2016 MASCC và ESMO cập nhật hướng dẫn cho phòng chống nôn và buồn no do hóa trị

2016 MASCC và ESMO cập nhật hướng dẫn cho phòng chống
nôn và buồn no do hóa trị, xạ trị ở những bệnh nhân ung
thư
23 tháng 9 năm 2016

Giới thiệu
Mặc dù đã đạt được những tiến bộ đáng kể trong 30 năm qua, nôn
mửa và đặc biệt là buồn nôn vẫn tiếp tục là hai trong số những
phản ứng phụ đáng lo ngại nhất của hóa trị ung thư. Vào cuối
những năm 1990, một số tổ chức chuyên nghiệp đã xuất bản
khuyến cáo về thuốc chống trầm cảm tối ưu ở bệnh nhân được điều
trị hóa chất và hoặc xạ trị. Hiệp hội Y học Y khoa Châu Âu (ESMO)
và Hiệp hội đa quốc gia về chăm sóc hỗ trợ ung thư (MASCC) đã
công bố kết quả của Hội nghị đồng thuận lần thứ 3 về thuốc chống
nôn được tổ chức tại Perugia vào tháng 6 năm 2009 tại Annals of
Oncology vào năm 2010 [ 1 ]. Bản cập nhật của các khuyến nghị
này, bao gồm các nghiên cứu xuất bản từ ngày 1 tháng 1 năm
2009 đến ngày 30 tháng 6 năm 2015, đã được thảo luận tại
Copenhagen vào tháng 6 năm 2015 và được trình bày trong bài
báo này. Phương pháp luận cho quá trình hướng dẫn được mô tả chi
tiết trong ấn phẩm năm 2010 [ 1 ]. Để thay đổi đề xuất năm 2010
hoặc đề xuất hướng dẫn mới cần được chấp nhận, cần có sự đồng
thuận của ít nhất 67% các chuyên gia thảo luận. Theo nguyên tắc
chung, ban hội thẩm xem những thay đổi từ 10% trở lên là đủ để
đảm bảo việc thay đổi một khuyến nghị.
Các mức độ Bằng chứng ESMO [I-V] và Mức độ Khuyến nghị [A-D]
được cung cấp theo phiên bản thích ứng của ESMO về xếp loại của
Hiệp hội Bệnh truyền nhiễm Hoa Kỳ. Các mức độ tin cậy của
MASCC được xác định là Mức độ Đồng thuận của MASCC được cho
là cao, trung bình hoặc thấp.


Cao: lặp lại, các thử nghiệm ngẫu nhiên có kích cỡ thích hợp và
tiến hành tốt




Trung bình: ít nhất một thử nghiệm ngẫu nhiên, được hỗ trợ bởi
các thử nghiệm phase ii được tiến hành tốt, hoặc có thể là một
số nghiên cứu giai đoạn ii tiến hành tốt;



Thấp: các thử nghiệm lâm sàng chính thức ở mức thấp hơn mức
độ đã nêu ở trên;



Rất thấp: ấn tượng lâm sàng duy nhất;



Không có sự tự tin có thể.

Mức độ gây ra nôn và buồn nôn
Sự phát ra tính dễ gây dị ứng của các tác nhân hoá trị liệu được sử
dụng như là một khuôn khổ để xác định các hướng dẫn điều trị
triệu chứng dị ứng. Trong quá khứ, một số phân loại đã được đề
xuất, trong đó các tác nhân hoá trị liệu được chia thành 3-5 mức
độ. Tài liệu đã cung cấp một nguồn thông tin hữu ích rất hạn chế

trong việc phát triển các phân loại này, với những cách thức không
chính xác, không nhất quán và cực kỳ giới hạn trong đó thông tin
về nôn mửa và buồn nôn đã được ghi lại trong hầu hết các thử
nghiệm điều trị. Hầu hết các phân loại không phân biệt giữa các
dạng xuất hiện khác nhau, chẳng hạn như cấp tính, chậm trễ, đột
phá và dự đoán, và một số ít có các biến quan trọng và các biến
liên quan đến bệnh nhân, chẳng hạn như liều hóa trị, tỷ lệ và
đường dùng, giới tính, độ tuổi Và lịch sử tiêu thụ rượu.
Phân loại bốn cấp các thuốc hoá trị liệu tiêm tĩnh mạch đã được
các cơ quan đăng ký và các nhóm đưa ra các khuyến cáo về thuốc
chống nôn có nguy cơ cao:
 90% cao,
 30% -90%, thấp
 (10% -30% )
 tối thiểu (<10%) [ 2 ]
Tuy nhiên, phạm vi rộng của sự xuất hiện dự kiến ở mức độ
vừa phải đã đặt ra một thách thức ngày càng tăng đối với những


nỗ lực để đưa ra một khuyến cáo duy nhất về điều trị trĩ đường cho
phù hợp với toàn thể nhóm vừa phải [ 3 ].
Nhiều thuốc chống ung thư mới, đặc biệt là thuốc uống đã được
đưa ra kể từ lần cập nhật hướng dẫn chống nôn MASCC / ESMO
cuối cùng và phải được đưa vào trong việc phân loại gây
nôn. Những nỗ lực này tiếp tục bị cản trở bởi việc ghi nhận các
triệu chứng phổ biến như ung thư nôn mửa trong quá trình phát
triển thuốc chống ung thư và sử dụng thuốc chống nôn dự phòng
trong suốt quá trình phát triển thuốc chống ung thư thậm chí trước
khi tạo ra các tác nhân gây dị ứng. Hơn nữa, thông tin có thể không
đầy đủ hoặc không thể diễn giải khi chỉ nôn mửa hoặc buồn nôn

hoặc buồn nôn kết hợp và nôn mửa được liệt kê. Bệnh nhân trong
các thử nghiệm với các thuốc mới thường được điều trị nặng với
các thuốc kháng khuẩn khác và do đó cũng có thể dễ bị phát triển
hơn. Nhiều tác nhân có khuynh hướng được sử dụng trong các chế
độ ăn uống hàng ngày,
Một tìm kiếm có hệ thống xác định được 42 chất chống ung thư
mới và 168 nghiên cứu có thể được chiết xuất trong giai đoạn đã
được xác lập. Có bằng chứng đầy đủ cho phép 41 trong số 42 thuốc
mới được phân loại theo thứ tự bảng chữ cái và theo nguy cơ gây
ra mỡ (Bảng 1 ). Điều này thể hiện sự thay đổi từ các hướng dẫn về
hiện tượng khử độc MASCC / ESMO trước đây vì không có biểu hiện
phát xạ tương đối của các tác nhân trong một mức độ cảm xúc nào
đó vì những hạn chế nêu trên.
Bảng 1.
Khả năng gây nôn của các thuốc chống ung thư

Cao

IV hóa học

Oral hóa trị một

Kết hợp anthracycline / cyclophosphamide b
Carmustine
Cisplatin
Cyclophosphamide ≥1500 mg / m 2
Dacarbazine
Mechlorethamine
Streptozocin

Hexamethylmelami
ne
Procarbazine


Oral hóa trị một

IV hóa học

Vừa
phải

Thấp

Tối
thiểu

Alemtuzumab
Azacitidine
Bendamustine
Carboplatin
Clofarabine
Cyclophosphamide
<1500 mg / m 2
cytarabine> 1000 mg /
m2
daunorubicin
Doxorubicin

Aflibercept

Belinostat
Blinatumomab
bortezomib
Brentuximab
Cabazitaxel
Carfilzomib
Catumaxumab
Cetuximab
cytarabine ≤1000 mg /
m2
docetaxel
Eribulin
Etoposide
5-Fluorouracil
Gemcitabine
Bevacizumab
Bleomycin
Busulfan
2Chlorodeoxyadenosine
Cladribine
Fludarabine
Nivolumab
Ofatumumab

Epirubicin
Idarubicin
Ifosfamide
Irinotecan
Oxaliplatin
Romidepsin

Temozolomide
c

Bosutinib
Ceritinib
Crizotinib
Cyclophosphamide
Imatinib
Temozolomide
Vinorelbine

Thiotepa d
Trabectedin

Ipilimumab
Ixabepilone
Methotrexate
Mitomycin
Mitoxantrone
Nab-paclitaxel
Paclitaxel
Panitumumab
Pemetrexed
Pegylated
liposomal
doxorubicin
Pertuzumab
Temsirolimus
Topotecan
Trastuzumabemtansine

Vinflunine
Pembrolizumab
Pixantrone
Pralatrexate
Rituximab
Trastuzumab
Vinblastine
Vincristin
Vinorelbine

Afatinib
Axatinib
Capecitabine
Dabrafenib
Dasatinib
Everolimus
Etoposide
Fludarabine
Ibrutinib
Idelalisib
Lapatinib
Lenalidomide
Olaparib
Nilotinib
Pazopanib
Ponatinib
Regorafenib
Sunitinib
Tegafur uracil
Thalidomide

Vandetanib
Vorinostat
Chlorambucil
Erlotinib
Gefitinib
Hydroxyurea
Melphalan
Methotrexate
l -phenylalanine mù
tạt
Pomalidomide


Oral hóa trị một

IV hóa học

Ruxolitinib
Sorafenib
6-Thioguanine
Vemurafenib
Vismodegib
Một

tiềm năng gây mê của các thuốc uống dựa trên một phương pháp điều trị đầy đủ và

không phải là một liều duy nhất.
B

Sự kết hợp giữa anthracycline và cyclophosphamide ở những bệnh nhân bị ung thư vú

nên được coi là có khả năng sinh ra cao.
C

Không tìm thấy bằng chứng trực tiếp cho temozolomide iv; Vì tất cả các nguồn cho

thấy một cấu hình an toàn tương tự với dạng uống, việc phân loại dựa trên
temozolomide uống.
D

Phân loại đề cập đến các bằng chứng riêng lẻ từ các thử nghiệm nhi.

Không có thuốc nguy cơ gây nôn cao mới nào mới được xác định.
IV
Temozolomide
Thuốc mới xác Trabectedin
định (7)
Romidepsin, Thiotepa
Aflibercept
Nguy cơ gây nôn Belinostat
thấp (26)
Blinatumomab
Brentuximab
Cabazitaxel
Carfilzomib
Eribulin
Ipilimumab
NAB-Paclitaxel
Pegylated
Liposomal

Doxorubicin
Pertuzumab
Trastuzumab
Emtansine
Vinflunine
Ít gây nôn (8)

Nivolumab,
Ofatumumab, Pembroliz
umab, Pixantrone

Oral
Bosutinib,
Crizotinib, Ceritinib
Afatinib, Axatinib,
Dabrafenib, Dasatinib,
Ibrutinib, Idelalisib,
Nilotinib, Olaparib,
Pazopanib, Ponatinib,
Regorafenib,
Vandetanib, Vorinostat

Pomalidomide,
Ruxolitinib,
Vemurafenib,
Vismodegib
Phân loại nguy cơ nhậy cảm chỉ đề cập đến bệnh nhân người lớn.


Ủy ban cập nhật cũng khuyến cáo nên phân loại lại các chế độ phối hợp

anthracycline-cyclophosphamide (AC) cho các bệnh nhân ung thư vú như là một thể
loại đặc biệt trong phạm vi phát sinh cao, bởi vì điều trị pha trì hoãn khác với phác
đồ cisplatin.
Phòng ngừa buồn nôn và nôn cấp và trì hoãn do hóa trị liệu có nguy
ciw gây nôn cao
Các hướng dẫn thống nhất của MASCC / ESMO đã khuyến cáo sử
dụng phác đồ 3 thuốc bao gồm liều duy nhất của thuốc chẹn thụ
thể 5-HT

3

, dexamethasone và aprepitant trước khi hóa trị để ngăn

ngừa buồn nôn và nôn sau khi hóa trị liệu có nguy cơ cao và
dexamethasone kết hợp với aprepitant Hoặc aprepitant đơn thuần
để ngăn ngừa buồn nôn và nôn trễ ở những bệnh nhân được điều
trị cisplatin và / hoặc điều trị bằng AC, [ 1 ]. Kể từ đó, hai loại thuốc
chống trầm cảm (NK)

1

, thuốc netupitant và thuốc rolapitant đã

được Cơ quan FAD Hoa Kỳ (FDA, thuốc netupitant như NEPA kết hợp
với palonosetron và thuốc rolapitant) và Cơ quan Dược phẩm Châu
Âu (EMA, thuốc netupitant như NEPA kết hợp với Palonosetron) và
dang truyền tĩnh của thuốc chống nôn: fosaprepitant cấp phép lưu
hành.
Những bệnh nhân điều trị cisplatin
5 nghiên cứu đã được thực hiện từ năm 2009. Một nghiên cứu mù

đôi, ngẫu nhiên, không kém hơn so sánh hiệu quả và khả năng
dung nạp của một liều duy nhất iv fosaprepitant (150 mg), với việc
dùng thuốc chống nôn uống 3 ngày ở 2247 bệnh nhân ung thư đã
hóa trị bằng cisplatin [ 4 ].
Tỷ lệ đáp ứng (không có nôn mửa và không điều trị cứu hộ là một hình
thức trị liệu được đưa ra sau khi bệnh không đáp ứng với liệu pháp tiêu chuẩn. )

không

thấp hơn đáng kể so với thuốc aprepitant. Cụ thể, đáp ứng hoàn
chỉnh đạt 89,0% so với 88,0% bệnh nhân trong ngày 1, 74,3% so
với 74,2% ngày thứ 2-5 và 71,9% so với 72,3% ngày 1-5. Các
nghiên cứu tiếp theo đã xác nhận hiệu quả bằng nhau của đơn iv
đơn 150 mg


NEPA, một kết hợp uống của NK

1

RA, netupitant, và 5-HT

3

RA,

palonosetron đã được đánh giá trong một nghiên cứu giai đoạn II
ngẫu nhiên, mù đôi, ở 694 bệnh nhân điều trị bằng cisplatin
[ 7 ]. Ba liều khác nhau của liều netupitant (100, 200 và 300 mg)
cộng

với

palonosetron

uống

0,50

mg

được

so

sánh

với

palonosetron uống 0,50 mg, tất cả đều được đưa ra vào ngày 1.
Phác đồ uống aprepitant 3 ngày tiêu chuẩn cộng với liều đơn iv
ondansetron 32 mg Đã được đưa vào như một cánh tay thăm dò.
Trong nhóm NEPA và aprepitant,
bệnh nhân dùng dexamethasone 12 mg vào ngày 1 và 4 mg hai
lần mỗi ngày vào ngày thứ 2-4 và ở cánh tay palonosetron,
liều dexamethasone 20 mg uống ngày 1 tiếp theo là 8 mg x 2 lần
mỗi ngày vào ngày 2-4.

Điểm cuối chính là đáp ứng hoàn chỉnh vào ngày 1-5, cao hơn đáng kể so

với tất cả các liều NEPA đối với palonosetron (87,4% NEPA 100

NEPA
Đạt

300

, 87,6% NEPA

200

, và 89,6%

và 76,5% với palonosetron), trong khi đáp ứng hoàn toàn

được

ở

86,6%

bệnh

nhân

nhận

aprepitant

và

ondansetron. Phản ứng hoàn toàn vào ngày 2-5 cũng vượt trội
đáng

kể

so

với

nhánh

NEPA

(và

aprepitant)

so

với

palonosetron. Vào ngày 1, đáp ứng hoàn chỉnh là 93,3%, 92,7% và
98,5%, so với 89,7% với palonosetron và 94,8% với aprepitant và
ondansetron. Vào ngày 1, chỉ có NEPA 300 mg và aprepitant cộng
với ondansetron vượt trội so với palonosetron đơn thuần. Vì thế,
Một nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi, được thực hiện trên 454 bệnh
nhân được đưa vào cisplatin đã đánh giá 4 liều uống thuốc chống
rong khác nhau (9,22,5, 90 và 180 mg) so với giả dược, tất cả kết
hợp với ondansetron iv 32 mg và Uống dexamethasone 20 mg vào

ngày 1 theo sau dexamethasone 8 mg x 2 lần / ngày trong ngày 24 [ 8 ]. Điểm cuối chính là phản ứng hoàn chỉnh vào ngày 1-5 đã
tăng đáng kể với tất cả các liều thuốc giảm đau. Lợi ích lớn nhất
được quan sát thấy khi sử dụng 180 mg (62.5% so với 46.7% vào
ngày 1-5, 87.6% so với 66.7% vào ngày 1 và 63.6 so với 48.9 vào
ngày 2-5) và liều này đã được chọn cho các nghiên cứu phase III .


Hai nghiên cứu giai đoạn III (HEC-1 và HEC-2), xuất bản dưới dạng
một bài báo, đã đánh giá rolapitant ở bệnh nhân điều trị cisplatin
[ 9 ]. Hai nghiên cứu pha III có thiết kế giống nhau và so sánh kết
hợp granisetron 10 μg / kg iv và uống dexamethasone 20 mg vào
ngày 1 và 8 mg hai lần mỗi ngày vào ngày 2-4 với granisetron và
dexamethasone trong cùng liều lượng và thời gian biểu cộng với
thuốc chống rụng tóc 180 mg đường uống. Liều dexamethasone
không giảm ở cánh tay thí nghiệm vì thuốc rolapitant không phải là
thuốc kích thích hoặc ức chế CYP3A4. Điểm cuối tiên của các
nghiên cứu này là đáp ứng hoàn toàn ở ngày 2-5, cao hơn đáng kể
so với các nghiên cứu ở HEC-1 73% so với 58% và HEC-2 70% so
với 62%. Phản ứng hoàn thành vào ngày 1 và ngày 1-5 cũng cao
hơn đáng kể so với rolapitant trong nghiên cứu HEC-1 (84% so với
74% và 70% so với 56%), nhưng không có trong nghiên cứu HEC-2
(83% so với 79% Và 68% so với 60%). Kết hợp dữ liệu từ hai thử
nghiệm này, việc bổ sung thuốc chống rụng trứng làm cải thiện
đáng kể hiệu quả của granisetron và dexamethasone so với giả
dược ở tất cả các điểm kết thúc tiểu học và trung học.
Kết luận, việc bổ sung NK

1

RA ở bệnh nhân được điều trị bằng

cisplatin làm tăng đáp ứng hoàn toàn trong ngày 1 bằng 4% -14%,
vào ngày 2-5 bằng 8% -21% và ngày 1-5 là 8% 20% [ 1 , 7 , 9 ]. Sự
gia tăng này không chỉ có ý nghĩa thống kê mà còn liên quan đến
lâm sàng vì có thể có tác động tích cực đến tỷ lệ đáp ứng hoàn
toàn đạt được trong chu kỳ đầu tiên của chu kỳ hóa trị liệu tiếp
theo. Mức độ khác biệt giữa các nghiên cứu có thể bị ảnh hưởng bởi
sự khác biệt trong cánh tay kiểm soát (ví dụ như sự khác biệt trong
5-HT

3

RA được sử dụng). Hơn nữa, một phần của hiệu quả

antiemetic vào ngày 2-5 cũng có thể là do một sự phụ thuộc có
hiệu lực từ ngày 1 (tốt hơn các kết quả thu được vào ngày 1, Càng
cao cơ hội phản hồi hoàn toàn trong ngày 2-5).
Do đó, để phòng ngừa hoá trị liệu không gây ra khí thải không phải
là AC, một chế độ ba thuốc bao gồm liều duy nhất của một RA 5HT

3

,

dexamethasone

và

NK

1

RA

(aprepitant,

fosaprepitant,

netupitant hoặc rolapitant), được đưa ra trước khi hóa trị được


khuyến cáo [MASCC mức độ tin cậy: cao; MASCC mức độ đồng
thuận: cao; ESMO mức chứng cứ I; Mức ESMO khuyến cáo: A]. Ở
những bệnh nhân được điều trị hóa trị liệu không gây ra thuốc
không gây biến dưỡng ngoài da AC được điều trị kết hợp với
NK

1

RA, 5-HT

3

RA và dexamethasone để ngăn ngừa buồn nôn và

nôn mửa cấp tính, dexamethasone vào ngày 2-4 được đề nghị để
phòng ngừa buồn nôn và nôn mửa [MASCC Mức độ tin cậy
cao; MASCC mức độ đồng thuận: trung bình; ESMO mức chứng cứ
I; Mức ESMO khuyến cáo: B].
Gần đây, một nghiên cứu mù đôi, được thiết kế đặc biệt để điều tra

cơn buồn nôn và ói mửa trì hoãn do cisplatin gây ra, đã so sánh
hiệu quả của aprepitant với metoclopramide ở 303 bệnh nhân chưa
được hóa trị liệu được điều trị dự phòng bằng thuốc chống trầm
cảm

vào

ngày

1

bao

gồm

iv

palonosetron

0,25

mg,

dexamethasone 12 Mg và aprepitant uống 125 mg trước khi hóa trị
liệu [ 10 ]. Bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên dùng dexamethasone
8 mg (ngày 2-4) cộng với aprepitant uống 80 mg (ngày 2-3) hoặc
dùng metoclopramide uống 20 mg hai lần mỗi ngày và uống
dexamethasone 8 mg hai lần mỗi ngày (cả hai ngày 2-4). Hoàn
thành phản ứng vào ngày 2-5 là điểm kết thúc chính. Không có sự
khác biệt đáng kể trong ngày 1. Vào ngày 2-5, tỷ lệ đáp ứng hoàn

toàn không khác biệt đáng kể (80,3% với aprepitant cộng
dexamethasone so với 82. 5% với metoclopramide cộng với
dexamethasone). Cũng không có sự khác biệt đáng kể đã được
quan sát đối với điểm hiệu quả trung học và độc tính. Do đó, nếu
dùng aprepitant 125 mg vào ngày 1 thì dexamethasone 8 mg x 1
(ngày 2-4) + aprepitant 80 mg x 1 (ngày 2-3) hoặc dexamethasone
8 mg x 2 (ngày 2-4) + metoclopramide 20 mg x 4 (ngày 2-4). Lưu ý
rằng liều metoclopramide này xuất phát từ kết quả của nghiên cứu
phase III đã đề cập ở trên và một số cơ quan quản lý như EMA
khuyên tối đa là 0,5 mg / kg tổng liều hàng ngày. Sau đó
dexamethasone 8 mg x 1 (ngày 2-4) + aprepitant 80 mg x 1 (ngày
2-3) hoặc dexamethasone 8 mg x 2 (ngày 2-4) + metoclopramide
20 mg x 4 (ngày 2-4) được khuyến cáo . Lưu ý rằng liều
metoclopramide này xuất phát từ kết quả của nghiên cứu phase III


đã đề cập ở trên và một số cơ quan quản lý như EMA khuyên tối đa
là 0,5 mg / kg tổng liều hàng ngày. Sau đó dexamethasone 8 mg x
1 (ngày 2-4) + aprepitant 80 mg x 1 (ngày 2-3) hoặc
dexamethasone 8 mg x 2 (ngày 2-4) + metoclopramide 20 mg x 4
(ngày 2-4) . Lưu ý rằng liều metoclopramide này xuất phát từ kết
quả của nghiên cứu phase III đã đề cập ở trên và một số cơ quan
quản lý như EMA khuyên tối đa là 0,5 mg / kg tổng liều hàng ngày.
Những thay đổi này chủ yếu nhằm làm giảm nguy cơ các phản ứng
phụ thần kinh.
Các bệnh nhân nữ điều trị bằng AC với ung thư vú
Hai nghiên cứu đã được thực hiện từ năm 2009. Một nghiên cứu
ngẫu nhiên mù đôi ngẫu nhiên ở 1455 bệnh nhân (98% với ung thư
vú), đang trải qua hóa trị liệu bằng liệu pháp AC so với NEPA (uống
netupitant

300

mg

và

palonosetron

0.5

mg)

cộng

với

dexamethasone uống 12 mg với uống Palonosetron 0,5 mg cộng
với dexamethasone uống 20 mg [ 11 ]. Điểm cuối chính là đáp ứng
hoàn toàn đạt được trong giai đoạn trì hoãn cao hơn đáng kể so với
netupitant (76,9% so với 69,5%). Ngay cả phản ứng hoàn chỉnh
trong ngày 1 (88,4% so với 85,0%) và ngày 1-5 (74,3% so với
66,6%) cao hơn đáng kể so với việc bổ sung thuốc netupitant. Mặc
dù lợi ích là <10% liên quan đến cả các thông số hiệu quả sơ cấp
và thứ phát, những khác biệt này dường như có liên quan đến lâm
sàng,
Một nghiên cứu phase III ngẫu nhiên, mù đôi trong 1369 bệnh nhân
đã kết hợp với hóa trị bằng hoá trị liệu bằng AC hoặc không khí vừa
phải (MEC) đánh giá rolapitant [ 12 ]. Uranisetron đường uống (2
mg mỗi ngày trong ngày 1-3) và dexamethasone (20 mg vào ngày

1) được so sánh với rolapitant uống (180 mg vào ngày 1) cộng với
granisetron uống và dexamethasone trong cùng liều lượng và thời
gian như trong cánh tay kiểm soát. Điểm cuối chính là câu trả lời
đầy đủ vào ngày 2-5. Phân tích nhóm phân nhóm theo quy định ở
phụ nữ bị ung thư vú khi tiếp nhận AC (53%) và bệnh nhân chẩn
đoán khác nhau không dùng hóa trị liệu (47%) đã được lên kế


hoạch. Rolapitant đã cải thiện đáng kể ảnh hưởng của granisetron
và dexamethasone trong cả quần thể và ở những phụ nữ bị ung
thư vú khi được điều trị bằng hoá trị liệu bằng sắt; Đáp ứng hoàn
toàn vào ngày 2-5 đã đạt được 71% so với 62% tổng dân số và
67% so với 60% bệnh nhân điều trị bằng AC. Tỷ lệ bệnh nhân đáp
ứng hoàn toàn vào ngày 1-5 đã được cải thiện đáng kể bởi
rolapitant trong toàn bộ quần thể và trong nhóm phụ, trong khi
không có sự khác biệt đáng kể được thấy ở ngày 1 ở cả hai nhóm
[ 12 ].
Do đó, việc bổ sung NK

1

RA ở những bệnh nhân được điều trị bằng

hóa trị liệu cho ung thư vú đã tăng đáp ứng hoàn toàn trong ngày
1 bằng 0% -7%, trong ngày 2-5 bằng 6% -9% và trong các ngày từ
1-5 đến 8 % -9% [ 1 , 11 , 12 ]. Sự cải thiện trong các giai đoạn trì
hoãn và tổng thể không chỉ có ý nghĩa thống kê mà còn liên quan
đến lâm sàng vì có thể có tác động tích cực đến tỷ lệ đáp ứng hoàn
toàn trong các chu kỳ hóa trị liệu tiếp theo. Tương tự như nghiên
cứu cisplatin, sự khác nhau về mức độ lợi ích có thể bị ảnh hưởng

bởi sự khác biệt trong cánh tay kiểm soát. Cũng như những nghiên
cứu trên cisplatin, không có nghiên cứu nào về hóa học trị liệu
bằng ac được thiết kế đặc biệt để điều tra buồn nôn và nôn trễ,
Tóm lại, ở phụ nữ bị ung thư vú khi được điều trị bằng hóa trị liệu
bằng hóa chất, một chế độ dùng ba loại thuốc bao gồm liều duy
nhất của RA 5-HT

3

, dexamethasone và NK

1

RA, trước khi hóa trị

được khuyến cáo [ MASCC mức độ tin cậy: cao; MASCC mức độ
đồng thuận: cao; ESMO mức chứng cứ I; Mức ESMO khuyến cáo: A].
Một nghiên cứu ngẫu nhiên mù đôi đã đánh giá aprepitant so với
dexamethasone trong 580 phụ nữ chưa được hóa trị trước đó bị
ung thư vú, những người đã được bổ xung AC và iv palonosetron
0.25 mg, dexamethasone 8 mg và uống aprepitant 125 mg như dự
phòng dị ứng vào ngày 1 [ 13 ]. Bệnh nhân vào ngày 2-3 nhận
được dexamethasone uống 4 mg x 2 lần mỗi ngày hoặc uống
aprepitant 80 mg mỗi ngày. Không có sự khác biệt đáng kể được
quan sát thấy trong ngày 1. Vào ngày 2-5, tỷ lệ đáp ứng hoàn


chỉnh, điểm kết thúc chính là giống nhau ở cả hai cánh tay
(79,5%). Cũng không có sự khác biệt đáng kể về điểm hiệu quả thứ
phát, nhưng đáng kể nhiều bệnh nhân phàn nàn về chứng ợ nóng

và mất ngủ ở nhóm dexamethasone vào ngày 2-5. Việc sử dụng
steroid trong giai đoạn trì hoãn có xu hướng giảm,
Do đó, ở phụ nữ bị ung thư vú điều trị kết hợp 5-HT
dexamethasone và NK

1

3

RA,

RA để ngăn ngừa buồn nôn và nôn mửa,

aprepitant hoặc dexamethasone nên được sử dụng vào ngày 2 và
3 nhưng không phải nếu fosaprepitant, netupitant hoặc Rolapitant
đã được sử dụng vào ngày 1 [MASCC mức độ tin tưởng: vừa
phải; MASCC mức độ đồng thuận: trung bình; Mức chứng cứ ESMO
II; Mức ESMO khuyến cáo: B]. Nếu một thuốc đối kháng thụ
thể NK

1

không có sẵn để dự phòng buồn nôn và nôn do điều trị

bằng hóa trị liệu bằng ac, palonosetron được ưa thích là 5-HT

3

RA

[ 14 ].
Có sự khác biệt giữa NK1 RAs?
Aprepitant và netupitant là chất ức chế CYP3A4 và kết quả là cả hai
đều làm tăng đáng kể việc tiếp xúc với dexamethasone uống; Do
đó, giảm liều dexamethasone uống được khuyến cáo trong thời
gian dùng đồng quản lý (từ 20 đến 12 mg). Thuốc kích thích không
phải là thuốc ức chế hoặc kích thích CYP3A4 và do đó không cần
giảm liều dexamethasone khi phối hợp. Tuy nhiên, thuốc chống
rụng tóc là thuốc ức chế vừa phải của CYP2D6. Hiện nay, không có
nghiên cứu so sánh nào được thực hiện để xác định sự khác biệt về
hiệu quả và độc tính giữa ba NK

1

RAs. Do đó, khi có sẵn, sự lựa

chọn có thể phụ thuộc vào sự thuận tiện và chi phí tương ứng.
Hóa trị liệu có tính gây bệnh cao
Các

thuốc

này

cyclophosphamide

bao

gồm

≥1500

mechlorethamine,
mg

/

m ,
2

streptozocin,

carmustine

và

dacarbazine. Ngay cả khi không có nghiên cứu ngẫu nhiên nào đã
đánh giá NK

1

RA chống lại chứng mệt mỏi do các thuốc này

khuyến cáo, nên thêm NK

1

RA vào phối hợp 5-HT

3

RA và


dexamethasone cho tất cả các hóa trị không gây ra cisplatin và
không gây ra chứng viêm màng não.
Liều lượng, lịch trình, đường dùng thuốc và sự an toàn của thuốc
chống nôn
Liều, thời gian và đường dùng của các RA 5-HT

3

, NK

1

RAs và

dexamethasone trong việc phòng ngừa buồn nôn và nôn mửa trầm
trọng do nôn mửa gây ra do hoá trị liệu có độ phát xạ cao được
trình bày trong bảng 2-4 . Với RA 5-HT

3

, thay đổi điện tâm đồ, đặc

biệt là QTc kéo dài, là một hiệu ứng lớp. Rủi ro có thể khác nhau
giữa các tác nhân này và palonosetron dường như gây ra nguy cơ
thấp nhất [ 15 ]. Do các tác dụng bất lợi về tim, FDA cảnh báo
chống lại cả liều iv của dolasetron (Thông tin an toàn về ma túy,

tháng 12 năm 2010) và liều cao 32 mg iv ondansetron (Thông tin
an toàn về ma túy, tháng 6 năm 2012) đã được tiết lộ. Những công
thức này đã bị rút lại [ 15 ]. Một nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi đã
được thực hiện trên 582 bệnh nhân được điều trị bằng hóa chất trị
liệu vừa và vừa trong thời gian dài đã được đánh giá so với dùng
granisetron hàng ngày (2 mg / ngày trong 3-5 ngày) [ 16 ]. Các
công thức xuyên truyền granisetron không kém hơn 3-5 ngày uống
granisetron

hàng

ngày. Một

miếng

vá

cung

cấp

3,1

mg

granisetron / 24 giờ trong vòng 7 ngày đã được đưa ra thị trường.
Ban 2.
Liều khuyến cáo của serotonin (5-HT)
Đặc vụ

Ondansetron

Granisetron
Dolasetron

3

thuốc đối kháng thụ


Đặc vụ

Tropisetron

Palonosetron
nghiên cứu ngẫu nhiên đã thử nghiệm kế hoạch 8 mg hai lần
mỗi ngày.
B
Liều 1 mg được một số nhà nghiên cứu ưa chuộng.
Bảng 3.
Liều khuyến cáo của corticosteroid a (dexamethasone)
Một

Dexamethasone
Nguy cơ cao
 Nôn cấp
 Chậm trễ
Nguy cơ nôn vừa phải
 Nôn cấp
 Chậm trễ

Nguy cơ thấp
  Nôn cấp
Trong khi các corticosteroid khác với dexamethasone là thuốc
giảm đau hiệu quả, liều và thời gian của dexamethasone kết hợp
với sự sẵn có rộng rãi trong các dạng liều khác nhau đã tạo ra nó
như một tác nhân hướng dẫn được lựa chọn.
B
liều dexamethasone 12 mg là thử nghiệm duy nhất được thử
nghiệm với (fos) aprepitant / netupitant trong các thử nghiệm ngẫu
nhiên lớn.
Bảng 4.
A


Liều khuyến cáo của các chất đối kháng thụ thể neurokinin (NK)

1

Chất đối kháng thụ thể NK1

Aprepitant a và fosaprepitant: nôn cấp
Aprepitant a và fosaprepitant: làm chậm trễ
Người trói buộc
Netupitant
liều aprepitant 165mg đơn liều trước khi hóa trị liệu (và không có
ngày 2-3) được đăng ký bởi EMA và các cơ quan khác, nhưng không
có thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên nào đã kiểm tra bảng kê liều
này.
Một

Cuối cùng, hai nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi đã khẳng định
không thấp hơn liều uống 0,5 mg palonosetron so với liều tiêm
0,25 mg ở những bệnh nhân được điều trị hóa trị liệu bằng cisplatin
[ 17 ] hoặc các thuốc chống ung thư khác nhau có khả năng sinh ra
vừa phải [ 18 ] . Đối với NK

1

RA, một nghiên cứu trên 16 tình

nguyện viên khỏe mạnh, trẻ tuổi cho thấy mối quan hệ gắn kết thụ
thể NK

1

5 ngày với một liều đơn aprepitant uống 165 mg cao gấp

đôi liều iv phosphosferonant 150 mg [ 19 ]. Không biết kết quả có
thể được ngoại suy cho bệnh nhân ung thư, những người lớn tuổi
hơn những người tình nguyện khỏe mạnh trong nghiên cứu và
thường cần 4-6 loại thuốc khác nhau mỗi ngày, Tăng nguy cơ tương
tác thuốc với thuốc uống. Tuy nhiên, liều uống duy nhất đã được
EMA chấp thuận, nhưng không phải FDA. Không có thử nghiệm lâm
sàng nào đã điều tra được liều đơn liều 165 mg.
EMA đã đề nghị thay đổi trong việc sử dụng metoclopramide do
nguy cơ các ảnh hưởng thần kinh như rối loạn extrapyramidal ngắn
hạn [EMA / 443003/2013]. EMA khuyến cáo không sử dụng
metoclopramide ở trẻ dưới 1 tuổi và cho người lớn được sử dụng tối
đa 30 mg mỗi ngày (ví dụ 10 mg x 3 đường uống) tối đa là 5

ngày. Các

tác

giả

của

hướng

dẫn

này

tin

rằng

10

mg

metoclopramide không tốt hơn so với giả dược với hiệu quả đối với
buồn nôn và nôn mửa do hoá trị liệu và liều cao hơn có thể chấp
nhận được, trong 2-3 ngày.
Olanzapine
Các nghiên cứu về thấp để chất lượng vừa phải đã khảo sát hiệu
quả chống nôn và khả năng dung nạp của olanzapine, một loại
thuốc chống loạn thần phê duyệt chặn nhiều dẫn truyền thần kinh

trong hệ thống thần kinh trung ương: dopamin D
serotonin 5-HT
adrenergic α

1

2a

, 5-HT

Thụ

thể

2c

, 5-HT

3

và

1

, D

5-HT

6

2

, D

3

, thụ

, thụ thể muscarinic và thụ thể histamine H

1

thụ,
thể

. Một

thử nghiệm lâm sàng giai đoạn III, thực hiện ở bệnh nhân đã dùng
cisplatin ≥70 mg / m 2 hoặc cyclophosphamide ≥500 mg / m 2 và
doxorubicin ≥50 mg / m 2 , So sánh olanzapine với aprepitant trong
dự phòng hóa trị liệu gây ra nôn mửa [ 20 ]. Bệnh nhân được chia
ngẫu nhiên để uống olanzapine 10 mg, palonosetron 0,25 mg iv và
dexamethasone 20 mg iv vào ngày 1 và uống olanzapine 10 mg
vào ngày 2-4 hoặc uống aprepitant 125 mg, palonosetron 0,25 mg
iv và dexamethasone 12 mg iv vào ngày 1 Và aprepitant uống 80
mg vào ngày 2-3 và uống dexamethasone 4 mg vào ngày 24. Trong 251 bệnh nhân, đáp ứng hoàn toàn không khác biệt đáng
kể giữa hai phác đồ chống buồn nôn vào ngày 1 (97% so với 87%)
vào ngày 2-5 (77% so với 73%) và vào ngày 1-5 (77% so với 73% ),
tương ứng. Tỉ lệ không buồn nôn vào ngày 1-5 tốt hơn so với
olanzapine (69% so với 38%). Thật không may, nghiên cứu này đã

có một số thiếu sót: đó là một nghiên cứu mở và, do đó, Không lý
tưởng để đánh giá tác động lên các điểm kết thúc chủ quan như
buồn nôn. Do cỡ mẫu nhỏ, nghiên cứu chỉ được tiến hành để điều
tra sự khác biệt lớn như sự khác biệt 15% trong phản ứng hoàn
toàn vào ngày 1-5. Nó không được định nghĩa nếu nghiên cứu được
thiết kế như là một sự vượt trội, không kém hơn hoặc nghiên cứu
tương đương. Gần đây, một nghiên cứu phase II [ 21 ] và một
nghiên cứu phase III ngẫu nhiên, mù đôi đã được công bố dưới
dạng trừu tượng (ở thời điểm viết) [ 22 ] báo cáo tỷ lệ đáp ứng cao


và tỷ lệ bảo vệ cao đối với buồn nôn ở những bệnh nhân dùng
cisplatin Hoặc khi dùng olanzapine kết hợp với thuốc 3-thuốc kết
hợp 5-HT

3

RA, dexamethasone và NK

1

RA aprepitant. Nghiên cứu

chỉ được thực hiện để điều tra sự khác biệt lớn như sự khác biệt
15% trong đáp ứng hoàn toàn vào ngày 1-5. Nó không được định
nghĩa nếu nghiên cứu được thiết kế như là một sự vượt trội, không
kém hơn hoặc nghiên cứu tương đương. Gần đây, một nghiên cứu
phase II [ 21 ] và một nghiên cứu phase III ngẫu nhiên, mù đôi đã
được công bố dưới dạng trừu tượng (ở thời điểm viết) [ 22 ] cho
thấy tỷ lệ đáp ứng cao và tỷ lệ bảo vệ cao đối với buồn nôn ở

những bệnh nhân dùng cisplatin Hoặc khi dùng olanzapine kết hợp
với thuốc 3-thuốc kết hợp 5-HT

3

RA, dexamethasone và NK

1

RA

aprepitant. Nghiên cứu chỉ được thực hiện để điều tra sự khác biệt
lớn như sự khác biệt 15% trong đáp ứng hoàn toàn vào ngày 15. Nó không được định nghĩa nếu nghiên cứu được thiết kế như là
một sự vượt trội, không kém hơn hoặc nghiên cứu tương
đương. Gần đây, một nghiên cứu phase II [ 21 ] và một nghiên cứu
phase III ngẫu nhiên, mù đôi đã được công bố dưới dạng trừu tượng
(ở thời điểm viết) [ 22 ] báo cáo tỷ lệ đáp ứng cao và tỷ lệ bảo vệ
cao đối với buồn nôn ở những bệnh nhân dùng cisplatin Hoặc khi
dùng olanzapine kết hợp với thuốc 3-thuốc kết hợp 5-HT
dexamethasone và NK

1

3

RA,

RA aprepitant. Nó không được định nghĩa

nếu nghiên cứu được thiết kế như là một sự vượt trội, không kém

hơn hoặc nghiên cứu tương đương. Gần đây, một nghiên cứu phase
II [ 21 ] và một nghiên cứu phase III ngẫu nhiên, mù đôi đã được
công bố dưới dạng trừu tượng (ở thời điểm viết) [ 22 ] cho thấy tỷ
lệ đáp ứng cao và tỷ lệ bảo vệ cao đối với buồn nôn ở những bệnh
nhân dùng cisplatin Hoặc khi dùng olanzapine kết hợp với thuốc 3thuốc kết hợp 5-HT

3

RA, dexamethasone và NK

1

RA aprepitant. Nó

không được định nghĩa nếu nghiên cứu được thiết kế như là một sự
vượt trội, không kém hơn hoặc nghiên cứu tương đương. Gần đây,
một nghiên cứu phase II [ 21 ] và một nghiên cứu phase III ngẫu
nhiên, mù đôi đã được công bố dưới dạng trừu tượng (ở thời điểm
viết) [ 22 ] báo cáo tỷ lệ đáp ứng cao và tỷ lệ bảo vệ cao đối với
buồn nôn ở những bệnh nhân dùng cisplatin Hoặc khi dùng


olanzapine

kết

hợp

dexamethasone và NK

với
1

thuốc

3-thuốc

kết

hợp

5-HT

3

RA,

RA aprepitant.

Kết luận, olanzapine có vẻ hữu ích trong dự phòng buồn nôn trễ
(cao hơn (fos) aprepitant] và bằng (fos) aprepitant trong phòng
ngừa các triệu chứng cấp tính. Olanzapine có thể được xem xét với
5-HT

3

RA và dexamethasone, đặc biệt khi buồn nôn là một vấn đề,

nhưng sử dụng liều 10 mg, sự an thần của bệnh nhân có thể là một
mối lo ngại [MASCC mức độ tin tưởng: thấp; MASCC mức độ đồng

thuận: thấp; Mức chứng cứ ESMO II; Mức ESMO khuyến cáo: B].
Phòng ngừa buồn nôn và nôn cấp và trì hoãn do MEC gây ra
Các hướng dẫn của MASCC / ESMO trước đây khuyên dùng
palonosetron cộng với dexamethasone để dự phòng cơn nôn và
nôn cấp. Hơn nữa, đối với MEC có liên quan với tỷ lệ đáng kể buồn
nôn và nôn muộn, bệnh nhân nên được dự phòng dị ứng vì xuất
huyết muộn; Trong trường hợp này, uống nhiều lần dexamethasone
là cách điều trị ưa thích [ 1 ].
Dự phòng cơn nôn và nôn cấp tính do MEC gây ra
Các nghiên cứu đánh giá palonosetron so với các RA 5-HT

3 khác

hầu

như chỉ được thực hiện ở những bệnh nhân được điều trị bằng
cisplatin hoặc ung thư vú. Do đó, thiếu các nghiên cứu so sánh
trong các tác nhân MEC như được định nghĩa trong hướng dẫn này.
Một phân tích tổng hợp các thử nghiệm ngẫu nhiên kết luận rằng
palonosetron trong dân số bệnh nhân báo cáo trên là vượt trội so
với khác 5-HT

3

Ras [ 23 ]. Một giới hạn của dữ liệu được công bố là

hầu hết các thử nghiệm lâm sàng palonosetron không cho phép
dùng corticosteroid. Vì vậy, không có bằng chứng dứt khoát cho
thấy lợi thế của việc sử dụng palonosetron đối với các RA 5-HT
khác

3

, khi cả hai được kết hợp với dexamethasone. Do đó, để phòng

ngừa xuất tinh cấp ở bệnh nhân được điều trị bằng MEC, nên dùng
5-HT

3

RA

và

dexamethasone

[MASCC

mức

độ

tự

tin:

vừa


phải; MASCC mức độ đồng thuận: trung bình; Mức chứng cứ ESMO

II; Mức ESMO khuyến cáo: B].
Dự phòng cơn buồn nôn và nôn kéo dài do MEC gây ra
Khuyến cáo cho dexamethasone vượt quá 24 giờ đối với MEC được
dựa trên nghiên cứu của Nhóm nghiên cứu Chống Antiema của Ý
[ 24 ]. Nghiên cứu này kết luận rằng ở những bệnh nhân không ói
mửa hoặc có triệu chứng buồn nôn từ vừa đến nặng trong 24 giờ
đầu, lợi ích của dexamethasone uống 4 mg 2 lần / ngày vào ngày
thứ 2-5. Thật không may, kết quả theo các thuốcMEC khác nhau đã
sử dụng chưa được công bố. Không có dữ liệu đánh giá vai trò của
dexamethasone hoặc các thuốc chống buồn nôn khác để dự phòng
sự phát triển muộn trong MEC.
Hai nghiên cứu gần đây đã được công bố đánh giá sự cần thiết dự
phòng trong giai đoạn trì hoãn với irinotecan. Một nghiên cứu đối
chứng với giả dược ở 68 bệnh nhân cho thấy sự khác biệt nhỏ,
không có ý nghĩa thống kê về lợi ích của dexamethasone (82,9% so
với 78,8%) [ 25 ]. Nghiên cứu quan sát thấy ở 44 bệnh nhân ung
thư trực tràng được điều trị với irinotecan, folinic acid và 5fluorouracil và tiếp nhận dexamethasone 8 mg iv và 5-HT

3

RA vào

ngày 1 cho thấy phản ứng hoàn toàn 86% vào ngày 1 và 82% đáp
ứng hoàn toàn trong thời gian trì hoãn Thời kỳ xuất hiện [ 26 ]. Sự
kiểm soát tương đối tốt trong những nghiên cứu này cho thấy
không nên bảo vệ dự phòng cho việc xuất hiện muộn trong điều trị
bằng irinotecan.
Kết luận, không có dữ liệu mới xuất hiện cho phép nhận dạng bệnh
nhân có nguy cơ cao về sự xuất hiện muộn để đảm bảo dự
phòng. Dữ liệu trước đây đã chứng minh rằng một số nhưng không

phải tất cả bệnh nhân có thể giảm buồn nôn hoặc nôn bằng cách
bổ sung dexamethasone vượt quá 24 giờ. Một số dữ liệu mới có sẵn
cho carboplatin và sẽ được xem xét dưới đây. Đối với các tác nhân
MEC khác, có thể kết luận rằng: ở những bệnh nhân nhận MEC có
khả năng bị chậm phát triển (ví dụ oxaliplatin, doxorubicin,
cyclophosphamide), việc dùng dexamethasone trong 2-3 ngày có


thể được xem xét [MASCC mức độ tin cậy: thấp ; MASCC mức độ
đồng thuận: trung bình; Mức chứng cứ ESMO III; ESMO cấp khuyến
cáo: C]. Không có thuốc dự phòng thường qui cho trường hợp trì
hoãn muộn có thể được khuyến cáo cho tất cả các bệnh nhân khác
nhận MEC [MASCC mức độ tin cậy: Không tự tin; MASCC mức độ
đồng thuận: cao; Mức chứng minh của ESMO IV; ESMO cấp của
khuyến nghị: D].
MEC nên được dự phòng bao gồm cả NK 1 RA?
Một thử nghiệm ngẫu nhiên đánh giá vai trò của NK
RA

5-HT

3

và

dexamethasone

so

với

RA

1

RA thêm vào

5-HT

3

cùng

với

dexamethasone đã được thực hiện ở 848 bệnh nhân được điều trị
MEC. Gần một nửa số bệnh nhân được điều trị bằng AC, vào thời
điểm đó, không bị coi là có khả năng sinh ra cao [ 27 ]. Điểm cuối
hiệu quả đầu tiên, không có nôn mửa trong 5 ngày đầu, cao hơn
đáng kể ở những bệnh nhân nhận NK

1

RA. Trong số những người

tiếp nhận các phác đồ điều trị hóa không dựa trên AC, nhiều bệnh
nhân trong nhóm aprepitant không báo hiệu nôn so với nhóm
chứng trong tất cả các giai đoạn (tổng thể: 83,2% so với 71,3%,
cấp tính: 96,5% so với 91,6%, trì hoãn: 84,5 % So với 73,9%)
[ 27 ]. Không có tuyên bố ý nghĩa thống kê được cung cấp vì đây là

một phân tích hậu hoc . Trong bất kỳ trường hợp nào, không phải
tất cả các bệnh nhân được điều trị bằng MEC đều có nguy cơ cao bị
xuất tinh để đảm bảo điều trị dự phòng kể cả NK

1

RA từ chu kỳ 1.

Một nghiên cứu đánh giá fosaprepitant (150 mg iv) kết hợp với
ondansetron uống (8 mg trước khi dùng hóa trị liệu và 8 mg sau 8
giờ) cộng với dexamethasone uống (12 mg) so với ondansetron
uống, cùng liều với liều đầu tiên 24 giờ cộng với 8 mg mỗi 12 giờ
trong ngày 2 và 3, cộng với uống dexamethasone (20 mg) trong
1015 bệnh nhân nhận MEC không phải AC gần đây đã được công
bố [ 28 ]. Fosaprepitant tăng đáng kể đáp ứng ngày 2-5, điểm kết
thúc chính (78,9% so với 68,5%), cũng như đáp ứng hoàn toàn vào
ngày 1-5 (77,1% so với 66,9%) nhưng không phản ứng hoàn toàn
vào ngày 1 (93,2% so với 91%). Vào ngày 1-5, tỷ lệ bệnh nhân


không nôn mửa và không có triệu chứng buồn nôn cao hơn đáng kể
so với fosaprepitant. Không có báo cáo phân tích phân nhóm.
Carboplatin
Sáu nghiên cứu, hai xuất bản dưới dạng tóm tắt, đã đánh giá vai
trò

của

việc

thêm

NK

1

RA

vào

một

RA

5-HT

3

cùng

với

dexamethasone ở những bệnh nhân điều trị bằng carboplatin. Một
nghiên cứu gần đây được công bố [ 29 ] và hai bản tóm tắt tất cả
các trình bày một phân tích phân nhóm hoặc bài hoc phân tích các
nghiên cứu liên quan đến cả hai ac- và bệnh nhân không được điều
trị AC. Từ những nghiên cứu này, có vẻ như ở những bệnh nhân
điều trị bằng carboplatin, thêm NK

1

RA tăng đáp ứng hoàn chỉnh

khoảng ~ 10% -15%.
Trong nghiên cứu phase II ( n = 91), kết hợp giữa granisetron (1 mg
iv) và dexamethasone (20 mg iv vào ngày 1 và 8 mg iv vào ngày 2
và 3) được so sánh với aprepitant (125 mg uống vào ngày 1 Và 80
mg vào ngày 2 và 3) cộng với granisetron (liều tương tự) và
dexamethasone (12 mg iv ngày 1 và 4 mg iv vào ngày 2 và 3)
[ 30 ]. Hầu hết tất cả các bệnh nhân (89/91) đều được điều trị bằng
carboplatin và hầu hết đều bị ung thư phụ khoa. Phản ứng hoàn
toàn cao hơn nhưng không có ý nghĩa thống kê với aprepitant (62%
so với 52% vào ngày 1-5, 98% so với 96% ngày 1 và 62% so với
52% vào ngày 2-5).
Một nghiên cứu mù đôi với 297 bệnh nhân chưa từng được hóa trị
trước đó có ung thư buồng trứng, nội mạc tử cung hoặc ung thư cổ
tử cung, dự kiến sẽ nhận carboplatin kết hợp với paclitaxel, bệnh
nhân được chia ngẫu nhiên thành aprepitant hoặc giả dược, cả hai
đều kết hợp với 5-HT

3

RA và dexamethasone [ 31 ] . Thêm

aprepitant tăng đáng kể phản ứng (61,6% so với 47,3%), không
nôn mửa (78,2% so với 54,8%) và không có triệu chứng buồn nôn
(85,4% so với 74,7%).
Cuối cùng, một nghiên cứu mở giai đoạn II đánh giá aprepitant kết
hợp với một RA 5-HT

3

cộng dexamethasone (8 mg vào ngày 1-3)


so với một cơn đau 5-HT

3

RA cùng với dexamethasone đơn thuần ở

134 bệnh nhân tiên tiến không nhỏ tế bào Ung thư phổi đã được
hóa trị liệu dựa trên carboplatin [ 32 ]. Điểm cuối chính là tỷ lệ
phản ứng hoàn chỉnh vào ngày 1-5; Nó đã được số lượng cao hơn ở
bệnh nhân nhận aprepitant (80,3% so với 67,2%), nhưng sự khác
biệt này không có ý nghĩa thống kê.
Tóm lại, để ngăn ngừa buồn nôn và nôn cấp tính do carboplatin gây
ra, cần phối hợp NK

1

RA, dexamethasone và 5-HT

3

RA [MASCC

mức độ tự tin: trung bình; MASCC mức độ đồng thuận: trung
bình; Mức chứng cứ ESMO II; Mức ESMO khuyến cáo: B]. Nếu bệnh
nhân được điều trị bằng thuốc giảm đau, thuốc netupitant hoặc

thuốc chống rụng tóc vào ngày thứ nhất, không cần phải dự phòng
thuốc chống trầm cảm cho trường hợp trì hoãn muộn. Nếu bệnh
nhân nhận được aprepitant vào ngày 1, aprepitant vào ngày 2 và 3
được khuyến cáo [MASCC mức độ tự tin: trung bình; MASCC mức độ
đồng thuận: trung bình; Mức chứng cứ ESMO II; Mức ESMO khuyến
cáo: B].
Oxaliplatin
Thử nghiệm mù đôi đầu tiên để đánh giá vai trò của một NK

1

RA

cho oxaliplatin được thực hiện ở 710 bệnh nhân ung thư kết tràng
và trực tràng nhận được chất gây mê hoặc giả dược [ 33 ]. Thuốc
ức chế nôn mửa 90 ngày tiêm tĩnh mạch vào ngày thứ nhất hoặc
giả dược được phối hợp với ondansetron 8 mg uống vào ngày 1-3
và dexamethasone 8 mg vào ngày thứ 1. Tỷ lệ nôn trong ngày 1-5
là thấp ở cả hai cánh tay (11% Và 10% ở nhóm placebo và
casopitant), phần lớn là xuất hiện trong giai đoạn trì hoãn. Cả hai
nhóm nhận được ondansetron trong ngày 2-3 có thể đã làm tăng
kiểm soát sự xuất hiện trì hoãn.
Một kết luận khác về giá trị của NK

1

RA đã được báo cáo trong một

nghiên cứu chống nôn gần đây hơn đối với chứng xuất tinh do
oxaliplatin gây ra [ 34 ]. Một thử nghiệm ngẫu nhiên mở trên 413

bệnh nhân so sánh với 5-HT
(dùng

vào

ngày

1-4)

3

+

RA (ngày 1 chỉ) và dexamethasone
aprepitant

so

với RA 5-HT

3

và


dexamethasone. Điểm cuối chính là không có nôn. Số bệnh nhân
trong nhóm uống aprepitant không đạt được nôn mửa toàn bộ và
trong giai đoạn trì hoãn so với nhóm chứng (95,7% so với 83,6% và
95,7% so với 84,7%).
Hai nghiên cứu ngẫu nhiên lớn này dường như đã mâu thuẫn với

kết luận về vai trò của NK

1

RA đối với hóa trị dựa trên

oxaliplatin. Theo quan điểm của các kết quả khác nhau, không có
khuyến cáo nào về việc kết hợp NK
5-HT

3

1

RA với dexamethasone và RA

để phòng ngừa xuất tinh do oxaliplatin gây ra.

Phòng ngừa buồn nôn và nôn do hóa trị cisplatin kéo dài nhiều ngày
Các nghiên cứu hóa trị nhiều lần bao gồm các thuốc như
dactinomycin, dacarbazine, ifosfamide và cisplatin. Chỉ một vài
nghiên cứu nhỏ đã được thực hiện với loại hóa trị liệu này lịch. Ở
những bệnh nhân có khối u tế bào mầm, phối hợp thuốc 5-HT

3

RA

với dexamethasone đã chứng minh rằng có thể gây ra tình trạng
toàn thân chống lại nôn trong 3-5 ngày dùng cisplatin và sự kết

hợp này đã chứng minh được Cao hơn iv liều cao metoclopramide
cộng với dexamethasone, alizapride cộng với dexamethasone và
với một mình 5-HT

3

RA [ 1 ].

Sử dụng một sự kết hợp của 5-HT

3

RA cộng dexamethasone, bệnh

nhân nhận được liên tiếp 5 ngày cisplatin cho ung thư tinh hoàn sẽ
có ít hoặc không có buồn nôn hoặc nôn trong 3 ngày đầu tiên của
hóa trị. Mệt mỏi tồi tệ nhất được thấy trong những ngày 4 và 5
cũng như ngày 6, 7 và 8. Cho dù điều này tất cả đều phản ánh
buồn nôn muộn từ ngày 1 và 2 là không biết.
Một nghiên cứu chéo ngẫu nhiên mù đôi ghi nhận 69 bệnh nhân
khối u mầm bệnh nhận được hóa trị bằng cisplatin trong 5 ngày
liên tiếp đã được công bố [ 35 ]. Tất cả các bệnh nhân đều nhận
được 5-HT

3

RA trong 5 ngày và dexamethasone 20 mg trong 2

ngày đầu của hóa trị liệu. Sau đó bệnh nhân được chia ngẫu nhiên
thành 125 mg vào ngày thứ 3 và 80 mg vào ngày 4-7 cộng

dexamethasone 4 mg hai lần / ngày vào ngày 6-8 hoặc giả dược


vào ngày 3-7 cộng dexamethasone 8 mg hai lần / ngày vào ngày 67 và 4 mg hai lần / ngày vào ngày thứ 8. Phản ứng hoàn toàn cao
hơn hẳn so với giả dược so với giả dược (42% so với 13% bệnh
nhân). Ít nhất một emetic tập được quan sát nhiều hơn đáng kể
thường xuyên hơn với giả dược (47% so với 16%, P <0.001). Số
điểm tương tự bằng thị giác (VAS) cho buồn nôn là tốt hơn, nhưng
không cao hơn đáng kể so với aprepitant. Aprepitant cũng được các
bệnh nhân ưu tiên (38 so với 11 bệnh nhân). Độc tính không tăng
lên bởi aprepitant. Bằng chứng hỗ trợ chứng minh với aprepitant đã
được nhìn thấy trong các thử nghiệm giai đoạn II tiến hành ở Úc và
Nhật Bản [ 36 , 37 ]. Liều tối ưu và lịch trình của aprepitant, RA 5HT

3

cũng như dexamethasone vẫn được xác định. 37 ]. Liều tối ưu

và lịch trình của aprepitant, RA 5-HT
vẫn

được

xác

định. 37 ]. Liều

aprepitant, RA 5-HT

3

tối

3

cũng như dexamethasone
ưu

và

lịch

trình

của

cũng như dexamethasone vẫn được xác định.

Do đó, bệnh nhân bị u xơ tử cung di căn được dùng cisplatin ngày
càng nhiều nên dùng 5-HT

3

RA và dexamethasone cùng với

aprepitant để ngăn ngừa buồn nôn và nôn mửa và dexamethasone
khi buồn nôn và nôn mửa [MASCC mức độ tự tin: trung bình,
MASCC Mức độ nhất trí: trung bình; Mức độ chứng cứ ESMO: II, mức
độ khuyến cáo của ESMO: B].
Phòng ngừa buồn nôn và nôn cấp và trì hoãn do hóa trị có tiềm năng

phát sinh thấp và tối thiểu
Nhiều phương pháp điều trị nhắm mục tiêu mới hơn phù hợp với
thể loại của các tác nhân có tiềm năng sinh ra thấp và tối
thiểu. Đối với những bệnh nhân được điều trị bằng hoá trị liệu thấp
hoặc ít gây ra khí thải, có rất ít bằng chứng từ các thử nghiệm lâm
sàng hỗ trợ việc lựa chọn liệu pháp chống nôn hay bất cứ phương
pháp điều trị nào. Hơn nữa, mức độ buồn nôn và / hoặc ói mửa liên
quan đến các tác nhân này chưa được chứng minh rõ ràng, cũng
không có những thử nghiệm ngẫu nhiên rõ ràng về tỷ lệ và mức độ
nghiêm trọng của buồn nôn và nôn mửa đối với mỗi loại thuốc.


Kể từ khi hướng dẫn MASCC / ESMO trước đây, chỉ có một nghiên
cứu đoàn hệ tương lai đánh giá hiệu quả của granisetron để ngăn
ngừa buồn nôn cấp và nôn mửa với hoá trị liệu có khả năng gây ra
mẫn cảm thấp đã được báo cáo [ 38 ]. Trong nghiên cứu này, bệnh
nhân dùng dexamethasone hoặc metoclopramide hoặc granisetron
trước khi điều trị hóa trị liệu thấp. Các bệnh nhân dùng granisetron
đạt được tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn cao hơn ở giai đoạn cấp tính,
nhưng không có sự khác biệt giữa buồn nôn cấp hoặc buồn nôn và
nôn trễ. Không có hướng dẫn nào khuyến cáo sử dụng thuốc chống
trầm cảm thông thường để chống lại sự phát triển muộn của hóa trị
liệu thấp gây ra. Mặc dù vậy, một nghiên cứu báo cáo rằng sau khi
dự phòng bằng thuốc chống trầm cảm, chỉ có 6% bệnh nhân điều
trị hóa trị liệu thấp gây ra chứng xuất tinh cấp, nhưng 22.8% đã trì
hoãn xuất tinh [ 39 ].
Tóm lại, một tác nhân chống trầm cảm như dexamethasone, RA 5HT

3

hoặc dopamine RA, như metoclopramide, có thể được xem xét

dự phòng ở những bệnh nhân được hóa trị liệu có nguy cơ thấp
[MASCC mức độ tin cậy: không có khả năng tự tin; MASCC mức độ
đồng thuận: trung bình; Mức độ ESMO bằng chứng: II; Mức ESMO
khuyến cáo: B].
Không nên dùng thuốc chống trầm cảm trước khi dùng hóa trị liệu
cho bệnh nhân không có tiền sử buồn nôn và nôn khi tiếp xúc với
hóa trị liệu tối thiểu gây ra sốt rét [MASCC mức độ tin cậy: không
có khả năng tự tin; MASCC mức độ đồng thuận: cao; Mức độ ESMO
bằng chứng: IV; ESMO cấp của khuyến nghị: D].
Không nên dùng thuốc chống trầm cảm để phòng ngừa buồn nôn
và nôn mửa kéo dài do hóa trị liệu thấp hoặc ít gây ra mẫn cảm
[MASCC mức độ tin cậy: không có khả năng tự tin; MASCC mức độ
đồng thuận: cao; Mức độ ESMO bằng chứng: IV; ESMO cấp của
khuyến nghị: D]. Nếu bệnh nhân có triệu chứng buồn nôn hoặc nôn
mửa sau khi dùng hóa trị liệu thấp hoặc ít gây ra khí thải thì nên
dùng phương pháp điều trị hóa trị liệu tiếp theo cho phác đồ điều
trị cao hơn.