Ung thư phổi và điều trị trúng đích

MỤC LỤC
Trang


DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
Tiếng Việt
HTL

: Hút thuốc lá

TB

: Tiêm bắp

TDD

: Tiêm dưới da

TTM

: Tiêm tĩnh mạch

UT

: Ung thư

UTPQP

: Ung thư phế quản phổi

UTPQPKTBN

: Ung thư phế quản phổi không tế bào nhỏ

UTPQPT

: Ung thư phế quản phổi tuyến

UTPQPTBL

: Ung thư phế quản phổi tế bào lớn

UTPQPTBN

: Ung thư phế quản phổi tế bào nhỏ

UTPQPTBV

: Ung thư phế quản phổi tế bào vẩy

Tiếng Anh
ACTH

: Adrenocorticotrophic Hormone

ADH

: Anti Diuretic Hormone

ADN

: Acid DeoxyriboNucleic

AJCC

: American Joint Committee on Cancer

COPD

: Chronic Obstructive Pulmonary Disease

CT scan

: Computerised Tomography Scanner

IASLC

: International Association for the Study of Lung Cancer.

IUAC

: International Union Against Cancer

MRI

: Magnetic Resonance Imaging

PET

: Positron Emission Tomography

TNM

: Primary Tumor – Lymph Nodes – Metastasis

UICC

: the Union for International Cancer Control

VATS

: Video-Assisted Thoracic Surgery

WHO

: World Health Organization


3

1. Dịch tễ học ung thư phổi
1.1. Lịch sử nghiên cứu ung thư phổi
Vào đầu thế kỷ thứ 20, bệnh ung thư phế quản phổi (UTPQP) hay còn gọi là
ung thư phổi vẫn còn là một căn bệnh hiếm gặp trong cộng đồng. Tuy nhiên, cùng với
sự phát triển của ngành công nghiệp thuốc lá tỷ lệ bệnh ngày càng tăng dần. Những
nghiên cứu đầu tiên về bệnh có lẽ xuất phát từ những nhà khoa học thời Đức Quốc Xã
khi họ tìm hiểu về mối liên quan giữa HTL và UTPQP. Đến đầu thập niên 50, các nhà
nghiên cứu tại Anh và Mỹ đã tiến hành các nghiên cứu bệnh chứng và chứng minh
được rằng HTL có mối liên quan chặt chẽ với UTPQP. Sau đó mối kết hợp này đã
được xác minh bằng các nghiên cứu đoàn hệ do Hiệp Hội Ung Thư Hoa Kỳ tiến hành
trên các đối tượng là bác sĩ Anh, cựu binh Mỹ, và những người tình nguyện. Đến năm

1964, các chứng cứ đã quá đầy đủ và Tổng Hội Ngoại Khoa Hoa Kỳ đã kết luận rằng
HTL gây ra UTPQP.
1.2. Tình hình ung thư phổi trên thế giới và Việt Nam
Đầu thế kỷ 20, bệnh phổ biến nhất tại các nước phát triển đặc biệt là Bắc Mỹ và
Châu Âu, còn các nước đang phát triển, đặc biệt là Châu Phi và Nam Mỹ thì tỷ lệ mắc
UTPQP lại thấp hơn. Ví dụ, tỷ suất mắc UTPQP ở Châu Phi chỉ < 5 ca/100.000 dân,
tương đương tỷ suất mắc UTPQP tại Mỹ năm 1930. Tuy nhiên, trong những thập niên
gần đây, xu hướng mắc UTPQP đã thay đổi, bệnh lại tăng nhanh ở các nước đang phát
triển và giảm dần tại các nước phát triển [24]. Một nghiên cứu tổng quan cho thấy
năm 2008 ước tính số ca mắc mới UTPQP ở nam và ở nữ tại các nước phát triển là
482.600 và 241.700 trong khi tại các nước đang phát triển là 612.500 và 272.000.
Tương tự như vậy, số ca tử vong ở nam và nữ do UTPQP tại các nước phát triển là
412.000 và 188.400 còn tại các nước đang phát triển là 539.000 và 239.000[10].
Riêng tại Việt Nam, tỷ lệ mắc UTPQP cũng ngày càng tăng lên. Năm 2000 ước
tính cả nước số ca mắc UTPQP ở nam là 36.021 người chiếm tỷ lệ 91,5/100.000 dân
còn ở nữ giới là khoảng 32.786 người chiếm tỷ lệ 81,5/100.000 dân. Ước tính cả nước


4

hàng năm có khoảng 6.905 ca UTPQP mới mắc. Theo thống kê tại tại Khoa hô hấp
bệnh viện Bạch Mai, số trường hợp ung thư phổi nhập viện tăng đều hàng năm: giai
đoạn 1969 - 1972 có 89 ca UTPQP, giai đoạn 1974 - 1978 có 186 ca, giai đoạn 1981 1985 có 285 ca, và giai đoạn 1996 - 2000 có 639 trường hợp[2].
1.3. Các yếu tố liên quan đến UTPQP
1.3.1. Giới tính
Từ năm 1930, cùng với sự phát triển của kỹ nghệ thuốc lá, tỷ lệ UTPQP ở đàn
ông cũng ngày càng tăng lên và UTPQP trở thành nguyên nhân gây tử vong do ung
thư hàng đầu ở nam giới. Trong giai đoạn này tỷ lệ mắc UTPQP của phụ nữ còn thấp.
Tuy nhiên đến những năm 1960, tỷ lệ UTPQP ở phụ nữ ngày càng tăng dần và nó
cũng trở thành nguyên nhân gây tử vong do ung thư phổ biến nhất ở phụ nữ[13]. Xu

hướng này ngày càng rõ ràng trong những năm gần đây khi một nghiên cứu tại Châu
Âu dự đoán rằng so với năm 2007, số tử vong năm 2012 do UTPQP ở nam giảm 10%,
nhưng lại tăng lên 7% ở nữ[32]. Như vậy có thể thấy trong giai đoạn đầu UTPQP phổ
biến ở nam hơn ở nữ, tuy nhiên theo thời gian số ca mắc ở nữ tăng lên và trong tương
lai tỷ lệ mắc ở cả hai giới sẽ có khả năng tương đương nhau.
Ở nam giới, tỷ lệ UTPQP cao nhất là tại khu vực Đông Âu, Nam Âu, Châu Mỹ,
Micronesia và Polynesia, Đông Á, trong khi tỷ lệ mắc UTPQP tại khu vực cận Sahara
rất thấp. Còn ở nữ, tỷ lệ mắc UTPQP cao nhất là tại Bắc Mỹ, Bắc Âu và
Australia/New Zealand. Mặc dù tỷ lệ HTL của phụ nữ Trung Quốc rất thấp (< 4%
người trưởng thành HTL), nhưng phụ nữ Trung Quốc lại có tỷ lệ UTPQP cao (21,3
ca/100000 phụ nữ) so với các quốc gia Châu Âu khác chẳng hạn như Đức (16,4) và
Italy (11,4)[31]. Hiện tượng này được lý giải là do phụ nữ Trung Quốc tiếp xúc nhiều
với các tác nhân gây ô nhiễm không khí trong nhà như khói từ lò đốt bằng than tại
Trung Quốc.


5

1.3.2. Tuổi
UTPQP là bệnh thường xảy ra ở người lớn tuổi, ít khi xảy ra ở người < 45 tuổi.
Các nghiên cứu trên thế giới đều cho thấy tuổi trung vị mắc UTPQP ở nam và nữ
không có sự chênh lệch quá lớn. Tuy nhiên, phụ nữ lại có xu hướng mắc UTPQP sớm
hơn so với nam giới khoảng 2 tuổi. Tỷ lệ phụ nữ trong số những người mắc UTPQP ở
độ tuổi < 50 cũng thấp hơn nam giới[17]. Theo thống kê tại Anh từ năm 2008 – 2010,
có khoảng 78% số ca tử vong do UTPQP là > 65 tuổi, trong khi 22% số ca tử vong
còn lại xảy ra ở người < 65 tuổi. Tỷ lệ tử vong hiệu chỉnh theo tuổi tăng nhanh ở
nhóm tuổi 50 – 54 ở cả nam và nữ và đạt đỉnh tại > 85 tuổi ở nam và 80-84 tuổi ở nữ.
Tỷ số mắc UTPQP nam: nữ tăng dần theo nhóm tuổi trong đó ở nhóm tuổi 50-54 là
12:10, và > 85 tuổi là 22:10[35]. Riêng tại Việt Nam, nghiên cứu của Nguyễn Thế
Quân và cộng sự tiến hành khảo sát 1.087 bệnh nhân UTPQP cho thấy 94,3% bệnh

nhân có độ tuổi > 40 trong đó nhóm tuổi từ 60 – 69 chiếm tỷ lệ cao nhất là 36,1%[6].
1.3.3. Chủng tộc
Hiện nay mối liên quan giữa chủng tộc và UTPQP vẫn đang trong quá trình
nghiên cứu. Tuy nhiên các nghiên cứu của Hiệp Hội Ung Thư Hoa Kỳ cho thấy số
mắc UTPQP ở đàn ông Mỹ gốc Châu Phi cao hơn khoảng 45% so với đàn ông da
trắng, còn ở phụ nữ của hai nhóm dân này thì không có sự khác biệt về số ca mắc. Tỷ
lệ sống sót sau 5 năm của người Mỹ gốc Phi cũng thấp hơn 13% so với người da
trắng. Tỷ lệ tử vong do UTPQP ở nhóm dân Tây Ban Nha, người Mỹ bản xứ, và
người đảo Thái Bình Dương/Châu Á khá thấp so với người Mỹ gốc Phi và người da
trắng không phải gốc Tây Ban Nha[20].
1.3.4. Tình trạng kinh tế xã hội
UTPQP là một bệnh có mối liên quan chặt chẽ với điều kiện kinh tế kém bao
gồm nghèo đói và có trình độ học vấn thấp. Xu hướng này đều xảy ra tại các quốc gia
trên thế giới. Ví dụ, tại Canada nguy cơ UTPQP tỷ lệ nghịch với thu nhập, trình độ
học vấn và tầng lớp xã hội[33]. Còn tại Trung Quốc, những người có thu nhập thấp có


6

nguy cơ mắc UTPQP gấp 6 lần so với những người có thu nhập cao[27]. Tại Hà Lan
nguy cơ UTPQP cũng tỷ lệ nghịch với trình độ học vấn của người bệnh. Ngoài ra tình
trạng kinh tế xã hội kém còn hay đi kèm với việc chẩn đoán muộn ở bệnh nhân.
1.3.5. Khu vực sống và làm việc
Môi trường sống và làm việc cũng ảnh hưởng không nhỏ đến số mắc và tử
vong UTPQP. Thực vậy, trước đây bệnh thường phổ biến tại các khu vực thành thị, và
khi đó người ta cho rằng do môi trường sống ô nhiễm gây ra. Tuy nhiên, sau đó tại
các cơ sở, nhà máy xí nghiệp như xưởng đóng tàu, hầm mỏ tỷ suất mắc UTPQP cũng
tăng cao. Điều này cho thấy phân bố bệnh còn tùy thuộc vào sự hiện diện của các yếu
tố nguy cơ của bệnh.
1.3.6. Chế độ dinh dưỡng

Trong vòng 3 thập kỷ vừa qua, các loại thực phẩm trở thành một đối tượng
nghiên cứu mới của các nhà khoa học về khả năng phòng ngừa các loại ung thư trong
đó có UTPQP. Các nghiên cứu đặt ra giả thuyết rằng chế độ ăn giàu các chất chống
oxy hóa có thể làm giảm các tổn thương do quá trình oxy hóa các ADN và do đó có
tác dụng ngăn ngừa ung thư. Các nghiên cứu cũng cho thấy rau quả và trái cây là hai
loại thực phẩm có tác dụng ngăn ngừa ung thư rất tốt. Nhiều nghiên cứu đoàn hệ cũng
như bệnh chứng đã chứng minh được rằng người có chế độ ăn giàu rau quả và trái cây
có nguy cơ UTPQP thấp hơn so với người ăn ít hai loại thực phẩm này[11]. Các thành
phần trong một số loại rau quả và trái cây đã được chứng minh có tác dụng làm giảm
nguy cơ mắc UTPQP. Một số nghiên cứu mặc dù chưa cho kết quả chắc chắn nhưng
cho thấy các khoáng chất thuộc họ carotenoid như vitamin C, vitamin A có tác dụng
làm giảm nguy cơ mắc UTPQP. Gần đây đậu nành cũng được nghiên cứu vì chứa chất
isoflavonoids, một chất có khả năng ức chế mạnh quá trình oxy hóa. Trong việc
nghiên cứu về chế độ dinh dưỡng phòng chống UTPQP, các nhà khoa học còn nhận
thấy rằng uống rượu là một yếu tố nguy cơ cao có thể làm tăng nguy cơ mắc UTPQP.


7

Ngoài ra, những người có chỉ số khối cơ thể (BMI) cao cũng có nguy cơ cao mắc
UTPQP[36].
2. Nguyên nhân gây ung thư phổi
2.1. Hút thuốc lá
HTL là tác nhân gây UTPQP hàng đầu, trong đó 80% số ca UTPQP trên thế
giới ở nam và ít nhất 50% số ca UTPQP ở nữ là do HTL[16]. Riêng tại Mỹ và các
nước sử dụng thuốc lá phổ biến thì 90% số ca UTPQP là do HTL gây nên[38]. Năm
1990, số ca tử vong do UTPQP liên quan hút thuốc lá tại Mỹ là 122.800 ca, đứng
hàng thứ nhất trên thế giới, trong khi đó tổng số ca tử vong do UTPQP do hút thuốc lá
của các nước phát triển là 457.371[38]. Tuy nhiên trong tương lai Trung Quốc sẽ trở
thành quốc gia có số ca tử vong do UTPQP liên quan đến HTL cao nhất và ước tính

số này có thể lên đến vài triệu người.
Hút xì gà, một dạng thuốc lá phổ biến tại các quốc gia Nam Mỹ, cũng đã được
chứng minh là nguyên nhân gây UTPQP. Mặc dù nguy cơ gây UTPQP của xì gà cũng
đáng kể nhưng không cao bằng HTL điếu, bởi vì loại xì gà này ít phổ biến so với
thuốc lá điếu. Kết luận này cũng đúng trong trường hợp hút thuốc tẩu[14]. Còn đối
với hút bồ đà, các nhà khoa học cũng đã nghiên cứu nhưng chưa phát hiện thấy giữa
hút bồ đà và UTPQP có mối liên quan có ý nghĩa thống kê.
Nguy cơ mắc UTPQP do HTL còn phụ thuộc vào thời gian hút và số điếu hút
mỗi ngày của người bệnh. Nguy cơ UTPQP ở người hút 1 gói/ngày trong vòng 40
năm cao gấp 20 lần so với người không HTL. Trong hai yếu tố trên, thời gian HTL sẽ
có tác động lớn hơn so với số điếu hút mỗi ngày. Cụ thể nếu số điếu hút tăng gấp 3 lần
thì nguy cơ mắc UTPQP tăng gấp 3 lần nhưng nếu thời gian hút tăng gấp 3 lần thì
nguy cơ mắc UTPQP lại tăng gấp 100 lần. Điều này cho thấy nếu người HTL từ khi
còn trẻ thì nguy cơ UTPQP sẽ tăng gấp nhiều lần. Các quốc gia có thể căn cứ vào
chứng cứ khoa học này để đề ra các chương trình can thiệp ngăn ngừa hút thuốc lá ở
độ tuổi trẻ.


8

Việc bỏ HTL cũng đã được chứng minh là có tác dụng làm giảm nguy cơ mắc
UTPQP. Tuy nhiên cho dù thời gian bỏ hút > 40 năm thì người bỏ HTL vẫn có nguy
cơ mắc UTPQP cao hơn so với người không HTL.
Mối liên quan giữa HTL thụ động và UTPQP đã được nghiên cứu từ năm
1981. Hai nghiên cứu của Hirayama và Trichopolous khảo sát đối tượng là những phụ
nữ sống với chồng HTL thì thấy nguy cơ mắc UTPQP của họ tăng cao so với nhóm
chứng. Các nghiên cứu trong nhiều năm sau đó đã chứng minh được mối quan hệ
này[22]. Kết quả các nghiên cứu cho thấy cứ 4 ca UTPQP ở những người không HTL
thì có 1 ca là do phơi nhiễm với HTL thụ động. Mặc dù cũng có mối liên quan với
UTPQP nhưng mối liên quan giữa HTL thụ động và UTPQP không mạnh bằng HTL

chủ động.
2.2. Phơi nhiễm với các tác nhân gây ung thư phổi trong môi trường
Các nghiên cứu đã cho thấy việc tiếp xúc với nhiều tác nhân gây ung thư trong
môi trường sống và làm việc có khả năng làm tăng nguy cơ mắc UTPQP. Một số chất
tồn tại trong nhiều môi trường làm việc làm tăng nguy cơ mắc bệnh. Những công
nhân chẳng hạn như công nhân đốt lò tiếp xúc với hắc ín hoặc bồ hóng với số lượng
vượt mức quy định dành cho không khí đô thị đều có nguy cơ cao mắc UTPQP. Một
số chất trong môi trường làm việc như các kim loại, trong đó có arsen, chrom, nickel
đều có nguy cơ cao gây UTPQP. Các chất khác như khí thải dầu diesel, bụi silic vẫn
chưa có bằng chứng cho thấy có mối liên hệ với UTPQP. Bụi silic hiện nay vẫn chưa
biết có gây UTPQP hay không vì các nghiên cứu cho thấy người tiếp xúc với bụi silic
có nguy cơ mắc UTPQP cao gấp 2 lần so với người không tiếp xúc, tuy nhiên mối liên
quan này chưa loại bỏ được tác động của thuốc lá vì vậy kết quả chưa được chính xác.
Abestos, một hóa chất từ lâu đã được chứng minh là một trong những nguyên
nhân gây ra UTPQP. Các nghiên cứu cho thấy nguy cơ UTPQP tăng lên khi người
bệnh tiếp xúc càng nhiều với abestos và nguy cơ này còn phụ thuộc vào dạng abestos
tiếp xúc. Tuy nhiên cho đến hiện nay, người ta vẫn không biết được rằng abestos là


9

chất gây UTPQP trực tiếp hay chỉ là gián tiếp thông qua việc gây viêm nhiễm mạn
tính từ đó gây UTPQP[15].
Tiếp xúc với phóng xạ ion hóa ở liều cao đã được chứng minh là có thể gây ra
UTPQP. Còn việc tiếp xúc trực tiếp với phóng xạ ở liều thấp, thường phổ biến đối với
công nhân nhiều ngành nghề cũng như dân số chung vẫn khó có thể được nghiên cứu
vì tỷ lệ mắc UTPQP do phóng xạ liều thấp rất khó xác định.
Radon là một khí trơ được sinh ra trong tự nhiên từ các quặng uranium có khả
năng gây tổn thương AND của các tế bào biểu mô hô hấp. Các nghiên cứu cho thấy
các thợ mỏ trong các quặng khai thác uranium có nguy cơ mắc UTPQP cao gấp nhiều

lần so với nhóm chứng. Radon cũng là một chất gây ô nhiễm trong nhà khi chúng đi
vào các tòa nhà thông qua các túi khí trong lòng đất. Việc tiếp xúc với radon trong nhà
hiện nay vẫn chưa được xác định chắc chắn là có liên quan đến UTPQP hay không.
2.3. Các yếu tố con người
Hiện nay các nghiên cứu dịch tễ học cũng đã chỉ ra rằng yếu tố di truyền đóng
vai trò trong nguy cơ mắc UTPQP. Những người có tiền sử gia đình có người mắc
UTPQP sẽ có nguy cơ mắc UTPQP cao hơn so với những đối tượng khác. Mối quan
hệ này ngày nay đã được nghiên cứu thông qua các phương pháp khảo sát di truyền
học trong cơ thể người bệnh[40]. Ngoài yếu tố di truyền, một số yếu tố khác chẳng
hạn miễn dịch, tình trạng bệnh lý đi kèm cũng đang được tiến hành nghiên cứu tại
nhiều quốc gia trên thế giới.
3. Cơ chế bệnh sinh
3.1. Cơ chế tế bào học của ung thư phổi
Cơ chế bệnh sinh gây ra UTPQP có lẽ đã được nghiên cứu vào cuối thế kỷ 20
thông qua mô hình bệnh sinh gây ung thư do HTL của Hencht. Mô hình này nhanh
chóng được chấp nhận và trải qua nhiều năm, với sự phát triển vũ bão của khoa học
đặc biệt là sinh học phân tử, mô hình này càng ngày được mở rộng thành nhiều giai


10

đoạn và giải thích tương đối rõ ràng cơ chế bệnh sinh UTPQP. Mô hình này có thể
tóm tắt bằng sơ đồ sau:
Nghiện nicotin
Hút thuốc lá
Đào thải ra ngoài cơ thể
PAH, NHK, và các chất gây ung thư khác
Đột biến và các biến đổi khác ở các gen quan trọng
Hoạt hóa các chất trung gian
Cơ chế khử oxy hóa

Giải mã sai
UT
PQP
Gắn kết kéo dài
Sửa chữa
ADN bình thường
Gắn kết với ADN
Chết theo chương trình tế bào

Sơ đồ 1. Cơ chế bệnh sinh UTPQP bổ sung từ mô hình của Hencht
Cơ chế chuyển hoá các tác nhân gây độc trong thuốc lá tựu chung gồm hai giai
đoạn. Ở giai đoạn 1 các tác nhân gây ung thư trong thuốc lá tồn tại dưới dạng các


11

phân tử không phân cực chưa được hoạt hóa khi hít vào phổi sẽ được chuyển thành
các chất trung gian hoạt tính cao thông qua phản ứng oxi hóa. Trong giai đoạn 2 hay
còn gọi là giai đoạn phản ứng gắn kết trong đó các chất trung gian sẽ kết hợp với các
phân tử liên kết để tạo thành các chất ít hoạt tính hơn và dễ bị đào thải ra khỏi cơ thể.
Tuy nhiên các chất chuyển hóa trung gian này đôi khi có thể gắn kết với các thành
phần tế bào, chẳng hạn như ADN. Các ADN có gắn kết các phân tử trung gian sẽ có
nguy cơ giải mã sai vì vậy chúng sẽ tự động bị tiêu hủy theo chương trình chết của tế
bào. Tuy nhiên có một số ADN gắn kết với các phân tử trung gian không bị chết theo
chương trình sẽ tạo ra các loại đột biến gen.
Các gen bị đột biến sẽ tạo ra các tế bào biểu mô phế quản phổi đột biến, tăng
trưởng nhanh chóng không thể kiểm soát về số lượng. Ban đầu các tế bào ung thư chỉ
khu trú ngay tại nơi tổn thương trong phế quản làm cho vùng phế quản bị tổn thương
không còn đảm bảo được chức năng vận chuyển không khí. Sau đó khi các tế bào ung
thư tiếp tục tăng trưởng sẽ tạo thành khối u chèn ép và gây rối loạn chức năng vùng

phế quản lân cận. Tiếp sau đó, chúng sẽ đi theo mạch máu và mạch bạch huyết đến
các cơ quan xa trong cơ thể. Tế bào UTPQP có thể di căn vào não, xương, gan,
thượng thận, da v.v. và đến lượt các cơ quan này bị rối loạn chức năng. Hậu quả là cơ
thể sẽ suy kiệt, giảm chức năng và cuối cùng tử vong.
Các thành phần gây UTPQP trong thuốc lá cho đến nay phần nào đã được
nghiên cứu. Một số chất chẳng hạn như các hydrocabon thơm polycyclic được chuyển
hóa thành các chất trung gian trong giai đoạn 1 và sau đó gắn kết với ADN gây tổn
thương về mặt di truyền. Các chất trung gian này phần lớn được hoạt hóa bởi các
enzyme thuộc nhóm cytochrome p450. Một số enzyme thuộc nhóm này chẳng hạn
như CYP1A1 đã được khảo sát có liên quan đến UTPQP. Đối với CYP1A1, các
nghiên cứu đã phát hiện rằng các đồng dạng Msp1 và đồng dạng tại exon 7 có mối
liên quan làm tăng nguy cơ UTPQP[26]. Ngoài CYPA1 còn có enzyme Glutathione Stransferase là một enzyme dùng để khử oxy hóa các chất chuyển hóa hoạt tính của


12

hydrocarbo thơm polycyclic. Men này được phân thành 4 nhóm là α, π, μ, θ. Sự hiện
diện của một trong 4 nhóm này cùng với các đồng dạng của men CYPA1 đều làm
tăng nguy cơ UTPQP cho bệnh nhân.
3.2. Cơ chế sinh học phân tử của ung thư phổi
Với sự phát triển vượt bậc của sinh học phân tử trong vài thập kỷ gần đây, các
nhà khoa học đã xác định được ở mức độ phân tử các loại UTPQPKTBN có thể được
phân thành các nhóm nhỏ dựa vào các đột biến vận hành xảy ra tại nhiều oncogen
(gen ung thư) bao gồm AKT1, ALK, BRAF, EGFR, HER2, KRAS, MEK1, MET,
NRAS, PIK3CA, RET, và ROS1. Ngoài ra còn có đột biến tại gen kinase MET cũng
gây ra UTPQPKTBN. Các đột biến gen này sẽ dẫn đến việc hoạt hóa tổng hợp các
protein truyền tín hiệu đột biến từ đó gây ra hiện tượng tăng sinh các u ác tính. Ở tất
cả các dạng mô học của UTPQPKTBN (UTPQPTBV, UTPQPT, UTPQPTBL) và ở
những bệnh nhân UTPQP không HTL, đã từng HTL và hiện HTL đều có các dạng đột
biến này. Các bệnh nhân không HTL và mắc UTPQPT có tần suất mang các đột

biến EGFR, HER2, ALK, RET, và ROS1 cao nhất.
Bảng 2. Tần suất các dạng đột biến trong UTPQPKTBN
Gen
AKT1
ALK
BRAF
DDR2
EGFR
FGFR1
HER2
KRAS
MEK1
MET
NRAS
PIK3CA
PTEN
RET

Dạn biến đổi
Đột biến
Tái sắp xếp cấu trúc
Đột biến
Đột biến
Đột biến
Nhân lên
Đột biến
Đột biến
Đột biến
Nhân lên
Đột biến

Đột biến
Đột biến
Tái sắp xếp cấu trúc

Tần suất xuất hiện trong UTPQPKTBN
1%
3–7%
1–3%
~4%
10–35%
20%
2–4%
15–25%
1%
2–4%
1%
1–3%
4–8%
1%


13

ROS1

Tái sắp xếp cấu trúc 1%

Bên cạnh nỗ lực điều trị các thể UTPQPTBN bằng các thuốc điều trị trúng đích,
các nhà khoa học cũng cố gắng xác định các đột biến xảy ra trong các trường hợp
UTPQPTBN. Các đột biến xảy ra trong UTPQPKTBN lại rất hiếm khi xuất hiện trong

các trường hợp UTPQPTBN. Chính điều này dẫn đến các thuốc điều trị ung thư phổi
hiệu quả như bevacizumab (Avastin) và pemetrexed (Alimta) thường không có tác
dụng trên bệnh UTPQPTBN. Trong vài năm gần đây các nhà khoa học chỉ mới có thể
xác định được các đột biến FGFR1, DDR2 và PIK3CA xảy ra trên bệnh nhân
UTPQPTBN. Các thuốc điều trị trúng đích dành cho các trường hợp UTPQPTBN vì
vậy chỉ mới đang trong giai đoạn thử nghiệm lâm sàng.
3.2.1. Đột biến gen ATK1
AKT1 là một trong ba protein thuộc họ protein serine-threonine kinases (hai
loại còn lại là AKT2 và AKT3). AKT1 đóng vai trò quan trọng trong quá trình nhân
lên của tế bào bao gồm quá trình tăng sinh, tăng trưởng, sống sót và tân tạo. AKT1 là
một chất trung gian bậc dưới của phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K).
Một số loại đột biến tại gen AKT1 tổng hợp AKT1 đã được phát hiện trong
khoảng 1% các trường hợp UTPQPKTBN, trong cả dạng UTPQPT và UTPQPTBV.
Các dữ liệu tiền lâm sàng cho thấy sự hiện diện của đột biến tại gen này dẫn đến quá
trình chuyển đổi tế bào ở bệnh nhân UTPQP. Đột biến gen AKT1 thường không xảy ra
cùng lúc với các dạng đột biến gen khác trong các trường hợp UTPQPKTBN. Cho
đến nay các đặc trưng lâm sàng ở bệnh nhân UTPQP có đột biến tại gen AKT1 vẫn
chưa được mô tả đầy đủ.
Loại đột biến phổ biến nhất (88% các trường hợp đột biến gen AKT1) chính là
đột biến E17K. Đột biến này xảy ra tại miền PHD của gen AKT1 dẫn đến thay đổi
amino acide tại vị trí 17 của protein AKT1 từ glutamic acid (E) thành lysine (K), đồng
thời kích hoạt con đường hoạt hóa PI3K. Các nghiên cứu cho thấy đột biến gen AKT1


14

E17K ít chịu tác động của các thuốc ức chế thử nghiệm AKT VIII (một loại thuốc
cạnh tranh không ATP cần có vùng PHD hoạt động bình thường). Hiện nay các loại
thuốc ức chế AKT vẫn đang quá trình phát triển.

3.2.2. Đột biến gen ALK
Anaplastic lymphoma kinase (ALK) là một thụ thể thuộc họ tyrosine kinase bị
biến đổi xuất hiện trong nhiều loại bệnh u ác tính. Ví dụ đột biến sai nghĩa toàn bộ
gen ALK gây ra protein ALK biến đổi (ALK cầu nối) trong các thể bệnh u thần kinh.
Các protein ALK cầu nối còn được phát hiện trong các bệnh u lympho tế bào lớn, ung
thư trực tràng, ung thư buồng trứng, u xơ hóa cơ do viêm nhiễm và UTPQPKTBN.
Có khoảng 3-7% các trường hợp u ác tính tại phổi có xuất hiện protein ALK cầu nối.
ALK cầu nối rất thường gặp ở người HTL ít (< 10 gói-năm) và/hoặc người không
HTL. ALK cầu nối cũng gặp chủ yếu ở người trẻ tuổi và ở thể UTPQPT.
Có nhiều biến thể khác nhau của ALK cầu nối do đột biến gen ALK gây ra, tuy
nhiên đa số các trường hợp đều mang ALK cầu nối chứa phần đột biến của gen EML4
và gen ALK. Hiện nay đã phát hiện đến 9 biến thể khác nhau của EML4-ALK cầu nối
trong các trường hợp UTPQPKTBN. Các biến thể ALK cầu nối ít phổ biến hơn cũng
được xác định là KIF5B-ALK và TFG-ALK.
3.2.3. Đột biến gen BRAF
BRAF là một protein thuộc họ serine-threonine protein kinases bao gồm ARAF,
BRAF, và CRAF (RAF1). RAF kinases là chất trung gian trong quá trình truyền tín
hiệu theo con đường MAP kinase và gây ra ảnh hưởng chính lên quá trình phosphoryl
hóa và kích hoạt MEK. Vì là một phần trong con đường chuyển hóa MAP kinase,
RAF liên quan đến nhiều quá trình trong tế bào trong đó có tăng sinh, biệt hóa và vận
hành dịch mã. Protein BRAF bị đột biến đã được phát hiện trong một số loại ung thư


15

bao gồm u sắc tố, UTPQPKTBN, ung thư trực tràng, ung thư tủy tuyến yên và ung
thư buồng trứng.
Một số dạng đột biến gen BRAF được phát hiện trong khoảng 1-4% các trường
hợp UTPQPKTBN, và hầu hết đều là UTPQPT. Đột biến gen BRAF thường gặp ở
người đã từng HTL hoặc đang HTL. Khác với đột biến chính trên gen BRAF trong u

sắc tố là đột biến tại valine 600 (V600) trong exon 15 của miền kinase domain, đột
biến gen BRAF trong UTPQP còn xảy ra tại nhiều vị trí khác trong miền kinase
domain. Các nhà khoa học đã xác định được các đột biến trên miền kinase tại các vị
trí là G469L (thay Glycin bằng leucine tại vị trí 469), G469A (thay glycine (G) bằng
alanine (A), Y472C (thay tyrosine (Y) bằng cystein (C) và V600E (thay thế valine (V)
bằng glutamic acid (E). Một nghiên cứu trên 697 bệnh nhân UTPQPKTBN cho thấy
các đột biến trên BRAF tại các vị trí V600E (50%), G469A (39%), và D594G (11%).
Đột biến trên gen BRAF cũng không xuất hiện đồng thời với các đột biến gen khác
trên bệnh nhân UTPQPKTBN.
3.2.4. Đột biến gen DDR2
DDR2 là một protein thuộc họ thụ thể tyrosine kinases được kích hoạt bởi yếu
tố tăng trưởng dạng collagen. Con đường truyền tín hiệu với sự tham gia của DDR2
tại các tế bào ung thư phổi cho đến nay vẫn chưa được biết đến. DDR2 có thể đóng
vai trò trong việc vận hành sự tương tác của tế bào với các phức hợp ngoại bào.
DDR2 đột biến được phát hiện với tần suất thấp trong một số loại ung thư chẳng hạn
ung thư tế bào thận, ung thư trực tràng, nhưng lại được phát hiện với tần suất cao nhất
trong các trường hợp UTPQPTBV.
Đột biến gen DDR2 quy định protein DDR2 được phát hiện trong khoảng 2,53,8% các trường hợp UTPQPTBV và khoảng 4% các trường hợp u phổi dạng tuyến.
Hiện nay chưa thể xác định được các vị trí xảy ra đột biến trên miền kinase và miền
discoidin (miền discoidin là một phần của vùng ngoại bào gắn kết với collagen). Đặc
điểm lâm sàng của các bệnh nhân UTPQP có đột biến gen DDR2 cho đến nay vẫn


16

chưa đầy đủ, tuy nhiên các nhà khoa học nhận thấy loại UTPQP với đột biến gen
DDR2 không liên quan đến tuổi, giới hoặc tình trạng HTL của bệnh nhân.
Hiện nay chỉ có 2 nghiên cứu báo cáo hai trường hợp UTPQPKTBN có đột
biến gen DDR2 tại vị trí S768R. Đột biến vị trí S768R sẽ dẫn đến thay thế amino acid
tại vị trí 768 từ serine (S) thành arginine (R). Đột biến này cũng xảy ra trong vùng

kinase. Tuy nhiên đột biến S768R cũng chỉ mới được phát hiện trong phòng thí
nghiệm.
3.2.5. Đột biến gen EGFR
EGFR là một protein thuộc họ tyrosine kinase thụ thể gồm 4 loại là EGFR
(ErbB1) (EGFR/HER1), ErbB2 (HER2/neu), ErbB3 (HER3), và ErbB4 (HER4). Về
mặc cấu trúc EGFR chứa nhiều vùng ligand ngoại bào để gắn các ligand đặc hiệu, có
một helix hydrophobic gian màng và một cổng tế bào chất chứa vùng tyrosine kinase.
Các ligand ngoại bào (EGF) một khi gắn vào các EGFR thụ thể tại vùng ligand sẽ dẫn
đến nhị trùng hóa thụ thể EGFR. Các phức hợp EGFR-ligand sau đó sẽ tạo phản ứng
phosphoryl hóa kích hoạt vùng tyrosine kinase đồng thời kích hoạt một loạt các con
đường truyền tín hiệu dựa vào EGFR. Con đường protein kinase hoạt hóa mitogen
Ras/Raf và con đường phosphoinositol 3-kinase/Akt là hai con đường truyền tín hiệu
chính của họ HER. Các con đường truyền tín hiệu qua EGFR đã được chứng minh
đóng vai trò quan trọng trong việc vận hành nhiều quá trình của tế bào như chu trình
phát triển tế bào, ức chế quá trình chết tế bào, vận hành sự di động, xâm lấn và di căn
của các tế bào u. Kích hoạt các EGFR cũng đồng nghĩa với việc kích hoạt các yếu tố
tăng trưởng nội mạch (VEGF), đóng vai trò chính trong quá trình tân sinh mạch máu.


17

Hình 3. Cơ chế hoạt động bình thường của các protein EGFR thụ thể
(Nguồn: Arora A, Scholar EM. Role of Tyrosine Kinase Inhibitors in Cancer Therapy. JPET 315:971–979, 2005)

Năm 2004, đột biến gen EGFR lần đầu tiên được phát hiện trên bệnh nhân
UTPQPKTBN. Dạng đột biến ban đầu được phát hiện là đột biến tại exon 19 (đột
biến hủy chiếm 45-50% trường hợp) và đột biến tại exon 21 (đột biến điểm L858R
chiếm khoảng 40-45%), và một số dạng đột biến với tần suất thấp khác. Những đột
biến này làm tăng hoạt động kinase của EGFR, dẫn đến tăng hoạt hóa các con đường
truyền tín hiệu liên quan đến sự tồn tại của tế bào. Hiện nay các nhà khoa học đã phát

hiện được các loại đột biến sau trên gen EGFR:


18

− Đột biến điểm G719A trên exon 18 mã hóa một phần vùng tyrosine kinase của

protein EGFR dẫn đến thay amino acid tại vị trí 719 từ glycine (G) thành alanine
(A). Hai đột biến điểm khác cũng tại vị trí 719 được ghi nhận là G719C và G719S.
Những đột biến điểm này xảy ra với tần suất khoảng 3% trong tổng số trường hợp
UTPQPKTBN có đột biến gen EGFR.
− Đột biến hủy exon 19 của gen EGFR xảy ra tại exon 19 mã hóa một phần vùng
kinase. Đột biến này xảy ra với tần suất vào khoảng 48% các trường hợp
UTPQPKTBN có gen đột biến EGFR.
− Đột biến chèn exon 19 của gen EGFR xảy ra tại exon 19 trong đó 6 amino acis
được chèn thêm vào exon 19. Tần suất của dạng đột biến này vào khoảng 1% tổng
số trường hợp UTPQPKTBN có đột biến EGFR.
− Đột biến chèn exon 20 của gen EGFR xảy ra chủ yếu từ amino acid 767-774 của
exon 20. Tần suất của dạng đột biến này là 4-9,2%.
− Đột biến A763_Y764insFQEA cũng là một dạng đột biến chèn ảy ra tại vùng
kinase của exon 20 của gen EGFR.
− Đột biến T790M là dạng đột biến thay amino acid tại vị trí 790 của gen EGFR từ
threonine (T) thành methionine (M). Đột biến này cũng xảy ra trên exon 20 mã
hóa cho vùng tyrosine kinase. Đột biến T790 là đột biến phổ biến ở > 50% các
trường hợp UTPQPKTBN kháng với erlotinib hoặc gefitinib. Một điều lưu ý là đột
biến này tự động sẽ mất đi nếu ngừng sử dụng các thuốc ức chế tyrosine kinase.
− Đột biến L858R xảy ra tại exon 21 của gen EGFR là độ biến thay thế amino acid
tại vị trí 858 từ leucine (L) thành arginine (R). Tần suất của dạng đột biến này vào
khoảng 43% các trường hợp.
− Đột biến L861Q xảy ra tại exon 21 của gen EGFR là đột biến thay thế amino acid

tại vị trí 861 từ leucine (L) thành glutamine (Q). Đột biến này xảy ra với tần suất
vào khoảng 2% các trường hợp.
3.2.6. Đột biến gen FGFR
Gen thụ thể yếu tố tăng trưởng mô sợi 1 (FGFR1) mã hóa cho 4 loại phân tử
thụ thể thuộc họ tyrosine kinase FGFR là FGFR1, 2, 3, và 4. Các thụ thể FGFR đóng


19

vai trò quan trọng trong việc phát triển tế bào và được phát hiện bị biến đổi với các
dạng đột biến nhân lên, đột biến điểm hoặc hoán vị trí trong nhiều loại ung thư. Hiện
tượng đột biến nhân lên (hay khuếch đại) FGFR1 được ghi nhận trong ung thư tuyến
miện, ung thư vú, ung thư tế bào tuyến thực quản, ung thư buồng trứng, ung thư bàng
quang và ung thư tuyến tiền liệt.
Đối với UTPQP, dạng đột biến này thường xảy ra chủ yếu ở bệnh nhân UTPQP
loại tế bào tuyến trên bệnh nhân đã từng hoặc hiện đang HTL. Trong khoảng 20%
bệnh nhân UTPQPT thì vùng 8p12 của nhiễm sắc thể chứa gen FGFR sẽ được nhân
lên nhiều lần.
3.2.7. Đột biến gen HER2
Gen HER2 thuộc họ thụ thể tyrosine kinase bao gồm EGFR/ERBB1,
HER2/ERBB2/NEU, HER3/ERBB3, và HER4/ERBB4. Gen HER2 nằm trên nhiễm
sắc thể 17 và bị đột biến nhân lân thành nhiều phiên bản trong một số loại ung thư.
Dạng đốt biến này sẽ kích thích sự tăng sinh của các u ác tính đồng thời đóng vai trò
quan trọng trong cơ chế sinh bệnh của nhiều loại ung thư.
Cho đến nay vẫn chưa xác định được các ligand gắn kết với HER2. Tuy nhiên
HER2 được phát hiện có thể nhị trùng phân với tất cả các loại thụ thể cùng họ ERBB
khác. Các phân tử HER2 sau khi nhị trùng phân có thể kích hoạt một loạt các con
đường truyền tính hiệu như PI3K-AKT-mTOR liên quan đến khả năng sống sót của tế
bào và con đường RAS-RAF-MEK-ERK liên quan đến tăng sinh tế bào.
Đột biến gen HER2 có tần suất xảy ra vào khoảng 2-4% các trường hợp

UTPQPKTBN. Đột biến phổ biến nhất là đột biến chèn tại exon 20. Đột biến gen
HER2 xảy ra phổ biến ở người không HTL mắc các bệnh ung thư tế bào tuyến. Đột
biến tại exon 20 sẽ dẫn đến việc tăng hoạt động kinase của protein HER2 và tăng
truyền tín hiệu qua nhiều con đường từ đó dẫn đến tăng khả năng tồn tại, xâm lấn và
tăng sinh của các tế bào u. Đột biến gen HER2 cũng không bao giờ xảy ra cùng lúc
với các dạng đột biến khác.


20

3.2.8. Đột biến gen RAS
Hiện nay các nhà khoa học đã phát hiện được 3 loại gen RAS bao gồm KRAS,
HRAS và gen NRAS. Cả ba gen này đều có cấu trúc tương tự nhau nhưng chức năng
hoàn toàn khác nhau, tuy nhiên sự khác biệt về chức năng giữa ba gen vẫn chưa được
nghiên cứu đầy đủ. Protein RAS là các GTPases đóng vai trò chất trung gian quan
trọng trong quá trình truyền tính hiệu của các thụ thể tăng trưởng do đó nó có vai trò
quan trọng trong sự tăng sinh, tồn tại và biệt hóa của tế bào. RAS có thể kích hoạt
nhiều con đường truyền tín hiệu trong đó có con đường PI3K-AKT-mTOR và con
đường RAS-RAF-MEK-ERK.
Đột biến gen RAS được phát hiện trong nhiều loại ung thư khác nhau. Các đột
biến của gen RAS sẽ dẫn đến tăng hoạt động của protein RAS GTPase, cho dù không
có sự hiện diện của yếu tố tăng trưởng. Kết quả là các tế bào tăng sinh không ngừng
dẫn đến các loại ung thư khác nhau như ung thư trực tràng, ung thư phổi và ung thư
tuyến tụy. Có khoảng 15-25% các trường hợp bệnh nhân UTPQPT có đột biến KRAS
trong khi đột biến gen KRAS lại rất ít khi xảy ra trong UTPQPTBV.
3.2.9. Đột biến gen MEK1
MEK1 (còn gọi là MAP2K1) là một protein serine-threonine kinase có vai trò
là chất trung gian trung tâm trong con đường truyền tín hiệu MAP kinase. Nó tham
gia vào nhiều quá trình phát triển của tế bào như tăng sinh, biệt hóa và vận hành dịch
mã. Đột biến gen MEK1 có tần suất khoảng 1% các trường hợp UTPQPKTBN và

thường phổ biến ở dạng UTPQPT hơn là UTPQPTBV.
3.2.10. Đột biến gen MET
Gen MET (hay còn gọi là gen chuyển đổi MNNG-HOS) nằm trên nhiễm sắc thể
số 7, mã hóa cho tyrosine kinase thụ thể thuộc họ MET/RON. Khi các yếu tố tăng
trưởng tế bào gan (HGF) gắn kết với các ligand thì chúng sẽ gây ra những biến đổi
trên thụ thể MET từ đó kích hoạt quá trình phosphoryl hóa của MET. Sau khi đã


21

phosphoryl hóa MET sẽ kích hoạt nhiều con đường truyền tính hiệu trong đó có
PI3K-AKT-mTOR và RAS-RAF-MEK-ERK.
Đột biến MET có thể phát hiện ở nhiều loại ung thư trong đó có UTPQPKTBN.
Có nhiều cơ chế gây đột biến gen MET bao gồm đột biến nhân lên gen MET và các
dạng đột biến với tần suất thấp khác như đột biến điểm, đột biến thay thế amino acid.
3.2.11. Đột biến gen PIK3CA
Phosphatidyl 3-kinases (PI3K) là một họ lipid kinases tham gia vào nhiều quá
trình tế bào như tăng trưởng, tăng sinh, biệt hóa, di chuyển và tồn tại của tế bào. PI3K
là một nhị trùng phân gồm 1 tiểu đơn vị vận hành 85 kDa và 1 tiểu đơn vị chuyển hóa
110 kDa. PI3K sẽ chuyển hóa PI(4,5)P2 [Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate]
thành PI(3,4,5)P3 [Phosphatidylinositol (3,4,5)-trisphosphate] tham gia vào nhiều
hoạt động truyền tín hiệu của thụ thể chẳng hạn như AKT.
Đột biến gen PIK3CA được phát hiện trong nhiều loại ung thư trong đó có ung
thư trực tràng, ung thư dạ dày, ung thư vú, ung thư phổi. Đột biến gen PIK3CA xảy ra
ở khoảng 1-3% các trường hợp UTPQPKTBN. Các đột biến này thường xảy ra ở hai
vùng nóng trên exon 9 và exon 20. Đột biến này lại hay xảy ra ở các trường hợp
UTPQPTBV hơn là UTPQPT. Đột biến này xảy ra ở cả người HTL và không HTL.
Nó thường đi kèm với các đột biến EGFR. Đột biến PIK3CA cũng được phát hiện
trong khoảng 5% các trường hợp UTPQPKTBN kháng với các thuốc ức chế EGFR.
3.2.12. Đột biến gen PIK3CA

PTEN là một lipid/protein phosphatase đóng vai trò quan trọng trong quá trình
tăng sinh, tăng trưởng, tồn tại và duy trì tính đồng nhất về mặt di truyền của tế bào.
PTEN hoạt động như là chất ức chế u bằng cách vận hành ngược con đường truyền tín
hiệu PI3K/AKT thông qua việc khử phosphoryl hóa phosphatidylinositol (3,4,5)trisphosphate (PIP3) tại màng tế bào.
Các đột biến tại gen PTEN thường làm bất hoạt protein PTEN do đó làm tăng
hoạt động của con đường PI3K-AKT. Các đột biến tại gen PTEN có thể gặp trong một


22

số loại ung thư như ung thư tuyến tiền liệt, ung thư vú, ung thư thận, ung thư buồng
trứng, và UTPQP. Đột biến gen PTEN xảy ra với tần suất khoảng 4–8% tất cả các
trường hợp UTPQPKTBN. Đột biến gen PTEN thường phổ biến ở người đã từng
HTL và trong các trường hợp UTPQPTBV. Đột biến gen PTEN có thể xảy ra ở nhiều
exon của gen do đó không phát hiện được vùng “nóng” đột biến của gen PTEN.
3.2.13. Đột biến gen RET
Gen RET gene nằm trên nhiễm sắc thể số 10, mã hóa cho tyrosine kinase thụ
thể thuộc họ RET. Gen này đóng vai trò cực kỳ quan trọng trong sự phát triển của các
tế bào thần kinh. Khi có ligand gắn với protein RET do gen RET tổng hợp nên, sẽ
kích hoạt các thụ thể thần kinh đệm (GDNF) truyền tín hiệu ngoại bào dẫn đến quá
trình phosphoryl hóa và hoạt hóa các thụ thể thần kinh đệm.
Có khoảng 1,3% trường hợp UTPQPKTBN có đột biến nhiễm sắc thể dẫn đến
biến đổi gen RET gây tổng hợp nên protein RET cầu nối. Các đột biến này xảy ra ở
hầu hết các trường hợp UTPQPT. Đột biến gen RET thường đi kèm với các dạng đột
biến gen khác như EGFR, KRAS, ALK. Hiện đã phát hiện được ba dạng đột biến cầu
nối của gen RET là CCDC6-RET, KIF5B-RET và TRIM33-RET.
3.2.14. Đột biến gen ROS1
ROS1 là một thụ thể tyrosine kinase thuộc họ thụ thể insulin. Đột biến tái sắp
xếp nhiễm sắc thể tại gen ROS1 trên nhiễm sắc thể 6q22 lần đầu tiên được phát hiện
trong các bệnh u thần kinh đệm và sau đó là các loại ung thư khác như ung thư vú,

UTPQP.
Đột biến gen ROS1 sẽ tạo ra thụ thể ROS1 cầu nối có vùng tyrosine kinase tăng
hoạt động. Điều này dẫn đến tăng hoạt động các con đường truyền tín hiệu quan trọng
trong sự tăng trưởng và tăng sinh của tế bào.
Có khoảng 2% UTPQPKTBN có dạng đột biến cầu nối ROS1. Tương tự như
đột biến cầu nối ALK, đột biến này thường xảy ra ở người HTL ít và/hoặc người
không bao giờ HTL. Đột biến ROS1 cầu nối cũng thường gặp ở những bệnh nhân trẻ


23

tuổi. Hiện nay đã phát hiện được các loại đột biến cầu nối ROS1 là SLC34A2ROS1, CD74-ROS1, EZR-ROS1, TPM3-ROS1, và SDC4-ROS1. Đột biến ROS1
không xảy ra với các dạng đột biến khác trong UTPQPKTBN.
4. Phân loại UTPQP
Việc phân loại UTPQP đóng vai trò hết sức quan trọng vì nó ảnh hưởng đến
tiên lượng bệnh cũng như việc lựa chọn phương pháp điều trị cho bệnh nhân. Có hai
hình thức phân loại UTPQP là phân loại mô bệnh học và phân loại giai đoạn diễn tiến
của bệnh.
4.1. Phân loại mô bệnh học UTPQP
Về phân loại mô bệnh học UTPQP, có 4 loại UTPQP chính bao gồm UTPQP tế
bào vẩy (UTPQPTBV), UTPQP tuyến (UTPQPT), UTPQP tế bào lớn (UTPQPTBL),
và UTPQPTBN. Tuy nhiên trong điều trị, các loại UTPQP được phân thành 2 nhóm
lớn dựa trên kích thước tế bào ung thư soi dưới kính hiển vi là UTPQPKTBN và
UTPQPTBN. UTPQPKTBN sẽ bao gồm UTPQPTBV, UTPQPT, UTPQPTBL. Hai
nhóm lớn này chiếm đến 95% số ca UTPQP trên thế giới, 5% còn lại là do các loại tế
bào khác tăng sinh trong phổi. Tại Việt Nam các nghiên cứu về phân loại mô bệnh
học UTPQP cũng cho thấy 4 loại UTPQP kể trên chiếm > 93% các ca mắc UTPQP[1,
3, 5, 8].
4.1.1. UTPQPTBV
Từ đầu thế kỷ 20 đến thập niên 1980, UTPQPTBV là loại UTPQP phổ biến

nhất trên toàn thế giới tuy nhiên giai đoạn sau đó loại UTPQP này giảm xuống nhanh
chóng. Đây là loại UTPQP phổ biến nhất ở nam giới HTL hoặc những người > 65 tuổi
ở cả hai giới. Loại UTPQP này có thể có các biến thể khác chẳng hạn như
UTPQPTBV dạng nhú gai, dạng tế bào nhỏ, dạng giống tế bào đáy.
UTPQPTBV thường xảy ra tại vị trí trung tâm của phổi và có 60 - 80% các
trường hợp đều nằm gần các đầu thần kinh hoặc tăng sinh tại phế quản gốc. Chỉ có


24

một số ít các trường hợp UTPQPTBV có thể có biểu hiện lâm sàng ở ngoại biên
phổi[9].
4.1.2. UTPQPT
Hiện nay UTPQPT là loại UTPQP phổ biến nhất trên thế giới. Sự tăng nhanh số
mắc UTPQPT được cho rằng có liên quan đến sự ra đời của đầu lọc thuốc lá làm giảm
lượng nicotine và nhựa thuốc lá trong khói thuốc lá[42]. Đối tượng dễ mắc loại UT
này là phụ nữ, những người không HTL và những người < 50 tuổi. UTPQPT chiếm tỷ
lệ lên đến 55% trong tổng số các trường hợp UTPQPKTBN. Các biến thể của loại
UTPQP này bao gồm UTPQPT dạng hạt, dạng nhú gai, dạng phế quản phế nang, và
các dạng hỗn hợp khác.
UTPQPT thường tập trung tại vùng ngoại biên phổi, thường xâm lấn vào màng
phổi và có thể di căn trên diện rộng ngay giai đoạn đầu ở hai bên phổi, gan, xương và
não[7, 9].
4.1.3. UTPQPTBL
Là loại UTPQP có kích thước lớn nhất trong nhóm UTPQPKTBN. Một số nhà
khoa học cho rằng loại UTPQP này chính là dạng chưa biệt hóa của UTPQPTBV và
UTPQPT. Một số biến thể của loại này bao gồm UTPQPTBL giống tế bào đáy, giống
tế bào biểu mô lympho, giống tế bào thần kinh nội tiết. Loại UTPQP này có thể xảy ra
tại bất kỳ vị trí nào của phổi. Tiên lượng của loại UT này rất xấu, với tỷ lệ sống sót
sau 5 năm chỉ từ 2-3%.

4.1.4. UTPQPTBN
UTPQPTBN chỉ chiếm từ 20 – 30% số ca mắc UTPQP. Loại UT này còn gọi là
UTPQP “tế bào hạt yến mạch” bởi vì hình dạng tế bào khi thẩm nhuộm chỉ nhỏ cỡ hạt
yến mạch. Đây là loại UT có tốc độ tăng sinh nhanh, mức độ ác tính cao gấp nhiều lần
so với các loại UTPQP thuộc nhóm UTPQPKTBN.
Loại UT này đặc biệt hầu như chỉ xảy ra ở những bệnh nhân có tiền sử HTL,
chỉ có 1% số bệnh nhân không HTL mắc loại UT này. Bệnh thường xảy ra tại một


25

trong hai phế quản vì vậy các u tiên phát của loại này thường xuất hiện ngay tại khu
vực trung tâm phổi. Bệnh nhân khi được chẩn đoán thường là bệnh đã vào giai đoạn
di căn xa. Tiên lượng của UTPQPTBN rất tồi tệ, với tỷ lệ sống sót sau 2 năm chỉ từ 58%.
4.2. Phân giai đoạn UTPQP
Chẩn đoán giai đoạn trong UTPQP là bước rất quan trọng ngay sau khi có chẩn
đoán mô bệnh học vì nó giúp định hướng phương pháp điều trị cũng như tiên lượng
bệnh cho bệnh nhân. Việc phân giai đoạn tiến triển cho hai nhóm UTPQPKTBN và
UTPQPTBN đều dựa trên hệ thống phân giai đoạn TNM.
Hệ thống phân giai đoạn TNM được đề xuất bởi Clifton Mountain và đã được
Hiệp hội Kiểm soát Ung thư Quốc tế (UICC) và Liên Ủy ban Ung thư Hoa Kỳ
(AJCC) thông qua năm 1974. Đến năm 1985 hệ thống này được chấp nhận trên toàn
thế giới và được sử dụng phổ biến trong kiểm soát UTPQP[43]. Hệ thống phân giai
đoạn TNM được xây dựng dựa trên 3 yếu tố: T – các đặc điểm của u bao gồm kích
thước, vị trí và xâm lấn khu trú, N – mức độ tổn thương hạch vùng và M – tình trạng
di căn xa. Đến năm 1997, hệ thống TNM phiên bản 6 được AJCC và Liên hiệp Quốc
tế Phòng chống Ung thư (IUAC) cập nhật và cải tiến với việc phân chia giai đoạn chi
tiết và cụ thể hơn[19]. Gần đây nhất, vào tháng 2 năm 2009, dựa trên cơ sở dữ liệu
của 100.869 bệnh nhân được chẩn đoán là UTPQP, Hội Nghiên cứu Ung thư Phổi
Quốc tế (IASLC) đã công bố phiên bản 7 với một số thay đổi trong hướng điều trị và

tiên lượng bệnh, đặc biệt ở những giai đoạn sớm, có khả năng phẫu thuật. Những cải
tiến, cập nhật về định nghĩa các yếu tố TNM trong phiên bản 7 được tóm tắt trong
bảng dưới đây.