EPO, epoetin alfa beta, darbepoetin

Erythropoietin và Darbepoetin alpha
A.

Giới thiệu

Erythropoietin là một hormon thiết yếu để tạo hồng cầu từ mô dòng hồng cầu trong
tủy xương. Phần lớn do thận sản xuất để đáp ứng với thiếu oxygen mô, một phần
nhỏ (10%) do gan tổng hợp.
B.

Phân loại
1. Epoetin alpha (Epogen, Eprex): C815H1317N233O241S5 ( 1839.1 Da) (1950-1983)
2. Epoetin beta(NeoRecormon):
C809H1301N229O240S5 ( 18236 Da)
3. Darbepoetin(ARANESP)
C815H1317N233O241S5 ( 1839.1 Da) (2004-2006)

C.

Tác dụng

Giống tác dụng của Erythropoietin :
“Erythropoietin là hormone điều hòa quá trình
sinh hồng cầu, là một glycoprotein có trọng
lượng phân tử 34.000 (165aa). Ở người bình
thường, khoảng 80 đến 90% erythropoietin do
thận sản xuất, phần còn lại là do gan.
Sự giảm oxy ở các mô sẽ kích thích thận sản
xuất ra erythropoietin. Hormone này theo máu
đển tủy xương. Ở tủy xương erythropoietin
kích thích sự biệt hóa của các tế bào tiền thân

dòng hồng cầu vả rút ngắn thời gian chín của các tế bào này, do đó làm tăng tốc
độ sinh hồng cầu và tăng giải phóng hồng cầu ra máu ngoại vi. Ngoài ra
erythropoietin cũng làm tăng tổng hợp Hb trong bào tương. Khi mô bị thiếu oxy
nặng, tốc độ sinh hồng cầu có thể tăng gấp 5 lần để bù lại sự thiếu hụt này.
Sự tổng hợp erythropoietin chịu ảnh hưởng của hormone sinh dục. Hormone sinh
dục nam testosteron kích thích sự sản xuất erythropoietin. Đó cũng là một trong
những lý do làm cho số lượng hồng cầu, nồng độ hemoglobin và hematocrit của
nam cao hơn của nữ.
Sự sản xuất erythropoietin giảm trong bệnh suy thận và các bệnh viêm nhiễm cấp
hoặc mãn tính”
Ở người bt nồng độ EPO < 20UI/L, khi thiếu máu, oxy sẽ tăng gấp 100 lần. Khi
cầu thận bị viêm cấp hoặc mạn hay tổn thương tủy xương hoặc thiếu sắt. EPO
giảm.
1


-

Epoetin alpha là erythropoietin người tái tổ hợp nhờ kĩ thuật tái tổ hợp DNA.
Epoetin beta được tìm thấy khác với epoetin alfa có chứa:
(a) Một tỷ lệ lớn hơn các đồng vị cơ bản hơn,
(b) Một tỷ lệ lớn hơn của EPO gắn với Erythrina cristagalli agglutinin
(liên kết N-glycans với các phân tử Gal beta1-4GlcNAc ở phía ngoài) ), và
(c) Đồng vị với các chỉ số in-vivo cao hơn: các tỷ lệ hoạt tính sinh học in
vitro: Epoetin beta gắn ít hơn với Lycopersicon esculentum agglutinin (liên
kết N-glycans có chứa chuỗi beta1-4GlcNAc lặp lại), leucoagglutinin của
Phaseolus vulgaris (liên kết tetraantenary và phân nhánh N- Glycans) và
Agaricus bisporus agglutinin (liên kết Gal beta1-3GalNAc chứa O-glycans).

-

Không có sự khác biệt giữa hai rEPOs khi gắn thêm 5 lectins . Sự khác biệt
giữa thành phần đồng vị của epoetin alfa và beta, và sự khác biệt giữa các
khối liên kết là do sự khác biệt của glycosyl hóa. Về tính kích thích sinh lý : tỷ
lệ kích thích hoạt động trong ống nghiệm của epoetin beta so với epoetin alfa
không thể giải thích được bằng sự khác nhau về mức độ “sialic hóa”, nhưng
lại phù hợp với sự khác biệt về dược động học và dược động học khi quan sát
thấy ở người. Không có báo cáo rằng epoetin alfa khác với epoetin beta về
hiệu quả lâm sàng, nhưng sự khác biệt giữa epoetin alfa và beta trong một số
hệ thống phân tích cho thấy có thể cần phải có các tiêu chuẩn quốc tế riêng
biệt cho hai loại rEPO này.
“Epoetin beta was found to differ from epoetin alfa in containing: (a) a greater proportion of more
basic isoforms, (b) a greater proportion of EPO binding to Erythrina cristagalli agglutinin (which
binds N-glycans with nonsialylated outer Gal beta1-4GlcNAc moieties), and (c) isoforms with higher
in-vivo:in-vitro bioactivity ratios. Epoetin beta also contained slightly more than epoetin alfa of EPO
binding to Lycopersicon esculentum agglutinin (which binds N-glycans containing repeating Gal
beta1-4GlcNAc sequences), to the leucoagglutinin of Phaseolus vulgaris (which binds
tetraantennary and 2,6-branched triantennary N-glycans) and to Agaricus bisporus agglutinin
(which binds Gal beta1-3GalNAc containing O-glycans). No differences were found between the
two rEPOs in their binding to a further five lectins. The differences between the isoform composition
of epoetin alfa and beta, and the smaller inter-batch differences appear to be due to differences in
glycosylation. The higher murine in-vivo:in-vitro bioactivity ratio of epoetin beta compared to epoetin
alfa could not be explained in terms of differences in their degrees of sialylation, but was consistent
with differences in their pharmacokinetics and pharmacodynamics observed in human subjects.
There have been no reports that epoetin alfa differs from epoetin beta in its clinical efficacy, but the
differences between epoetin alfa and beta in some analytical systems suggest that there might be a
need for separate international standards for these two types of rEPO.”

2

-

Darbepoetin (Aranesp) có các đột biến (thay thế 2 acid amin) (165aa) để tạo ra
2 N-liên kết ở vị trí glycosyl hóa, vượt trên 3 lần mức biểu hiện Epo nội sinh
bình thường, kéo dài gấp 3 lần thời gian bán thải trong huyết tương, cho phép
ít điều trị thường xuyên hơn.
“The product with the most efficacy, darbepoetin alfa (Aranesp), has multiple mutations that
create 2 N-linked glycosylation sites, above and beyond the 3 normally present in endogenous Epo.
These modifications result in a 3-fold increase in plasma half-life, enabling less frequent
administration”.
“Human erythropoietin with 2 aa substitutions to enhance glycosylation (5 N-linked chains),
165 residues (MW=37 kD)”

D.

Chỉ định, Chống chỉ định, Thận trọng:
CĐ

1. Thiếu máu ở người suy thận.
2. Thiếu máu do các nguyên nhân khác như bị AIDS, viêm khớp dạng thấp.
3. Trẻ đẻ non thiếu máu và thiếu máu do hóa trị liệu ung thư.
4. Để giảm bớt truyền máu ở người bệnh bị phẫu thuật.

CCĐ
1. Tăng huyết áp không kiểm soát được.
2. Quá mẫn với albumin.

Thận trọng
Thiếu máu cơ tim.

Tăng trương lực cơ mà không kiểm soát được, có tiền sử động kinh,
Tăng tiểu cầu.

3


Bệnh về máu kể cả thiếu máu hồng cầu liềm, các hội chứng loạn sản tủy, tình trạng máu dễ đông.
Dùng erythropoietin cho các vận động viên bị coi là dùng chất kích thích. Thiếu giám sát của thầy thuốc
và không theo dõi tình trạng mất nước trong khi thi đấu đòi hỏi dai sức thì dễ xảy ra các hậu quả nghiêm
trọng về sự thay đổi độ quánh của máu, có thể gây tử vong.
Tác dụng của erythropoietin bị chậm hoặc giảm do nhiều nguyên nhân: thiếu sắt, nhiễm khuẩn, viêm hay
ung thư, bệnh về máu (thiếu máu thalassemi, thiếu máu kháng trị liệu, tủy xương loạn sản), thiếu acid
folic hoặc thiếu vitamin B12, tan máu, nhiễm độc nhôm.

Thời kỳ mang thai
Erythropoietin nội sinh không qua nhau thai để tới thai.
Vì thiếu máu và cần thiết truyền máu nhiều lần cũng gây nguy cơ đáng kể cho mẹ và thai nhi, nên lợi ích
dùng erythropoietin vẫn trội hơn nguy cơ được biết.

Thời kỳ cho con bú
Erythropoietin không bài tiết vào sữa.

Tác dụng phụ và xử trí
Thường gặp
Nhức đầu, phù, ớn lạnh và đau xương (triệu chứng giống cảm cúm) chủ yếu ở vào mũi tiêm tĩnh mạch
đầu tiên.
Tăng huyết áp, huyết khối nơi tiêm tĩnh mạch, cục đông máu trong máy thẩm tích, tiểu cầu tăng nhất thời.
Thay đổi quá nhanh về hematocrit, tăng kali huyết.
Chuột rút, cơn động kinh toàn thể.
Kích ứng tại chỗ, trứng cá, đau ở chỗ tiêm dưới da.

Hiếm gặp
Tăng tiểu cầu, cơn đau thắt ngực.
Vã mồ hôi.
4


E. Liều dùng

-

Epoetin alfa : Tiêm TM hoặc dưới da 50-100đv/kg , 3 lần 1 tuần

-

Epoetin beta: 40-60đv/tuần trong 4 tuần, sau đó tùy đáp ứng cơ thể để chỉnh
liều

-

Darbepoetin alfa: khởi đầu 0.45g/kg, sau đó tùy đáp ứng có thể tăng liều và
duy trì tăng 1g hemoglobin trong 2 tuần

Nên cung cấp thêm sắt nhằm giúp tủy xương sinh sản nhanh hồng cầu, chỉnh
liều với BN bị bệnh thận có tăng huyết áp.

Nguồn :
Lịch sử về phát hiện erythropoietin đến Epoetin
/>Công thức hóa học Epoetin beta
/>So sánh Epoetin alfa và beta

/> />Công thức, tính chất hóa học Darbepoetin alfa
/>5


Bài báo về Darbepoetin alfa đăng trên Bloodjournal năm 2006
/>
6