Tài liệu thuốc và các hướng mới trong điều trị bệnh COPD

J Fran Viet Pneu 2011; 02(03): 1-78
 2011 JFVP. All rights reserved. www.afvp.info

JOURNAL FRANCO-VIETNAMIEN DE PNEUMOLOGIE
Journal of French-Vietnamese Association of Pulmonology

BÀI TỔNG QUAN NGẮN
Thuốc và các hướng điều trị mới trong bệnh phổi tắc nghẽn
mãn tính (COPD)
New drugs and targets in the treatment of chronic obstructive
pulmonary disease (COPD)
BS. C. Duong-Ngo1, TS. Dương Qúy Sỹ1, 2
1: Khoa
2: Khoa

Y - Đại học Paris Descartes, Sorbonne Paris Cité, Pháp
Sinh lý - Thăm dò Chức năng Hô hấp - Tim mạch. Bệnh viện Cochin - Paris, Pháp

SUMMARY
In recent years, despite advances in knowledge of the pathophysiology of chronic obstructive pulmonary disease (COPD),
treatment of this pathology has not improved enough. Current treatment of COPD is based on international recommendations targeting smoking cessation and the use of bronchodilators. The recent development of nicotine agonists, cannabinoid receptor antagonist and new long-acting β2 agonists provide an important tool for the program of tobacco cessation
and treatment of COPD.
In COPD, the role of inflammation in progression of the disease is important. Inhaled corticosteroids (ICS) is essential in
the treatment of patients with COPD. However, the current ICS is absorbed by the pulmonary circulation, thus giving a
systemic effect. So there is a need for new ICS with minimal systemic effect. Inhibitors of phosphodiesterase 4 (iPDE4) are
new drugs in the treatment of COPD. The iPDE4 have a potential anti-inflammatory effect by inhibiting the activity of
several cells. This treatment improves lung function and reduces the frequency of exacerbations.
Other therapeutic targets for COPD such as statins, TNF-, antagonists of chemokine receptors, inhibitors of IL-6 and IL18, anti-oxidants as well as protease inhibitors and antifibrotic are being evaluated.
KEYWORDS: COPD, β2 agonists, tobacco cessation, inhaled corticosteroids, PDE4, statins

TÓM TẮT

Trong những năm gần đây, dù có nhiều tiến bộ trong nhận thức về sinh bệnh học của bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính
(COPD), việc điều trị bệnh lý này lại không có nhiều bước phát triển. Việc điều trị hiện nay dựa trên các khuyến cáo quốc tế
nhằm mục tiêu ngừng hút thuốc lá và sử dụng các thuốc giãn phế quản. Sự xuất hiện gần đây của thuốc chủ vận nicotine,
chất đối kháng thụ thể cannabis và thuốc chủ vận β2 mới với thời gian tác dụng dài đã cung cấp một phương tiện quan trọng
cho chương trình cai thuốc lá và quản lý điều trị bệnh COPD.
Trong COPD, vai trò của hiện tượng viêm trong tiến triển của bệnh là rất quan trọng. Corticosteroid hít (ICS, inhaled
corticosteroids) là cần thiết trong việc điều trị. Tuy nhiên, hiện tại ICS được hấp thụ bởi tuần hoàn phổi do đó gây ra một tác
dụng toàn thân. Do vậy, cần phải có một ICS loại mới có tác dụng thân không đáng kể. Ngoài ra, chất ức chế
phosphodiesterase 4 (iPDE4) là loại thuốc mới trong điều trị COPD. Các iPDE4 có khả năng chống viêm do bởi ức chế hoạt
động của một số tế bào viêm. Thuốc này giúp cải thiện chức năng hô hấp và giảm tần suất các đợt kịch phát.
Các thuốc điều trị bệnh COPD khác như nhóm statin, TNF-, thuốc đối kháng thụ thể chemokine, chất ức chế IL-6 và IL-18,
chất chống oxy hóa cũng như các chất ức chế men protease và chống xơ hóa còn đang được đánh giá.
TỪ KHÓA: COPD, đồng vận β2, cai thuốc lá, corticoid hít, PDE4, statin

Tác giả liên hệ: TS. Dương Qúy Sỹ. Khoa Sinh lý - Thăm dò Chức năng Hô hấp - Tim mạch. Bệnh viện Cochin - Paris
Email:

J Fran Viet Pneu 2011;02(03):45-48

VOLUME 2 - NUMBER 3

45


BS. CARINE DUONG-NGO VÀ CS.

MỞ ĐẦU
Bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính (COPD) là một bệnh
hô hấp rất thường gặp với tỷ lệ hiện mắc bệnh đang
gia tăng trên toàn thế giới [1]. Trong những năm gần

đây, mặc dù có tiến bộ đáng kể trong sự hiểu biết
sinh lý bệnh của bệnh này, việc điều trị đã không tiến
triển. Thật vậy, việc điều trị hiện tại của COPD là dựa
vào những khuyến cáo của GOLD (Global Initiative
for Chronique Obstructive Lung Disease) nhằm vào
việc cai hút thuốc và sử dụng các thuốc giãn phế
quản [1].
Tuy nhiên, trong COPD, vai trò của hiện tượng viêm
trong tiến triển về mức độ nặng của bệnh đã được
chứng minh. Quá trình này được đặc trưng bởi sự
thâm nhiễm của tế bào (bạch cầu trung tính, đại thực
bào, nguyên bào sợi) và các hóa chất trung gian gây
tái tạo quá mức đường hô hấp và phá hủy nhu mô
phổi không hồi phục [2]. Vì vậy, việc tạo ra một thuốc
điều trị chống viêm mới là cần thiết trong điều trị
bệnh nhân COPD.

THUỐC MỚI TRONG ĐIỀU TRỊ COPD
Thuốc mới trong cai thuốc lá
Sự xuất hiện gần đây của các phân tử như là
varenicline, là chất chủ vận nicotine, và imonabant là
chất đối kháng thụ thể cannabis đã cung cấp một
phương tiện bổ sung cho chương trình cai thuốc lá [35]. Tuy nhiên, chiến lược cai thuốc lá không phải luôn
luôn thành công trong việc đạt được mục tiêu của
mình. Thuốc mới trong liệu pháp thay thế nicotine
hay không thuộc nicotin, bao gồm chất đối kháng thụ
thể dopamine D3 và vắc xin nicotine đang được đánh
giá [6].
Thuốc giãn phế quản mới
Các thuốc đồng vận β2 hiện đang là thuốc điều trị

chính của COPD. Sự xuất hiện gần đây của thuốc
đồng vận β2 giãn phế quản tác dụng kéo dài với hiệu
quả hơn 24 giờ (indécatérole, carmotérole) đã cải
thiện việc điều trị bệnh COPD [7].
Indécatérole là một phân tử đồng vận β2 dạng hít và
thuốc có tác dụng giãn phế quản nhanh sau khi
dùng. Ở bệnh nhân COPD, tác dụng giãn phế quản
của indécatérole kéo dài trên 24 giờ. Thuốc này được
dung nạp tốt và không có tác dụng phụ đáng kể [8].
Ngoài các thuốc đồng vận β2, các chất đối kháng
muscarinic thuộc loại kháng cholinergic tác dụng kéo
dài như là tiotropium bromide có vai trò quan trọng
trong điều trị COPD [9]. Hiệu quả của các phân tử
kháng cholinergic mới dạng hít
(aclidinium
bromide, glycopyrolate) đang được đánh giá ở bệnh
nhân COPD và hen [10].

46

VOLUME 2 - NUMBER 3

THUỐC MỚI TRONG ĐIỀU TRỊ COPD

Dạng kết hợp của một thuốc đồng vận β2 và một loại
kháng cholinergic có tác dụng giãn phế quản mạnh
hơn đã được đưa ra thị trường bởi các công ty dược
phẩm. Gần đây có sự xuất hiện các phân tử có tác
dụng vừa đối kháng muscarinic và vừa có tác dụng
đồng vận β2 đang được đánh giá qua các thử nghiệm

lâm sàng.
Thuốc corticosteroids loại mới
Corticosteroid hít (ICS: inhaled corticosteroids) là
thuốc chống viêm đường hô hấp mạnh nhất. Tuy
nhiên, các dạng khác nhau của ICS lại được hấp thụ
bởi tuần hoàn phổi do đó có tác dụng trên toàn thân.
Cliclésonide là một ICS mới được kích hoạt trong
phổi sau khi dùng. Thuốc này có tác dụng toàn thân
rất ít do thuốc tồn đọng rất lâu trong phổi, có hoạt
tính sinh khả dụng thấp khi dùng đường uống và có
tính liên kết mạnh với protein lưu hành [11, 12].
Thuốc ức chế men phosphodiesterase (PDE)
PDE4 là một thành phần của siêu nhóm men PDE có
tác dụng ức chế hoạt động của AMP vòng (cyclic
adenosine monophosphate) và GMP vòng
(guanosine monophosphate vòng).
Thuốc ức chế PDE4 là loại thuốc mới trong điều trị
COPD [13].
Các thuốc ức chế PDE4 có một khả năng chống viêm
đầy tiềm năng do bởi khả năng ức chế hoạt động của
nhiều loại tế bào (tế bào lympho T, bạch cầu ái toan,
dưỡng bào, tế bào biểu mô và cơ trơn).
Một số thử nghiệm lâm sàng đánh giá hiệu quả của
thuốc ức chế PDE4 (cilomilast, roflumilast) ở bệnh
nhân COPD đã được thực hiện. Mặc dù có một số tác
dụng phụ (buồn nôn, nôn mửa, tiêu chảy, đau đầu),
roflumilast là thuốc ức chế chọn lọc của PDE4 đã
được sử dụng ở một số nước.
Ở bệnh nhân COPD, roflumilast dùng đường uống
(500μg một lần mỗi ngày) cải thiện chức năng hô hấp,

giảm tần số của các đợt kịch phát [14]. Thuốc cũng có
hiệu quả khi dùng kết hợp với thuốc giãn phế quản
và ICS [15]. Thuốc này đang đóng một vai trò quan
trọng trong việc điều trị COPD, đặc biệt ở những
bệnh nhân vẫn tồn tại triệu chứng mặc dù đã được
điều trị tối ưu.
Nhóm Statin
Những nghiên cứu gần đây cho thấy rằng thuốc
nhóm statin có tác dụng ức chế men HMG-CoA
reductase lại có rất nhiều tác dụng. Thuốc làm giảm
tai biến và tử vong ở bệnh nhân COPD. Nhất là thuốc
làm giảm tần suất các cơn kịch phát và số lần nhập
viện [16, 17]. Thuốc cũng có tác dụng làm chậm lại
quá trình suy giảm chức năng hô hấp ở những bệnh
nhân này.

J Fran Viet Pneu 2011;02(03):45-48


THUỐC MỚI TRONG ĐIỀU TRỊ COPD

Tuy nhiên cho đến nay, cơ chế chính xác qua đó
thuốc nhóm statin có nhiều tác dụng có lợi trong điều
trị COPD vẫn chưa được làm rõ.
Thuốc ức chế TNF-
Sự gia tăng các dữ liệu gần đây về vai trò của TNF-
trong sinh lý bệnh của COPD cho phép các nhà khoa
học có cơ sở để phát triển các thuốc ức chế hóa chất
trung gian này trong điều trị COPD. Nhiều nghiên
cứu đã cho thấy rằng nồng độ cao của TNF- đã được

tìm thấy trong đờm của bệnh nhân COPD, đặc biệt là
trong đợt kịch phát. Tuy nhiên, các thử nghiệm điều
trị với thuốc ức chế TNF- (infliximab) không cho
thấy kết quả khích lệ [18].

CÁC HƯỚNG ĐIỀU TRỊ KHÁC
Thuốc đối kháng thụ thể chemokine
Rất nhiều chemokine có liên quan đến sinh bệnh học
của bệnh COPD. Tăng nồng độ của các chemokine
CXCL1 (GRO-a), CXCL5 (ENA-78) và CXCL8 (IL-8)
đã được chứng minh trong COPD. Các kháng thể ức
chế CXCL8 có vai trò hứa hẹn trong việc làm giảm
khó thở ở COPD [19]. Vai trò của các chemokine khác
như CXCL2, CXCL3, CXCL5, CXCL10, CXCL11
trong sinh bệnh học của bệnh COPD đã được chứng
minh. Thuốc đối kháng thụ của các chemokine đang
được đánh giá trong thực nghiệm.
Các thuốc ức chế các cytokine IL-6 và IL-18
Sự gia tăng nồng độ trong huyết tương và cơ xương
của interleukins IL-6 và IL-18 đã được chứng minh ở
những bệnh nhân COPD [20]. Nhưng vai trò tiềm
năng của các chất ức chế IL-6 và IL 18 trong điều trị
COPD chưa được chứng minh.
Chất chống oxy hóa
Trong COPD, đặc biệt là trong đợt kịch phát của
COPD, quá trình stress oxy hoá với các gốc tự do của
nó là ROS (reactive oxygen species) có vai trò quan
trọng trong sinh lý bệnh của bệnh [21].

BS. CARINE DUONG-NGO VÀ CS.

Ngoài tác dụng có hại của nó trong bệnh sinh của
COPD, stress oxy hóa làm giảm đáp ứng với
corticosteroid và gây ra hiện tượng đề kháng với
steroid.
Hiện nay, chất chống oxy hóa có thành phần là
glutathione không hiệu quả lắm. Vì vậy, sự phát triển
các chất chống oxy hóa mới như các chất có cấu trú c
tương tự của superoxide dismutase (SOD), hoặc các
chất ức chế men NADPH oxidase là cần thiết.
Chất ức chế men protease và chống xơ hóa
Vai trò của men protease trong sinh bệnh học của
bệnh khí phế thũng đã được chứng minh. Các thử
nghiệm điều trị với thuốc ức chế protease nội sinh
như alpha1-antitrypsin, các elafin, chất ức chế mô
MMPs (matrix metalloproteinase) hiện đang được
thử nghiệm [22].
Chất chống xơ hóa
TGF-β (transforming growth factor-β) đóng một vai
trò khá quan trọng trong quá trình xơ hóa đường dẫn
khí nhỏ. Hiện tượng này gây ra một sự suy giảm dần
chức năng hô hấp và sự thích ứng với hoạt động
gắng sức ở bệnh nhân COPD. Thuốc ức chế TGF-β
đang được nghiên cứu trong thực nghiệm.
Thuốc khác
Các hướng điều trị khác đang được đánh giá là thuốc
ức chế yếu tố phiên mã (NF-kB), thuốc ức chế men
protein kinase (p38 MAPK), các dẫn xuất của acid
retinoic, và tế bào gốc.

KẾT LUẬN
Trong COPD, không có thuốc điều trị nào có thể trì
hoãn sự tiến triển của bệnh. Điều trị thông lệ và thuốc
ức chế phosphodiesterase chỉ cho phép kiểm soát các
triệu chứng của bệnh nhân. Vì vậy, trong khi chờ hiệu
quả của loại thuốc mới, ngừng hút thuốc lá vẫn là cần
thiết trong việc quản lý điều trị bệnh nhân COPD.

XUNG ĐỘT QUYỀN LỢI
Không có.

TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. World Health Organisation (WHO). Global Initiative
for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD). http://
www.goldcopd.com. Updated 2010.
2. Barnes PJ. Immunology of asthma and chronic
obstructive pulmonary diseases. J Allergy Clin Immunol
2007; 8 (3): 183-92.

J Fran Viet Pneu 2011;02(03):45-48

3. Cahill K, Stead LF, Lancaster T. Nicotin receptor partial
agonists for smoking cessation. Cochrane Database Syst
Rev 2007; CD006103.
4. Oncken C, Gonzales D, Nides M, et al. Efficacy and
safety of the novel selective nicotin acetycholine receptor partial agonist, vareniline, for smoking cessation.
Arch Intern Med 2006; 166(15): 1571-7.

VOLUME 2 - NUMBER 3

47


BS. CARINE DUONG-NGO VÀ CS.
5. Cahill K, Ussher M. Canabinoid type 1 receptor antagonists (rimonabant) for moking cessation . Cochrane Database Syst Rev 2007; CD005353.
6. Siu EC, Tyndale RE. Non-nicotinec therapies for smoking cessation. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2007; 47: 54164.
7. Matera MG, Cazzola M. Ultra-long acting beta 2adrenoceptor agonist: an emerging therapeutic option
for asthma and COPD. Drug 2007; 67(4): 503-15.
8. Rennard S, Bantje T, Centanni S, et al. A dose-ranging
study of indécatérole in obstructive airway disease,
with a tiotropium comparison. Respir Med 2008; 102(7):
1033-1044.
9. Koumis T, Samuel S. Tiotropium bromide: a new longacting bronchodilatator for the treatment of COPD.
Clin Ther 2005; 27(4): 377-92.
10. Hansel TT, Neighbour H, Erin EM et al. Glycopyrolate
causes prolonged bronchoprotection and bronchodilatation in patient with asthma.Chest 2005;128: 1974-9.
11. Reynolds NA, Scott LJ. Ciclesonide. Drugs 2004; 64(5):
511-9.
12. Pearlman DS, Berger WWE, Kerwin E, et al. Once-daily
ciclesonide improves lung function and is well tolerated by patients with mild-to-moderate persistent
asthma. J Allergy Clin Immunol 2005; 116: 1206-12.
13. Giembycz MA. Can the anti-inflammatory potential of
PDE4 inhibitors be realized: guarded optimism or
wishful thinking? Br J Pharmacol 2008; 155: 288-90.
14. Rennard SI, Calverley PM, Goehring UM, Bredenbröker D, Martinez FJ. Reduction of exacerbations by the
PDE4 inhibitor roflumilast--the importance of defining
different subsets of patients with COPD. Respir Res
2011; 27:12-18.

48

VOLUME 2 - NUMBER 3

THUỐC MỚI TRONG ĐIỀU TRỊ COPD
15. Rabe KF. Update on roflumilast, a phosphodiesterase 4
inhibitor for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease. Br J Pharmacol 2011; 163(1):53-67.
16. Soyseth V, Brekke PH, Smith P, et al. Statin use is associated with reduced mortality in COPD. Eur Respir J
2007; 29:279–83.
17. Frost FJ, Petersen H, Tollestrup K, et al. Influenza and
COPD mortality protection as pleiotropic, dosedependent effects of statins. Chest 2007; 131:1006–12.
18. Rennard SI, Fogarty C, Kelsen S, Long W, Ramsdell J,
Allison J, Mahler D, Saadeh C, Siler T, Snell P, Korenblat P, Smith W, Kaye M, Mandel M, Andrews C,
Prabhu R, Donohue JF, Watt R, Lo KH, SchlenkerHerceg R, Barnathan ES, Murray J; COPD Investigators. The safety and efficacy of infliximab in moderate
to severe chronic obstructive pulmonary disease. Am J
Respir Crit Care Med 2007; 175(9): 926-34.
19. Mahler DA, Huang S, Tabrizi M, et al. Efficacy and
safety of monoclonal antibody reconising interleukin-8
in COPD: a pilot study. Chest 2004; 126(3): 926-34.
20. Petersen AMW, Penkowa M, Iversen M, et al. Elevated
level of interleukin-18 in plasma et skeletal muscle in
chonic obstructive pulmonary disease. Lung 2007; 185:
161-71.
21. Rahman I, Adcock IM. Oxidative stress and redox
regulation of lung inflammation in COPD. Eur Respir J
2006; 28(1)-219-42.
22. Churg A, Wang R, Wang X, et al. Effet of an MMP-9/
MMP-12 inhibitor on smoke-induced emphysema and
airway remodeling in guinea pigs. Thorax 2007; 62(8):
706-13.

J Fran Viet Pneu 2011;02(03):45-48