độ interleukin γ và việc sản xuất các enzyme tổng hợp NO 2
của đại thực bào cũng giảm[3]. Ngoài ra, số lượng các interleukin 12, một yếu tố hoạt hóa các tế bào
lympho T do đại thực bào sản xuất tại phổi và lá lách của động vật mắc ĐTĐ cũng thấp hơn so với
động vật bình thường. Điều này cũng được phản ánh qua mô hình chuột Kakizaki Goto mắc ĐTĐ
type 2 khi nồng độ interferon γ, interleukin 12 và việc sản xuất NO2 bị giảm xuống trong đáp ứng
với bệnh lao.
Như vậy có thể thấy việc làm giảm chức năng miễn dịch trong các thể ĐTĐ type 1 và type 2
có thể làm tăng nguy cơ mắc phải các bệnh liên quan đến đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào
giống như là bệnh lao chẳng hạn. Việc suy giảm chức năng thực bào của các thể thực bào và chức
năng của tế bào T đóng vai trò chính trong việc giải thích cơ chế đồng nhiễm lao và ĐTĐ. Ngoài ra
hiện nay các nhà khoa học vẫn đang tìm hiểu thêm các yếu tố khác như yếu tố di truyền, thiếu
khoáng chất và các yếu tố khác có góp phần gì trong việc giải thích thêm cơ chế đồng nhiễm lao và
ĐTĐ hay không.
5. Tương tác thuốc trong điều trị lao và ĐTĐ
Trong các phần trình bày ở trên, chúng ta đều thấy ĐTĐ ảnh hưởng đến nhiều khía cạnh của
bệnh lao bao gồm đặc điểm lâm sàng, diễn tiến bệnh, thất bại trong điều trị hoặc tử vong. Đối với
việc điều trị bệnh lao, ĐTĐ cũng ảnh hưởng đáng kể thông qua hiện tượng tương tác giữa các nhóm
thuốc sử dụng trong điều trị lao và ĐTĐ.
5.1. Các nhóm thuốc sử dụng trong điều trị ĐTĐ

Bệnh nhân ĐTĐ type 2 thường được điều trị bằng cách sử dụng các thuốc hạ đường huyết
bằng đường uống. Hiện nay các thuốc hạ đường huyết bằng đường uống bao gồm các nhóm thuốc
sau đây[6]:
− Metformin


9
− Sulphonylurea: nhóm thuốc này hiện nay có hai thế hệ. Thế hệ thứ 1 gồm các thuốc như
tolbutamide, chlorpropamide, diabetol…Thế hệ thứ 2 gồm các thuốc như glibenclamide,
gliclazide, glipizide, glyburide…
− Nhóm thuốc ức chế Alpha – glucosidase: Nhóm thuốc này hiện nay cũng có hai thế hệ. Thế hệ
thứ nhất gồm các thuốc thuộc nhóm acarbose và thế hệ thứ hai gồm các thuốc thuộc nhóm
voglibose.
− Nhóm Meglitinide/Repaglinide
− Nhóm Thiazolidinedione: thuốc chính thường được sử dụng trong nhóm này là pioglitazone,
rosiglitazone.
− Nhóm gliptin: Nhóm thuốc này hiện nay đã có hai thế hệ. Thế hệ thứ 1 là các thuốc sitagliptin.
Thế hệ thứ 2 là các thuốc saxagliptin và vidagliptin.
Đối với người bệnh ĐTĐ type 1, thì việc bổ sung insulin ngoại sinh là phương pháp điều trị
sống còn. Riêng đối với người bệnh ĐTĐ type 2 không phải phụ thuộc vào insulin ngoại sinh để tồn
tại, nhưng sau một thời gian mắc bệnh nhiều người bệnh ĐTĐ týp 2 giảm sút, thậm chí mất khả
năng sản xuất insulin, do đó cũng đòi hỏi phải bổ sung insulin ngoại sinh để kiểm soát glucose máu
một cách đầy đủ.
5.2. Các nhóm thuốc sử dụng trong điều trị lao
Hiện nay, trên thế giới cũng như tại Việt Nam, 5 loại thuốc kháng lao thiết yếu được sử dụng
chính là Isoniazid (H), Rifampicin (R), Pyrazinamid (Z), Streptomycin (S) và Ethambutol (E)[5].
Đây là các thuốc kháng lao hàng thứ nhất mang lại hiệu quả điều trị lao cao trên hầu hết các bệnh
nhân lao. Tuy nhiên với tình trạng kháng lao đối với thuốc hàng thứ 1 ngày càng nhiều, một thế hệ
thuốc kháng lao hàng thứ 2 đã ra đời. Có tất cả 6 nhóm thuốc kháng lao hàng thứ 2 bao gồm:
− Aminoglycosides: bao gồm một số loại trong đó có amikacin (AMK), kanamycin (KM)

− Polypeptides: bao gồm các loại như capreomycin, viomycin, enviomycin
− Fluoroquinolones: bao gồm một số thuốc như ciprofloxacin (CIP), levofloxacin, moxifloxacin
(MXF);
− Thioamides: bao gồm một số thuốc như ethionamide, prothionamide
− Cycloserine: thuốc chính là closerin
− Terizidone
5.3. Tương tác thuốc điều trị lao và ĐTĐ
Ảnh hưởng của thuốc kháng lao đối với các nhóm thuốc ĐTĐ
Nhiều nghiên cứu đã cho thấy Rifampicin, thuốc kháng lao chính hàng thứ 1, có tương tác
thuốc với nhiều loại thuốc hạ đường huyết bằng đường uống. Rifampicin là một thuốc trị lao tác
động mạnh đến các enzyme chuyển hóa của người bao gồm cytochrome P450 và enzyme giai đoạn


10
II. Việc làm giảm các enzyme này có thể dẫn đến việc tăng tốc độ chuyển hóa các thuốc sử dụng
chung với rifampicin, từ đó làm giảm hiệu quả điều trị của thuốc đó. Rifampicin đã được chứng
minh là có tương tác thuốc với nhiều nhóm thuốc hạ đường huyết.
− Nhóm thuốc Sulfonylureas: nhóm này là một trong những nhóm thuốc hạ đường huyết đường
uống được sử dụng phổ biến nhất ở bệnh nhân ĐTĐ type 2. Glyburide và glipizide là hai thuốc
thuộc nhóm này đều chiết xuất từ cytochrome P450 isoenzyme 2C9 (CYP2C9). Các nghiên cứu
dược động học cho thấy rằng nồng độ huyết thanh của hai thuốc này giảm xuống còn 39% đối
với Glyburide và 22% đối với glipizide khi sử dụng chung với rifampicin[3]. Ngoài ra hiệu quả
giảm đường huyết của glyburide cũng giảm xuống khi dùng với rifampicin[23].
− Nhóm thuốc thiazolidines cũng thường được sử dụng trong điều trị ĐTĐ và cũng được bào chế
từ enzyme cytochrome P450. Rosiglitazone, một thuốc thuộc nhóm này, được chuyển hóa bởi
CYP2C8, do đó rifampicin cũng làm giảm nồng độ của rosiglitazone xuống 54-65% và nồng độ
của pioglitazone xuống còn 54%[28].
− Nateglinide, là một chất cung cấp insulin có tác dụng ngắn hạn được sử dụng để ngăn ngừa tăng
glucose huyết sau khi ăn, được chuyển hóa qua cơ chế oxi hóa sinh học bởi enzyme CYP2C9 và
CYP3A4 vì vậy cũng bị ảnh hưởng bởi rifampicin. Nồng độ trong huyết thanh của nateglinide

giảm xuống chỉ còn 24% và hiệu quả giảm đường huyết của nó giảm xuống đáng kể khi sử dụng
cùng với rifampicin[24]
− Repaglinide là một thuốc điều trị ĐTĐ khác cũng chịu ảnh hưởng của rifampicin khi nồng độ
trong huyết thanh của nó giảm xuống còn 31-57% khi sử dụng chung với rifampicin, mặc dù
hiệu quả giảm glucose của nó vẫn chưa được chứng minh rõ ràng là có bị ảnh hưởng bởi
rifampicin hay không[2].
− Ở bệnh nhân ĐTĐ type 1, nhu cầu insulin có thể tăng lên khi sử dụng với rifampicin. Rifampicin
được chứng minh là gây ra tăng glucose huyết giai đoạn đầu với hiện tượng tăng insulin trong
máu thậm chí ở bệnh nhân không bị mắc ĐTĐ[35].
Tương tác thuốc giữa rifampicin và các thuốc hạ đường huyết có thể tóm tắt như trong bảng
dưới dây:


11
Bảng 5.1. Tương tác thuốc giữa rifampicin và các thuốc hạ đường huyết
Tên

Thành

thương

phần thuốc

Tương tác thuốc với rifampicin

Khuyến cáo

mại
Nhóm thuốc Metformin
Glucophag Metformin

Chưa ghi nhận tương tác

e
Glucovance

Glyburide +

Giảm nồng độ Glyburide xuống còn •

Thay bằng glipizide để giảm

Metformin

39%

thiểu tối đa tương tác
Tăng cường theo dõi
Xem xét việc điều chỉnh liều

Đối với Metformin:
Metaglip

Janumet

•

•
•

Không chống chỉ định

Glipizide+

Chưa ghi nhận tương tác
Giảm nồng độ Glipizide xuống còn 22%

Metformin

Đối với Metformin:

ĐTĐ hoặc thay đổi phương
pháp điều trị khác.

Sitagliptin+

Chưa ghi nhận tương tác
Có khả năng làm giảm nồng độ •

Metformin

Sitagliptin

Tương tác thuốc có thể ít và

Đối với Metformin:

không cần phải điều chỉnh

đối với các thuốc điều trị

Chưa ghi nhận tương tác
•

Tăng

cường

theo

dõi.

liều.
Metformin: Không chống chỉ
định

Nhóm Sulfonylurea
Micronase
Glyburide

Giảm nồng độ Glyburide xuống còn •

Thay bằng glipizide để giảm

Amaryl

Glimepiride

39%
Giảm nồng độ Glimepiride xuống còn

Glipizide

30%
Giảm nồng độ Glipizide xuống còn 22%

thiểu tối đa tương tác
Tăng cường theo dõi
Xem xét việc điều chỉnh liều

Glucotrol

•
•

đối với các thuốc điều trị
ĐTĐ hoặc thay đổi phương

Glucovance

Glyburide +

Giảm nồng độ Glyburide xuống còn •

Metformin

39%
Metformin: chưa thấy ghi nhận tương

Metaglip

Avandaryl

•
•

pháp điều trị khác.
Thay bằng glipizide để giảm
thiểu tối đa tương tác
Tăng cường theo dõi
Xem xét việc điều chỉnh liều

Glipizide+

tác
Giảm nồng độ Glipizide xuống còn 22%

Metformin

Metformin: chưa thấy ghi nhận tương

ĐTĐ hoặc thay đổi phương
pháp điều trị khác.

Pioglitazone

tác
Giảm nồng độ Pioglitazone xuống còn

+

54%

Glimepiride

Giảm nồng độ Glimepiride xuống còn
30%

đối với các thuốc điều trị

Pioglitazone:
•
•

Tăng cường theo dõi
Xem xét việc điều chỉnh liều
đối với các thuốc điều trị


12
ĐTĐ hoặc thay đổi phương
•

pháp điều trị khác.
Thay bằng glipizide để giảm
thiểu tối đa tương tác

Metformin:
Duetact

Rosiglitazon

Giảm nồng độ Rosiglitazone xuống còn

e

54-65%

+

Giảm nồng độ Glimiprde xuống còn

Glimepiride

30%

• Không chống chỉ định
Rosiglitazone:
•
•

Tăng cường theo dõi
Xem xét việc điều chỉnh liều
đối với các thuốc điều trị
ĐTĐ hoặc thay đổi phương

•

pháp điều trị khác.
Thay bằng glipizide để giảm

thiểu tối đa tương tác

Metformin:
Nhóm Meglitidine
Prandin
Repaglinide

Giảm nồng độ Repaglinide xuống còn
31-57%

•

Không chống chỉ định

•
•

Tăng cường theo dõi
Xem xét việc điều chỉnh liều
đối với các thuốc điều trị
ĐTĐ hoặc thay đổi phương

Starlix

Nateglinide

Giảm nồng độ Nateglinide xuống còn
24%

•

•

pháp điều trị khác.
Tăng cường theo dõi
Xem xét việc điều chỉnh liều
đối với các thuốc điều trị
ĐTĐ hoặc thay đổi phương
pháp điều trị khác.

Nhóm Thiazolidinedione
Avandia
Rosiglitazon
e

Giảm nồng độ Rosiglitazone xuống còn
54-65%

•
•

Tăng cường theo dõi
Xem xét việc điều chỉnh liều
đối với các thuốc điều trị
ĐTĐ hoặc thay đổi phương

Actos

Pioglitazone

Giảm nồng độ Pioglitazone xuống còn

54%

•
•

pháp điều trị khác. .
Tăng cường theo dõi
Xem xét việc điều chỉnh liều
đối với các thuốc điều trị
ĐTĐ hoặc thay đổi phương

Duetact

Rosiglitazon

Giảm nồng độ Rosiglitazone xuống còn

•

pháp điều trị khác. .
Tăng cường theo dõi


13

Avandaryl

•

e

54-65%

+Glimepirid

Giảm nồng độ Glimepiride xuống còn

đối với các thuốc điều trị

e

30%

ĐTĐ hoặc thay đổi phương

Xem xét việc điều chỉnh liều

•

pháp điều trị khác.
Thay bằng glipizide để giảm

•
•

thiểu tối đa tương tác
Tăng cường theo dõi
Xem xét việc điều chỉnh liều

Pioglitazone

Giảm nồng độ Pioglitazone xuống còn

+Glimepirid

54%

e

Giảm nồng độ Glimepiride xuống còn

đối với các thuốc điều trị

30%

ĐTĐ hoặc thay đổi phương
•

pháp điều trị khác.
Thay bằng glipizide để giảm
thiểu tối đa tương tác

Nhóm ức chế Α-Glucosidase
Precose
Acarbose
Chưa ghi nhận tương tác
Glyset
Miglitol
Chưa ghi nhận tương tác
Nhóm ức chế dipeptidyl peptidase IV

Januvia
Sitagliptin
Có thể làm giảm nồng độ sitagliptin

Không chống chỉ định
Không chống chỉ định
•
•

Tăng cường theo dõi
Tương tác có thể ít và không

•
•

cần đổi liều điều trị
Tăng cường theo dõi
Tương tác có thể ít và không

Onglyza

Saxagliptin

Có thể làm giảm nồng độ Saxagliptin

Janumet

Sitagliptin +

Có thể làm giảm nồng độ Sitagliptin

Metformi

Metformin: không thấy ghi nhận tương •
•
tác

cần đổi liều điều trị
Sitagliptin:
Tăng cường theo dõi
Tương tác có thể ít và không
cần đổi liều điều trị

Nhóm Amylinomimetic
Symlin
Pramlintide

Chưa ghi nhận tương tác

Không chống chỉ định

Isoniazid, ngược lại với rifampicin, làm ức chế chuyển hóa các thuốc giảm glucose huyết
đường uống và có thể dẫn đến gia tăng nồng độ các thuốc này trong huyết tương. Tương tác chính
của nó là với nhóm sulphonylueas, trong đó nó trung hòa và làm giảm tác dụng kiểm soát đường
huyết của thuốc này. Nó cũng làm giảm sự phóng thích và hoạt động của insulin dẫn đến tăng
glucose huyết thậm chí cả ở người không bị ĐTĐ[17]. Vì vậy cần cân nhắc trong việc kê toa sử
dụng các loại thuốc này cùng nhau.
Các loại thuốc kháng lao khác như ethambutol, streptomycin và các thuốc kháng lao hàng
thứ hai hiện vẫn chưa ghi nhận có sự tương tác với các thuốc điều trị ĐTĐ. Hiện nay các nhà khoa
học vẫn đang tiếp tục nghiên cứu về tương tác thuốc giữa các loại thuốc này.

14
Ảnh hưởng của các thuốc ĐTĐ đối với thuốc kháng lao
Các thuốc điều trị ĐTĐ cũng có thể làm thay đổi dược động học của các thuốc kháng lao.
Trong một nghiên cứu tại Indonesia, bệnh nhân ĐTĐ mắc lao có nồng động huyết thanh của
rifampicin là 53% thấp hơn ở bệnh nhân chỉ mắc lao và kết quả còn cho thấy có mối quan hệ gián
tiếp giữa đường huyết lúc đói và nồng độ rifampicin[25]. Vì nồng độ thấp các thuốc kháng lao có
mối liên kết với thất bại điều trị hoặc kháng thuốc nên phát hiện này cần đáng quan tâm. ĐTĐ có thể
cũng gây các biến đổi trong hấp thu bằng đường uống, giảm các protein gắn kết thuốc kháng lao và
giảm hiệu quả lọc của thận hoặc gây ra gan nhiễm mỡ đi kèm với hiện tượng giảm thanh thải thuốc.
Ảnh hưởng của thuốc điều trị ĐTĐ đối với nồng độ thuốc kháng lao vẫn chưa được nghiên cứu một
cách chính thức, vì vậy trong các trường hợp bệnh nhân lao đáp ứng kém với điều trị ĐTĐ cần phải
theo dõi thuốc điều trị.
Một số nghiên cứu báo cáo rằng ĐTĐ có ảnh hưởng xấu đến hiệu quả điều trị và tiên lượng
bệnh của lao[7]. Tuy nhiên, các kết quả vẫn còn nhiều mâu thuẫn và chưa có bằng chứng rõ ràng là
ĐTĐ có ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị bệnh lao. ĐTĐ cũng làm thay đổi dược động học của một
vài loại thuốc kháng lao. Bởi vì hiệu quả của hầu hết các loại thuốc kháng lao phụ thuộc vào nồng
độ thuốc trong huyết tương, do đó có thể giải thích ảnh hưởng xấu của ĐTĐ đến điều trị lao[26].
Các thuốc ức chế protease dipetidyl (nhóm thuốc gliptins), một nhóm thuốc hàng mới của các thuốc
giảm glucose huyết, có khả năng về mặt lý thuyết làm giảm khả năng miễn dịch bởi vì cơ chế
chuyển hóa hoạt động của chúng[19]. Tác động này có khả năng làm tồi tệ hơn kết quả điều trị của
bệnh nhân mắc lao. Nồng độ thuốc kháng lao trong huyết tương thay đổi có thể là do sự khác biệt về
hấp thu, phân phối và chuyển hóa và/hoặc tiết xuất trong ĐTĐ. Nồng độ các thuốc kháng lao giảm
xuống trong huyết tương có liên quan đến khả năng kháng các loại thuốc này và làm tồi tệ hơn quá
trình điều trị lao ở người bị ĐTĐ[13].


15
TÀI LIỆU THAM KHẢO

Tiếng Việt
1. Nguyễn Thị Thu Ba (2008) "Nhận xét các hình ảnh đặc biệt trên X quang phổi của bệnh nhân lao
phổi - đái tháo đường". Y Học TP. Hồ Chí Minh, 12 (4 ).
2. Nguyễn Thy Khuê (2011) Sổ tay lâm sàng nội tiết, NXB. Tổng Hợp, Thành phố Hồ Chí Minh,
3. Phạm Trung Long (2005) Bệnh học lao - Lao phổi và tiểu đường, NXB. Đà Nẵng, Thành phố Hồ
Chí Minh,
4. Phạm Trung Long (2005) Bệnh học lao - Miễn dịch sinh lý và bệnh lý trong lao, NXB. Đà Nẵng,
Thành phố Hồ Chí Minh,
5. Bộ Y tế (2009) "Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị bệnh lao".
6. Mai Thế Trạch, Nguyễn Thy Khuê (2003) Nội tiết học đại cương-Bệnh đái tháo đường, NXB. Y
học, Thành phố Hồ Chí Minh,
Tiếng Anh
7. Alisjahbana B, Sahiratmadja E, Nelwan EJ, Purwa AM, Ahmad Y, Ottenhoff THM, et al (2007)
"The effect of diabetes mellitus on the presentation and treatment response of pulmonary
tuberculosis". Clin Infect Dis, 45, (4), 428–435.
8. Alisjahbana B, van Crevel R, Sahiratmadja E, et al (2006) "Diabetes mellitus is strongly
associated with tuberculosis in Indonesia.". Int J Tuberc Lung Dis 10, 696–700.
9. Basoglu OK, Bacakoglu F, Cok G, Sayiner A, Ates M (1999) "The oral glucose tolerance test in
patients with respiratory infections.". Monaldi Arch Chest Dis, 54, 307–10.
10. Boucot KR, Dillon ES, Cooper DA, Meier P, Richardson R (1952) "Tuberculosis among
diabetics: the Philadelphia survey.". Am Rev Tuberc, 65, 1–50.
11. Coker R, McKee M, Atun R, et al (2006) "Risk factors for pulmonary tuberculosis in Russia:
case-control study.". BMJ 332, 85–87.
12. Dyck RF, Klomp H, Marciniuk DD, et al (2007) "The relationship between diabetes and
tuberculosis in Saskatchewan: comparison of registered Indians and other Saskatchewan people".
Can J Public Health, 98, 55–59.
13. Englebach K (1954) "Transitory diabetes mellitus in two tuberculotics.". J Beitr Klin Tuberk
Spezif Tuberkuloseforsch, 110, 470–3.
14. Guler M, Unsal E, Dursun B, Aydln O, Capan N (2007) "Factors influencing sputum smear and
culture conversion time among patients with new case pulmonary tuberculosis". Int J Clin Pract, 61,

231– 35.
15. Guptan A, Shah A (2000) "Tuberculosis and diabetes: an appraisal.". Ind J Tub, 47, (3), 2–8.
16. Hadlock FP, Park SK, Awe RJ, Rivera M (1980) " Unusual radiographic findings in adult
pulmonary tuberculosis". AJR Am J Roentgenol, 134, 1015–18.
17. Lebovitz HE (1990) Oral hypoglycemic agents. Ellenberg and Rifkins’s diabetes mellitus, theory
and practice., Elsevier: Rifkin H, Porte Jr D,eds, New York, 554–574.
18. Leung CC, Lam TH, Chan WM, et al (2008) "Diabetic control and risk of tuberculosis: a cohort
study". Am J Epidemiol, 167, 1486–94.
19. Madsbad S (2009) "Treatment of type 2 diabetes with incretin-based therapies.". Lancet, 373,
(9662), 438–439.
20. Mboussa J, Monabeka H, Kombo M, Yokolo D, Yoka-Mbio A, Yala F (2003) "Course of
pulmonary tuberculosis in diabetics. ". Rev Pneumol Clin 59, 39–44.
21. Mendis S, Fukino K, Cameron A, et al (2007) "The availability and affordability of selected
essential medicines for chronic diseases in six low- and middle-income countries. ". Bull World
Health Organ, 85, 279–88.


16
22. Morsy AM, Zaher HH, Hassan MH, Shouman A (2003) "Predictors of treatment failure among
tuberculosis patients under DOTS strategy in Egypt.". East Mediterr Health J, 9, 689–701.
23. Niemi M, Backman JT, Neuvonen M, Neuvonen PJ, Kivisto KT (2001) "Effects of rifampin on
the pharmacokinetics and pharmacodynamics of glyburide and glipizide.". Clin Pharmacol Ther, 69,
400–06.
24. Niemi M, Backman JT, Neuvonen M, Neuvonen PJ. (2003) "Effect of rifampicin on the
pharmacokinetics and pharmacodynamics of nateglinide in healthy subjects. ". Br J Clin
Pharmacol, 56, 427–32.
25. Nijland HM, Ruslami R, Stalenhoef JE, et al (2006) "Exposure to rifampicin is strongly reduced
in patients with tuberculosis and type 2 diabetes". Clin Infect Dis 43, 848–54.
26. Nijland HMJ, Ruslami R, Stalenhoef JE, Nelwan EJ, Alisjahbana B, Nelwan RHH, et al (2006)
"Exposure to rifampicin is strongly reduced in patients with tuberculosis and type 2 diabetes". Clin

Infect Dis, 43, (7), 848–854.
27. Oursler KK, Moore RD, Bishai WR, Harrington SM, Pope DS, Chaisson RE (2002) "Survival of
patients with pulmonary tuberculosis: clinical and molecular epidemiologic factors.". Clin Infect
Dis, 34, 752–59.
28. Park JY, Kim KA, Kang MH, Kim SL, Shin JG (2004) "Effect of rifampin on the
pharmacokinetics of rosiglitazone in healthy subjects.". Clin Pharmacol Ther 75, 157–62.
29. Root H (1934) "The association of diabetes and tuberculosis.". N Engl J Med, 210, (1), 78,127.
30. Segarra F, Sherman DS, Rodriguez-Aguero J (1963) "Lower lung field tuberculosis.". Am Rev
Respir Dis, 87, 37–40.
31. Shetty N, Shemko M, Vaz M, D'souza G (2006) "An epidemiological evaluation of risk factors
for tuberculosis in South India: a matched case control study. ". Int J Tuberc Lung Dis, 10, 80–86.
32. Singla R, Khan N, Al-Sharif N, Ai-Sayegh MO, Shaikh MA, Osman MM (2006) "Influence of
diabetes on manifestations and treatment outcome of pulmonary TB patients.". Int J Tuberc Lung
Dis 10, 74–79.
33. Stevenson CR, Critchley JA, Forouhi NG, et al (2007) "Diabetes and the risk of tuberculosis: a
neglected threat to public health?". Chronic Illn 3, 228–45.
34. Wang CS, Yang CJ, Chen HC, et al (2009) "Impact of type 2 diabetes on manifestations and
treatment outcome of pulmonary tuberculosis.". Epidemiol Infect 137, 203–10.
35. Waterhouse M, Wilson C, White VL, Chowdhury TA (2005) "Resolution of insulin-requiring
diabetes after cessation of chemotherapy for tuberculosis.". J R Soc Med, 98, 270–71.
36. Weaver RA (1974) "Unusual radiographic presentation of pulmonary tuberculosis in diabetic
patients". Am Rev Respir Dis, 109, 162–63.
37. Wild S, Roglic G, Green A, Sicree R, King H (2004) "Global prevalence of diabetes: estimates
for the year 2000 and projections for 2030". Diabetes Care 27, 1047–53.
38. World Health Organization (2009) Global tuberculosis control: a short update to the 2009
report., World Health Organization, Geneva,