Cơ chế phản ứng Hữu cơ

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

PHẢN ỨNG THẾ NUCLEOPHILE VÀO
NGUYÊN TỬ CARBON BÃO HÒA
1. GIỚI THIỆU
1.1. Định nghĩa
Phản ứng thế là một quá trình xảy ra với sự thay thế nguyên tử hoặc nhóm
nguyên tử của một phân tử bằng nguyên tử hay nhóm nguyên tử khác.
Ví dụ:

Phản ứng thế nucleophile (Nu) được xem là một trong những loại phản ứng
cơ bản nhất và có tầm quan trọng trong tổng hợp hữu cơ.
-1-


Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

Bởi vì các phản ứng thế có sự hiện diện của tác nhân nucleophile giàu điện tử,
do đó còn được gọi là phản ứng thế nucleophile.
Tổng quát, phản ứng thế nucleophile được biểu diễn theo phương trình:

Trong loại phản ứng này, nucleophile thay thế nhóm xuất ở trong phân tử xảy
ra sự thế (gọi là chất nền). Chất nền R-X thường gặp là các alkyl halide hay
sulfonate. Nucleophile (Nu:) luôn là một base Lewis, có thể mang điện tích âm hay
là trung hòa điện. Nhóm xuất (-X) là tiểu phân mang theo cặp điện tử liên kết với R
khi nó xuất đi.
Sau đây là một số ví dụ về phản ứng thế được liệt kê trong bảng. Ngoài ra còn

có chất nền không phải là alkyl halide.

-2-


Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

Tổng quát, phản ứng thế tác nhân nucleophile bao gồm một vài kiểu kết hợp
khác nhau của các tiểu phân tác chất có mang điện tích hay không mang điện tích.
Sau đây là bốn kiểu điện tích thường gặp nhất:
(1) Chất nền trung hòa + nucleophile trung hòa:

(2) Chất nền trung hòa + anion nucleophile:

(3) Chất nền cation + nucleophile trung hòa:

(4) Chất nền cation + anion nucleophile:

-3-


Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

1.2. Các trường hợp của cơ chế phản ứng thế nucleophile vào nguyên tử carbon
bão hòa
Phản ứng tổng quát:

Liên kết  bị phá vỡ

Liên kết  được hình thành

Phản ứng thế nucleophile tại carbon lai hóa sp3 có liên quan đến hai liên kết
: liên kết với nhóm xuất sẽ bị phá vỡ và liên kết với tác nhân nucleophile sẽ được
hình thành. Để hiểu rõ cơ chế của phản ứng này, chúng ta phải xác định được thứ tự
xảy ra của hai quá trình: liên kết bị phá vỡ và liên kết được hình thành. Chúng có xảy
ra cùng một lúc hay không, hoặc một trong hai sẽ xảy ra trước? Có ba khả năng có
thể xảy ra.
1.2.1. Liên kết bị phá vỡ và liên kết được hình thành xảy ra cùng một lúc

Liên kết bị phá vỡ và hình thành xảy ra đồng thời
Nếu liên kết C-X bị phá vỡ cùng lúc với sự hình thành liên kết C-Nu, cơ chế
xảy ra qua một giai đoạn. Tốc độ phản ứng nhị phân tử phụ thuộc vào cả hai tác chất;
do đó, phương trình tốc độ là bậc 2.
1.2.2. Liên kết bị phá vỡ xảy ra trước sự hình thành liên kết

Liên kết này bị phá vỡ….

trước khi
-4-

…liên kết này được hình thành


Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

Nếu liên kết C-X bị phá vỡ trước và sau đó liên kết C-Nu được hình thành, cơ
chế sẽ xảy ra qua hai giai đoạn và carbocation được hình thành như là chất trung
gian. Bởi vì giai đoạn đầu quyết định tốc độ, cho nên tốc độ phản ứng chỉ phụ thuộc
vào R-X; do đó, phương trình tốc độ là bậc 1.
1.2.3. Liên kết được hình thành xảy ra trước sự phá vỡ liên kết

Có 10 điện tử quanh C, phá vỡ quy tắc bát tử

Liên kết này bị phá vỡ….

sau khi

…liên kết này được hình thành

Nếu liên kết C-Nu được hình thành trước khi liên kết C-X bị phá vỡ, cơ chế
sẽ xảy ra qua hai giai đoạn nhưng cơ chế này phá vỡ quy tắc bát tử (octet rule) do
trung gian hình thành trong giai đoạn đầu có 10 điện tử. Hai cơ chế nhắc đến ở trên
không phá vỡ quy tắc cơ sở này. Cơ chế này hoàn toàn không phù hợp.

Kết luận
Có hai khả năng cho phản ứng thế nucleophile vào carbon bão hòa: cơ chế một giai
đoạn ứng với sự đứt liên kết và sự hình thành liên kết xảy ra đồng thời; cơ chế hai
giai đoạn ứng với sự đứt liên kết xảy ra trước sự hình thành liên kết. Vấn đề này
sẽ được trình bày kĩ hơn trong phần sau.

-5-


Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

1.3. Giới thiệu sơ lược về alkyl halide (halogenur alkyl)
1.3.1. Cấu tạo và phân loại
Trong nhóm hợp chất halogen hữu cơ, có ba loại chính: alkyl halide, vinyl
halide và aryl halide.
Alkyl halide là những phân tử hợp chất hữu cơ bao gồm nguyên tử halogen X
liên kết với nguyên tử carbon ở trạng thái lai hóa sp3. Alkyl halide được phân loại
như bậc 1 (1o), bậc 2 (2o) và bậc 3 (3o) phụ thuộc vào số lượng carbon gắn vào
nguyên tử carbon liên kết với halogen.

Carbon lai hóa sp3
X = F, Cl, Br, I

1o
(1 nhóm R)

Methyl
halide

2o
(2 nhóm R)

3o
(3 nhóm R)

Vinyl halide có nguyên tử halogen liên kết với một trong các nguyên tử
carbon ở trạng thái lai hóa sp2 của nối đôi C=C. Aryl halide có nguyên tử halogen
liên kết với một trong các nguyên tử carbon ở trạng thái lai hóa sp2 của vòng thơm.

1.3.2. Đặc điểm liên kết carbon-halogen
Halogen có độ âm điện cao hơn nguyên tử carbon, do đó liên kết C-X bị phân
cực với một phần điện tích dương nằm trên carbon và một phần điện tích âm nằm
trên halogen. Giá trị độ âm điện của các nguyên tố halogen:

Chiều dài liên kết carbon-halogen tăng với sự tăng kích thước nguyên tử
halogen:
C-F
1.38Å

<

C-Cl
1.78Å

<

C-Br
1.94Å

-6-

<

C-I
2.14Å


Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

Moment lưỡng cực (dipole moment)  có đơn vị là Debye (D), được tính theo
công thức:  = 4.8 x  x d
trong đó,  là tổng giá trị các điện tích riêng rẽ, d là chiều dài liên kết tính từ
trọng tâm điện tích âm đến trọng tâm điện tích dương. Quy ước chiều của moment
lưỡng cực hướng về nguyên tử có độ âm điện hơn.

Từ kết quả độ âm điện và chiều dài liên kết C-X ở trên, nhận thấy có sự trái
ngược, nguyên tử halogen có kích thước lớn thì có độ âm điện nhỏ và ngược lại. Kết
quả dẫn đến moment lưỡng cực gia tăng theo thứ tự sau:

Moment lưỡng cực của phân tử là tổng các vector moment lưỡng cực của
từng liên kết riêng rẽ. Các giá trị moment lưỡng cực của phân tử không dễ dự đoán
vì chúng phụ thuộc vào góc liên kết và một số yếu tố khác thay đổi theo từng phân
tử. Giá trị moment lưỡng cực của hợp chất halogen methane được cho trong bảng
sau.

-7-


Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

Tính chất hóa học của alkyl halide được quyết định bởi liên kết C-X phân
cực. Đặc trưng phản ứng của alkyl halide là phản ứng thế và tách. Vì các alkyl halide
có chứa nguyên tử carbon electrophilic (có ái lực với điện tử), chúng có thể cho phản
ứng với tác nhân giàu điện tử như base Lewis (nucleophile) và base Brønsted-Löwry.
- Alkyl halide tham gia phản ứng thế với tác nhân nucleophile:

- Alkyl halide tham gia phản ứng tách với tác nhân base Brønsted-Löwry:

-8-


Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

2. PHẢN ỨNG SN2 (Bimolecular Nucleophile Substitution)
2.1. Cơ chế và hóa học lập thể
2.1.1. Lịch sử khám phá phản ứng thế nucleophile
Việc tìm ra phản ứng thế nucleophile của alkyl halide đã được thực hiện từ
năm 1896 bởi nhà hóa học người Đức Paul Walden. Walden nhận thấy rằng đối phân
tinh khiết (+) và (-)-acid malic có thể chuyển đổi qua lại cho nhau ngang qua chuỗi
các phản ứng thế đơn giản.
Khi Walden xử lý (-)-acid malic với PCl5, ông thu được (+)-acid
chlorosuccinic, hợp chất này đem xử lý với Ag2O ẩm, cho ra (+)-acid malic. Tương
tự, phản ứng giữa (+)-acid malic với PCl5, cho ra (-)-acid chlorosuccinic, chất này
tạo thành (-)-acid malic khi đem xử lý với Ag2O ẩm. Chu trình của Walden diễn ra
với sự biến đổi qua lại giữa hai đối phân của acid malic được mô tả như ở bên dưới.

Tại thời điểm này, kết quả của Walden gây ra sự ngạc nhiên. Nhà hóa học
Emil Fischer gọi khám phá của Walden là “kết quả đáng chú ý nhất về tính hoạt
động quang học kể từ kết quả cơ bản của Pasteur”. Vì (-)-acid malic chuyển thành
(+)-acid malic, một số phản ứng trong chu trình phải có sự thay đổi hay nghịch
chuyển cấu hình tại trung tâm bất đối xứng. Nhưng ở phản ứng nào và xảy ra như
thế nào? (chú ý rằng dấu độ quay cực và cấu hình tuyệt đối của trung tâm bất đối
xứng không có mối quan hệ với nhau. Không thể dựa vào dấu hiệu của độ quay cực

dù cho cấu hình tuyệt đối có thay đổi trong quá trình phản ứng).
-9-


Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

Ngày nay, chúng ta xem sự chuyển đổi thực hiện bởi chu trình Walden là
phản ứng thế nucleophile vì mỗi bước bao gồm sự thế một nucleophile (ion chloride
Cl-, hay ion hydroxide OH-) bằng nucleophile khác.
Tiếp tục công việc của Walden, về sau đã có nhiều nghiên cứu kĩ hơn trong
khoảng thời gian năm 1920-1930 để làm sáng tỏ hơn cơ chế phản ứng thế
nucleophile và tìm hiểu xem làm cách nào mà sự nghịch chuyển cấu hình lại có thể
xảy ra. Trong số các nghiên cứu, có một nghiên cứu về sự chuyển đổi qua lại lẫn
nhau của hai đối phân của 1-phenyl-2-propanol. Các chuỗi phản ứng có bao gồm sự
thế nucleophile của alkyl p-toluensulfonate (gọi là tosylate) nhanh hơn alkyl halide:

-10-


Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

Trong bước thứ 3 của chuỗi trên, (+)-1-phenyl-2-propanol biến đổi thành đối
phân (-) của nó, vì vậy có ít nhất một trong ba bước trên xảy ra sự nghịch chuyển cấu
hình tại trung tâm bất đối xứng. Ở bước thứ nhất, sự hình thành tosylate xảy ra sự
đứt liên kết O-H của alcohol chứ không đứt liên kết C-O của trung tâm carbon bất
đối xứng, do đó cấu hình của C* không đổi. Tương tự, ở bước 3, ion hydroxide cắt

đứt acetate mà không cắt đứt nối C-O của C*. Như vậy, sự nghịch chuyển cấu hình
sẽ xảy ra ở bước 2, phản ứng thế nucleophile là ion tosylate bởi ion acetate.
2.1.2. Mô tả
Phản ứng SN2 xảy ra với sự phá vỡ liên kết C-X và sự hình thành liên kết CNu cùng một lúc. Trạng thái chuyển tiếp trong phản ứng SN2 cần được khảo sát. Về
mặt hóa học lập thể, có thể có hai trường hợp sau đây:
- Sự tấn công diện (fronside attack): tác nhân nucleophile xuất hiện cùng
phía với nhóm xuất. Trong ví dụ ở dưới, nhóm xuất được vẽ ở bên phải, vì vậy
nucleophile sẽ tấn công ở bên phải, tất cả những nhóm còn lại vẫn giữ nguyên vị trí
ban đầu. Bởi vì nucleophile và nhóm xuất đều có mối tương quan vị trí giống nhau
so với ba nhóm còn lại gắn với nguyên tử carbon, sự tấn công diện đưa đến kết quả
là sản phẩm có sự lưu trí (giữ nguyên) cấu hình.

- Sự tấn công từ phía đối diện (backside attack): tác nhân nucleophile xuất
hiện từ phía đối diện với nhóm xuất. Trong ví dụ ở dưới, nhóm xuất được vẽ ở bên
phải, vì vậy nucleophile sẽ tấn công từ bên trái. Bởi vì nucleophile nằm ở vị trí đối
diện so với nhóm xuất, sự tấn công phía sau đưa đến kết quả là sản phẩm có sự
nghịch chuyển cấu hình.

-11-


Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

Xét ví dụ phản ứng giữa methyl chloride với ion hydroxide:
- Nếu tấn công diện:

- Nếu tấn công từ phía đối diện:

Chú ý rằng, sản phẩm ứng với chất nền có carbon bất đối xứng trong hai
trường hợp tấn công của tác nhân nucleophile kể trên là hoàn toàn khác nhau. Hai
sản phẩm là đối phân của nhau. Xét ví dụ phản ứng giữa CH3CH(D)Br với tác nhân
Nu có thể hình thành hai sản phẩm A, B nhưng thực tế chỉ có sản phẩm B mới là sản
phẩm đúng trong phản ứng SN2.

Do đó, câu hỏi được đặt ra, đó là cơ chế của phản ứng SN2 tại sao chỉ xảy ra
duy nhất một trường hợp ứng với sự tấn công từ phía đối diện với nhóm xuất. Vấn đề
này sẽ được phân tích trong phần tiếp theo.

-12-


Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

2.1.3. Mô hình của Hughes và Ingold giải thích cơ chế phản ứng SN2
Bởi vì liên kết C-X phân cực, do đó nguyên tử carbon mang một phần điện
tích dương và do đó có ái lực với tác nhân nucleophile giàu điện tử.
Xét phản ứng của (S)-2-bromobutane với ion iodine. Sự tấn công diện sẽ hình
thành sản phẩm có cùng cấu hình (S) với chất nền; trong khi đó, sự tấn công từ phía
đối diện sẽ tạo ra sản phẩm có cấu hình (R) ngược lại với chất nền. Thực tế đã quan
sát được điều gì? Thí nghiệm đã chứng minh (S)-2-bromobutane sẽ tạo ra (R)-2iodobutane khi nó tác dụng với ion iodine. Phản ứng này cũng như tất cả các phản
ứng SN2 đều xảy ra với sự nghịch chuyển cấu hình. Phản ứng SN2 do đó có tính
đặc thù lập thể.
Một cách giải thích cho sự tấn công sau dựa trên lập luận về yếu tố điện tử.
Cả tác nhân nucleophile lẫn nhóm xuất đều giàu điện tử và do đó nếu xét về mặt điện
tích, chúng sẽ đẩy nhau. Sự tấn công sau giữ cho hai nhóm này ở xa nhau đến mức
cao nhất có thể. Trong trạng thái chuyển tiếp, tác nhân nucleophile và nhóm xuất ở

đối diện nhau 180o.
Mô hình hiện đại cho phản ứng SN2-dựa trên ý tưởng đề xuất bởi Edward
D.Hughes và Sir Christopher Ingold vào năm 1937 được mô tả như bên dưới.

Ingold (trái) và
Hughes, là những
người mở đường
xây dựng nền tảng
cho các quan điểm
hiện đại của phản
ứng thế và tách.

-13-


Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

Mô hình giải thích của Hughes và Ingold:

Theo cơ chế này, nucleophile đến gần carbon mang nhóm xuất từ phía sau, do
đó sẽ đối diện với nhóm xuất. Orbital có chứa cặp điện tử của nucleophile bắt đầu
xen phủ với orbital trống (orbital phản liên kết) của carbon mang nhóm xuất. Mật độ
điện tử của nucleophile đi vào từ phía sau trợ giúp cho sự phá vỡ liên kết C-X. Trong
khi liên kết giữa nucleophile và carbon ngày càng mạnh thì liên kết giữa carbon với
nhóm xuất yếu dẩn. Kết quả là, sản phẩm hình thành với cấu hình tại nguyên tử
carbon bị nghịch chuyển, nhóm xuất bị đẩy ra xa. Sự hình thành liên kết giữa
nucleophile và nguyên tử carbon cung cấp phần lớn năng lượng cần thiết để phá vỡ
liên kết giữa nguyên tử carbon với nhóm xuất.

Phương pháp orbital phân tử biên (FMO) mô tả các tương tác liên kết xảy ra
trong tiến trình SN2 như sau: các orbital biên là orbital không liên kết chất đầy ở trên
nucleophile Y: và orbital phản liên kết * liên đới với tâm carbon xảy ra sự thế và
nhóm xuất X. Orbital phản liên kết này có một thùy lớn hướng ra xa liên kết C-X. Sự
tiến đến từ phía sau bởi nucleophile được ưu đãi vì tương tác ban đầu mạnh nhất là
giữa orbital chất đầy trên nucleophile và orbital phản liên kết *. Khi trạng thái
chuyển tiếp được hình thành, orbital tại vị trí thế có đặc tính p.

Sự tiếp cận từ phía trước kém ưu đãi vì mật độ của orbital * kém hơn trong
vùng giữa carbon và nhóm xuất, và ở đó có bề mặt nút giữa các nguyên tử. Sự tiếp
cận phía trước bao gồm cả tương tác liên kết và phản liên kết với orbital *.

-14-


Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

Trong phản ứng SN2, orbital n bị chiếm của nucleophile (HOMO = highest
occupied molecular orbital, orbital phân tử bị chiếm cao nhất) tương tác với orbital
phản liên kết * (không bị chiếm) của liên kết C-X trong chất nền (LUMO = lowest
unoccupied molecular orbital, orbital phân tử trống thấp nhất). Kết quả là, một
orbital phân tử liên kết và một orbital phân tử phản liên kết mới được tạo ra. Orbital
phân tử liên kết có năng lượng thấp hơn orbital n ban đầu của nucleophile. Chỉ có hai
điện tử của nucleophile được đóng góp vào orbital phân tử liên kết, trong khi orbital
phân tử phản liên kết vẫn để trống. Do đó, hệ được làm bền bởi tương tác HOMOLUMO. Do đó, tương tác HOMO/LUMO đưa đến sự hình thành liên kết giữa chất
nền và nucleophile. Nếu orbital n của nucleophile tương tác với orbital liên kết bị
chiếm  của C-X, orbital phân tử phản liên kết mới được tạo thành (có năng lượng
cao) sẽ bị chiếm bởi hai điện tử của nucleophile, kết quả là hệ mất ổn định bởi tương

tác HOMO/HOMO. Do đó, tương tác HOMO/HOMO không đưa đến sự hình thành
liên kết giữa chất nền và nucleophile.

Trạng thái chuyển tiếp có thể đối xứng nếu cấu tạo nhóm xuất và nucleophile
gần giống nhau, hay sớm hơn (bậc liên kết C-X lớn hơn C-Nu) hoặc trễ hơn (bậc liên
kết C-X nhỏ hơn C-Nu).
Cơ chế của Hughes-Ingold cho phản ứng SN2 chỉ bao gồm một giai đoạn,
không có chất trung gian. Ví dụ, cơ chế phản ứng giữa (S)-2-bromobutane với ion
iodine hình thành sản phẩm (R)-2-iodobutane được biểu diễn theo mô hình sau:

-15-


Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

2.2. Trạng thái chuyển tiếp của phản ứng SN2: Giản đồ năng lượng tự do
Phản ứng giữa methyl chloride với ion hydroxide trong dung dịch nước tỏa
nhiệt mạnh. Ở 60 oC (333K), Ho = -75 kJ/mol, Go = -100 kJ/mol.
CH3Cl + HO-  CH3OH + ClHằng số cân bằng cho phản ứng này vô cùng lớn:

Go  2, 303RTlog K eq
 Go
log K eq 
2, 303RT
 ( 100 kJ.mol1 )
log K eq 
2, 303 x 0,00831 kJ.K 1 .mol 1 x 333K
log K eq  15,7

Keq  5,0x1015
Kết quả này cho thấy phản ứng xảy ra gần như hoàn toàn.
Trạng thái chuyển tiếp trong phản ứng SN2 có thể được mô tả như sau:
nucleophile xuất hiện ở thùy sau orbital lai hóa sp3 (orbital phản liên kết C-X), sử
dụng đôi điện tử cô lập để tấn công vào nguyên tử trung tâm carbon. Sự lai hóa của
nguyên tử carbon xảy ra sự thế có sự thay đổi từ sp3 trong chất nền sang sp2 ở trạng
thái chuyển tiếp. Cả nucleophile và nhóm xuất có một phần hình thành liên kết với
nguyên tử trung tâm carbon trong trạng thái chuyển tiếp (được biểu diễn bằng nét
đứt). Trạng thái chuyển tiếp SN2 có số phối trí 5 với dạng hình học lưỡng tháp tam
giác. Nguyên tử trung tâm carbon có liên kết hình thành hoàn toàn với ba nhóm thế,
trong khi với nucleophile và nhóm xuất là một phần. Sau cùng, nhóm xuất đi ra khỏi
trạng thái chuyển tiếp, nguyên tử trung tâm carbon trong sản phẩm trở về trạng thái
lai hóa sp3. Đôi khi người ta còn gọi cơ chế SN2 là “cơ chế ô-dù” (umbrella
mechanism).

-16-


Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

Xét giản đồ năng lượng trong phản ứng SN2:
- Nếu phản ứng có sự thay đổi năng lượng tự do là âm, có thể nói rằng năng
lượng trong tiến trình xảy ra phản ứng sẽ đi xuống dốc (downhill). Sản phẩm của
phản ứng nằm ở mức năng lượng tự do thấp hơn tác chất. Tuy nhiên, cần chú ý rằng,
các liên kết hóa trị sẽ bị phá vỡ trong tiên trình phản ứng, do đó các tác chất phải đạt
ở mức năng lượng cao nhất là mức năng lượng ở đỉnh núi, trước khi nó đi xuống
dốc. Điều này luôn đúng, thậm chí là phản ứng tỏa nhiệt. Đỉnh nằm cao nhất (mức
giới hạn) mà các tác chất phải đạt được được gọi là năng lượng tự do hoạt hóa.

-17-


Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

- Giản đồ năng lượng phản ứng SN2 thu nhiệt (ngược lại với trường hợp trên):

2.3. Khảo sát động học của phản ứng SN2
Để hiểu rõ hơn động học của phản ứng SN2, chúng ta xem xét ví dụ thực tế:
phản ứng thực hiện giữa chloromethane và ion hydroxide trong dung dịch nước:
CH3Cl + HO-  CH3OH + ClMặc dù chloromethane không tan tốt trong nước nhưng nó có độ tan đủ để
thực hiện việc nghiên cứu động học trong dung dịch nước với ion hydroxide. Vì tốc
độ phản ứng như đã biết là có phụ thuộc vào nhiệt độ, cho nên phản ứng được tiến
hành ở nhiệt độ cố định.
Tốc độ phản ứng có thể được xác định qua thí nghiệm bằng cách tính toán tốc
độ mà tại đó, nồng độ chloromethane hay hydroxide mất đi từ dung dịch hoặc nồng
độ methanol hay ion chloride xuất hiện trong dung dịch. Có thể thực hiện được điều
này bằng cách rút bớt một mẫu nhỏ từ hỗn hợp phản ứng ngay sau khi phản ứng bắt
đầu và phân tích nồng độ của CH3Cl hay HO- và CH3OH hay Cl-. Chúng ta quan tâm
đến tốc độ đầu (initial rate) vì theo thời gian, nồng độ tác chất sẽ thay đổi. Kết quả
được cho trong bảng sau tại nhiệt độ 60 oC.

-18-


Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

Trong thí nghiệm trên, tốc độ phụ thuộc vào cả nồng độ chloromethane và ion
hydroxide. Khi tăng nồng độ chloromethane trong thí nghiệm 2 lên hai lần, tốc độ
phản ứng tăng gấp đôi. Tương tự cho thí nghiệm 3, khi tăng nồng độ ion hydroxide
lên hai lần, tốc độ phản ứng tăng gấp đôi so với thí nghiệm 1. Ở thí nghiệm 4, mỗi
tác chất có nồng độ tăng lên hai lần, do đó tốc độ phản ứng sẽ tăng lên bốn lần so với
thí nghiệm 1. Có thể biểu diễn động học của phản ứng dưới dạng phương trình:
v = k[CH3Cl][OH-]
Giá trị k tính được trong thí nghiệm trên ở 60 oC là 4.9.10-4 L.mol-1.s-1.
Như vậy, trong phản ứng SN2, động học của phản ứng là bậc 1 với mỗi tác
chất và cho toàn phản ứng là bậc 2.

v

d[RX]
d[Nu]

 k.[RX].[Nu]
dt
dt

Nếu dùng lượng thừa tác nhân nucleophile, cơ chế vẫn là nhị phân tử (S N2)
nhưng động học cho toàn phản ứng là bậc 1 (giả bậc 1-pseudo first order).
Xét phản ứng giữa NaSMe (là một chất lỏng ion, tác nhân nucleophile sẽ là
anion MeS-) và MeI:
MeS- + MeI  MeS-Me + IBan đầu, giữ nồng độ NaSMe không đổi, thay đổi nồng độ MeI, ta thu được
đường biểu diễn như đồ thị bên trái. Sau đó, giữ nồng độ MeI không đổi, thay đổi
nồng độ NaSMe, ta thu được đường biểu diễn như đồ thị bên phải. Nếu phản ứng
đúng là SN2, ta sẽ thu được mối quan hệ tuyến tính trong cả hai đồ thị.

-19-


Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

Đồ thị bên trái cho thấy tốc độ tỉ lệ thuận với [MeI], do đó tốc độ bằng
ka[MeI]. Đồ thị bên phải, tốc độ tỉ lệ thuận với [NaSMe], do đó tốc độ bằng
kb[NaSMe]. Vậy tại sao hệ số góc trong cả hai đồ thị lại khác nhau? Nếu ta nhìn vào
phương trình tốc độ của phản ứng, sẽ thấy được sự gộp chung giá trị nồng độ không
đổi của một trong các tác chất với giá trị hằng số tốc độ phản ứng. Phương trình tốc
độ thực chất của phản ứng được viết ra như sau:
v = k2[NaSMe][MeI]
Nếu [NaSMe] là hằng số, phương trình được viết lại:
v = ka[MeI], trong đó ka = k2[NaSMe]
Nếu [MeI] là hằng số, phương trình được viết lại:
v = kb[NaSMe], trong đó kb = k2[MeI]
Nếu xem xét chi tiết, sẽ thấy hệ số góc là khác nhau, vì:
hệ số góc 1 = ka = k2[NaSMe], nhưng hệ số góc 2 = kb = k2[MeI]
Chúng ta dễ dàng tính được giá trị k2 từ các hệ số góc vì đã biết giá trị hằng số
[NaSMe] trong thí nghiệm đầu và [MeI] trong thí nghiệm thứ hai. Giá trị k 2 tính
được trong cả hai thí nghiệm nếu giống nhau thì cơ chế sẽ xảy ra theo SN2. Và thực
chất đây là phản ứng SN2.

-20-


Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

2.4. Các yếu tố ảnh hưởng đến tốc độ phản ứng SN2
Tốc độ phản ứng được quyết định bởi năng lượng tự do hoạt hóa G‡, là
chênh lệch mức năng lượng giữa chất nền và trạng thái chuyển tiếp. Sự thay đổi điều
kiện phản ứng sẽ ảnh hưởng đến G‡ do sự thay đổi mức năng lượng chất nền hoặc
mức năng lượng trạng thái chuyển tiếp. Chất nền có mức năng lượng thấp hay mức
năng lượng của trạng thái chuyển tiếp được nâng lên sẽ làm tăng G‡ và do đó làm
giảm tốc độ phản ứng. Sự gia tăng năng lượng chất nền hay làm giảm năng lượng
trạng thái chuyển tiếp sẽ làm giảm G‡ và do đó làm tăng tốc độ phản ứng.

Đồ thị a: sự gia tăng năng lượng chất nền (đường màu đỏ) làm tăng tốc độ phản ứng;
đồ thị b: mức năng lượng trạng thái chuyển tiếp tăng, làm giảm tốc độ phản ứng.
2.4.1. Lập thể của chất nền
2.4.1.1. Sự phân nhánh tại carbon alpha và beta
Trạng thái chuyển tiếp của SN2 có sự hình thành một phần liên kết giữa
nucleophile với nguyên tử carbon của alkyl halide. Do đó, chất nền cồng kềnh sẽ
ngăn cản sự tiến đến của nucleophile, làm cho sự hình thành liên kết càng trở nên
khó khăn. Có thể hình dung trong trạng thái chuyển tiếp của chất nền nếu có chướng
ngại lập thể, ở đó nguyên tử carbon trung tâm sẽ được che chắn bởi các nhóm thế
xung quanh khỏi sự tấn công của nucleophile đang tiến đến, làm tăng năng lượng của
trạng thái chuyển tiếp, tốc độ phản ứng giảm so với trường hợp chất nền có ít
chướng ngại lập thể.
Có sự khác biệt lớn trong tốc độ phản ứng của các alkyl halide: methyl, 1o, 2o
và 3o trong phản ứng thế nucleophile. Chẳng hạn trong phản ứng giữa RBr với LiI
-21-


Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

trong dung môi acetone, tốc độ phản ứng chậm hơn 106 lần khi đi từ chất nền CH3Br
đến (CH3)3CBr.

Tốc độ phản ứng SN2 tăng dần
Yếu tố chướng ngại lập thể trong tốc độ phản ứng S N2 cũng phản ánh mức
năng lượng trạng thái chuyển tiếp. So sánh giữa phản ứng OH- với hai alkyl halide
khác nhau, CH3Br và (CH3)2CHBr. Chướng ngại lập thể trong chất nền (CH3)2CHBr
lớn hơn, do đó sự tấn công của tác nhân nucleophile sẽ kém hơn, làm kém bền trạng
thái chuyển tiếp. Điều này được chỉ ra trong giản đồ năng lượng dưới đây.

Tại sao chướng ngại lập thể lại làm kém bền trạng thái chuyển tiếp? Góc liên
kết giữa các nhóm thế và nhóm xuất giảm từ góc tứ diện ~ 109o trong chất nền xuống
90o trong trạng thái chuyển tiếp. Trong chất nền, có ba tương tác 109o28’ giữa nhóm
xuất X với ba nhóm thế xung quanh. Trong trạng thái chuyển tiếp, có sáu tương tác
90o bao gồm ba tương tác giữa nhóm xuất X với 3 nhóm thế xung quanh và ba tương
tác giữa Nu với ba nhóm thế xung quanh. Chú ý rằng so với chất nền có ba tương tác
109o28’ giữa các nhóm thế xung quanh với nhau thì trong trạng thái chuyển tiếp, góc
tương tác này được mở rộng ra 120o, do đó làm giảm đi sự tương tác, tuy nhiên sự
đền bù này không đáng kể.

-22-


Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

- Độ phân nhánh tại carbon tâm phản ứng làm giảm tốc độ phản ứng.

R

Tốc độ tương đối

CH3-

1.00

CH3CH2-

1.3.10-2

(CH3)2CH-

1.4.10-4

(CH3)3C-

3.9.10-5

Nucleophile hydroxide HO- tấn công vào chất nền methyl chloride, ethyl
chloride, isopropyl chloride, tert-butyl chloride:

-23-


Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

Độ dài chuỗi tăng thêm một hoặc hai carbon so với chất đầu sẽ làm giảm tốc
độ phản ứng, ví dụ 1-chloropropane phản ứng với I- với tốc độ chỉ bằng một nửa so
với chloroethane. Khuynh hướng này không tăng thêm với các chuỗi dài hơn, ví dụ
như 1-chlorobutane và 1-chloropentane phản ứng với cùng tốc độ như 1chloropropane. Trong hình ảnh bên dưới, một trong những nguyên tử hydrogen trong
carbon methyl của chloroethane cản trở hướng tấn công của nucleophile đang tiến
đến. 1-halopropane có thêm nhóm methyl gần tâm phản ứng carbon. Nếu phản ứng
xảy ra từ dạng anti bền nhất của chất nền, nucleophile tiến đến sẽ gặp chướng ngại
lập thể gay gắt. Tuy nhiên, sự quay thành cấu trạng gauche trước khi nucleophile tấn
công đưa đến trạng thái chuyển tiếp SN2 tương tự như dẫn xuất haloethane. Với
những chuỗi dài hơn, không có ảnh hưởng này bởi vì việc thêm vào các nguyên tử
carbon sẽ không làm gia tăng chướng ngại lập thể xung quanh tâm carbon phản ứng
trong trạng thái chuyển tiếp.

Độ phân nhánh tại carbon kế cận carbon tâm phản ứng cũng làm giảm tốc độ
phản ứng.

Mặc dù neopentyl bromide là RX 1o nhưng độ phản ứng tương tự như RX 3o
là tert-butyl bromide.
-24-


Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

2.4.1.2. Chất nền là allyl halide và benzyl halide

Carbon trung tâm phản ứng trong trạng thái chuyển tiếp ở trạng thái lai hóa

sp2 liên kết với cả nhóm xuất và nucleophile. Do có sự tiếp cách xảy ra giữa orbital p
của carbon trung tâm với hệ thống điện tử  sẽ giúp làm bền trạng thái chuyển tiếp.
So với allyl chloride, benzyl chloride có sự tiếp cách xa hơn nên vận tốc phản ứng
lớn hơn. Benzyl halide cho phản ứng SN2 rất nhanh ngoại trừ các benzyl halide bậc
3, điều này cũng đúng cho các allyl halide do chướng ngại lập thể.

-25-