CƠ CHẾ BỆNH SINH VIÊM CẦU THẬN LUPUS

CƠ CHẾ BỆNH SINH MIỄN DỊCH HỌC VIÊM CẦU THẬN LUPUS

I.

Giải phẫu học, mơ học, sinh lý học thận
Thận đóng vai trị quan trọng trong việc duy trì sự cân bằng nội
môi trong cơ thể, mỗi thận chứa hàng triệu nephron và mỗi
nephron lại bao gồm cầu thận và ống thận. Cầu thận có vai trị lọc
các chất cần đào thải dưới áp lực của động mạch thận và đổ vào
ống thận của nephron. Nước tiểu cuối cùng tại các ống thận là kết
quả cuối cùng của quá trình tái hấp thu và quá trình bài tiết các
chất.
Viêm cầu thận lupus được đặc trưng bởi tình trạng viêm cầu
thận và tình trạng viêm gây xơ hố ống thận, thường được khởi
phát do sự nắng đọng phức hợp miễn dịch. Phức hợp miễn dịch
này là yếu tố khởi phát dòng thác viêm do sự hoạt hoá bổ thể, hoạt
hoá các tế bào nội mô thận và sự huy động các tế bào viêm từ nơi
khác tới thận. Sự nắng đọng các tự kháng thể và hoạt hoá bổ thể tại
cầu thận khơng hồn tồn là tác nhân gây tổn thương cầu thận ở
bệnh nhân viêm cầu thận lupus, vì ngồi hai yếu tố này, các nhà
nghiên cứu cũng đã xác định được nhiều yếu tố khác như các
chemokine được sản xuất bởi các tế bào nội mô thận…[1].
a. Giải phẫu, mô học thận
Mỗi quả thận nặng khoảng 250g ở người lớn, cả hai quả
thận chiếm khoảng 0,4% trọng lượng cơ thể. Thận là cơ quan
hình hạt đậu dài 10-12 cm, rộng 5-6 cm, dày 3-4 cm, có một bờ
lồi, một bờ lõm và được bọc ngoài bởi vỏ xơ.


Ở bờ lõm có một chỗ lõm sâu được gọi là rốn thận, ở đó có
động mạch thận tiến vào, tĩnh mạch thận đi ra và niệu quản

thông với bể thận
Thận gồm có 2 thành phần: vùng vỏ, vùng tuỷ. Ở mặt cắt
dọc, vùng vỏ là khu vực ngoại vi nhạt màu, dày xấp xỉ 1,5cm,
có dạng hạt vì chứa các cầu thận và ống lượn. Vùng tuỷ chứa
khoảng 8 đến 18 khối hình tháp có những khía dọc vì sự sắp
xếp song song của các cầu trúc ống. Đáy của tháp thận nằm ở
vùng nối giữa vỏ và tuỷ, đỉnh hướng về hệ thống ống góp. Một
tháp tuỷ thận cùng với nhu mô vỏ bao quanh gồm cả trụ Berlin
lẫn vùng vỏ dưới bao thận thành một thuỳ thận.

Mỗi thận
được

cấp máu

bởi

một động

mạch

thận

riêng

đi ra từ

động Hình 1. Giải mẫu, mơ học thận

mạch

chủ

bụng.

Động mạch thận chính chia nhánh thành các nhánh trước và
sau, tiếp tục đi vào nhu mô thận chia thành các động mạch
trong thuỳ rồi tiến vào vùng nối giữa vỏ và tuỷ tạo thành động
mạch cung, rồi tiếp tục vào vùng vỏ thận chia thành các động
mạch trong tiểu thuỳ hướng về phía bao thận. Tiểu động mạch


đến là nhánh từ động mạch trong tiểu thuỳ để đi vào cầu thận.
Cầu thận như một túi hình cầu chứa các cuộn mao mạch, tiếp
tục đi ra thành tiểu động mạch đi, rồi thành mao mạch quanh
ống thận và vasa recta cấp máu cho vùng tuỷ. Cuối cùng các
mao mạch tạo thành tĩnh mạch trong thuỳ và đi ra khỏi thận bởi
tĩnh mạch thận

Hình 2: Hình ảnh minh hoạ nephron và mạch máu
Mỗi thận chứa khoảng 1 triệu nephron, bao gồm cầu thận
và các ống sinh niệu. Tiểu cầu thận là đoạn đầu của nephron.
Các ống sinh niệu gồm ống gần, ống trung gian, ống xa và ống
góp. Ống gần là đoạn thứ 2 của nephron tiếp theo tiểu cầu thận
và là đoạn dài nhất của nephron tạo thành phần lớn vùng vỏ
thận. Ống trung gian là đoạn tiếp theo của ống gần, có 2 ngành
là ngành xuống và ngành lên. Ống xa là đoạn thứ 4 của
nephron, nằm trong cả vùng vỏ lẫn vùng tuỷ và lớn hơn ống
trung gian, đoạn tiếp theo của ống xa trở nên công queo, uốn
khúc nhiều lần gọi là ống lượn xa. Cuối cùng đến ống góp là

đoạn cuối cùng của ống sinh niệu, phần lớn nằm trong tuỷ thận.


Mỗi tiểu cầu thận là một khối hình cầu chứa các mao
mạch được nối thông với nhau trong một khoang được gọi là
khoang Bowman được lợp bởi tế bào biểu mô dẹt. Khoang
Bowman liên tiếp với ống thận, đoạn mở vào ống thận nhìn
chung nằm ở cực đối diện với cực mạch cầu thận nơi có tiểu
động mạch đến và đi của cầu thận. Mặt ngoài của mao mạch
cầu thận được phủ bởi một lớp tế bào biểu mô tạng hay tế bào
có chân. Mỗi tế bào biểu mơ tạng gồm có một thân lớn và các
nhánh bào tương phân chia thành các nhánh bào tương thứ phát
hình ngón tay, đan vào nhau với các cầu trúc nhánh tương tự từ
tế bào bên cạnh, bao phủ lấy các mao mạch. Những nhánh đan
vào nhau này được gọi là chân. Khoảng khơng gian giữa các
chân của tế bào có chân tạo thành khe lọc cho phép các chất
được lọc từ huyết tương nằm trong các mao mạch có thể vào
trong khoang của bao Bowman. Tế bào biểu mô bao phủ màng
đáy mao mạch cầu thận, một cấu trúc 3 lớp với lớp ngoài là một
lớp thưa, lớp giữa đặc, thẫm màu và lớp trong là một lớp thưa.
Phần chen vào giữa các mao mạch chứa mô liên kết đặc biệt gọi
là mô liên kết gian mạch, được tạo bởi tế bào gian mạch nằm
trong một chất nền ngoài bào tương đối ít sợi fibrinonectin hơn
các mô liên kết khác [1].


Hình 3: Hình ảnh minh hoạ một cầu thận [1]. End(Endothelial cells- tế bào nội mô), GBM( Glomerula


b. Sinh lý học thận

Ổn định thể dịch của cơ thể: giữ vững thể tích, độ thẩm
thấu và thành phần điện giải của huyết tương và các dịch thể
khác
Bài tiết các chất dư thừa từ sự chuyển hoá của cơ thể:
thận thải loại các chất nội sinh từ sự chuyển hố gồm các sản
phẩm có chứa nitơ và các acid hữu cơ. Ngồi ra thận cịn thải
loại nhiều chất ngoại lai khác như các dược chất được đưa vào
cơ thể
Các chức năng khác bảo tồn hay loại thải nhiều chất hữu
cơ khác cũng như bài tiết nhiều loại hormone như: renin điều
hoà huyết áp, erythropoietin điều hoà sinh hồng cầu và vitamin
II.

D điều hồ hoạt động khống hố xương [2].
Cơ chế lắng đọng phức hợp miễn dịch tại thận
a. Vi trí lắng đọng phức hợp miễn dịch tại cầu thận ở bệnh
nhân viêm cầu thận lupus
Phức hợp miễn dịch có thể lắng đọng tại nhiều vị trí tại
cầu thận và tuỳ vào vị trí và mức độ lắng đọng phức hợp miễn
dịch này mà Hội thận học (ISN) phân loại các Class tổn thương
thận ở bệnh nhân viêm cầu thận lupus. Tình trạng bệnh nặng
hay nhẹ đã được chứng minh là có mối liên hệ chặt chẽ với vị
trí và mức độ lắng đọng phức hợp miễn dịch này [5].
Trong trường hợp phức hợp miễn dịch chỉ lắng đọng giới
hạn tại màng đáy cầu thận (GBM), và ống thận được Hội thận


học phân loại mức độ bệnh Class I và II. Nếu phức hợp miễn
dịch lắng đọng ở lớp dưới nội mơ, vị trí giữa nội mơ và màng

đáy cầu thận được ISN phân loại mức độ bệnh Class III và class
IV. Sự lắng đọng tới vùng mạch máu và có thể huy động được
các tế bào viêm gây tổn thương lớp dưới nội bào, sự lắng đọng
tại vị trí dưới nội bào tới các tế bào có chân lan ra ngoài màng
đáy cầu thận được ISN phân loại mức độ bệnh Class V. Viêm
cầu thận lupus do sự hoạt hoá hệ thống bổ thể gây tổn thương
các tế bào có chân khiến thay đổi cấu trúc của màng đáy cầu
thận dẫn tới gây thoát protein qua nước tiểu. Sự lắng đọng
phức hợp miễn dịch tại màng gian mạch được tìm thấy ở hầu
hết các Class trong viêm cầu thận lupus và sự lắng đọng này đã
kích thích các tế bào gian mạch tăng sản xuất các yếu tố viêm,
các yếu tố tăng trưởng, và tăng sinh mạng lưới tế bào tại đây.
Ngoài ra sự lắng đọng phức hợp miễn dịch tại ống thận và mạch
máu thận cũng được báo cáo[1].
b. Đặc điểm sinh lý của các tự kháng thể đóng vai trò trong cơ
chế bệnh sinh viêm cầu thận lupus
Cơ chế bệnh sinh chính xác của các tự kháng thể lắng
đọng tại thận và gây lên phản ứng viêm tại thận trong bệnh
viêm cầu thận lupus vẫn chưa thực sự được làm sáng tỏ. Tuy
nhiên việc xác định các tự kháng thể trong huyết thanh bệnh
nhân nghi ngờ SLE là một trong những xét nghiệm thường quy
trong chẩn đoán bệnh SLE [5].
Sự phân tách các tự kháng thể từ thận chuột cũng như từ
thận bệnh nhân viêm cầu thận lupus gặp nhiều tự kháng thể, tuy
nhiên tự kháng thể gặp chủ yếu là kháng thể DNA hoạt động và
kháng thể này có phản ứng chéo với rất nhiều tự kháng nguyên,


trong đó có màng đáy cầu thận. Nhưng trái lại kháng thể DNA
trong huyết thanh lại ít gây lên phản ứng chéo và kháng thể

DNA tự nhiên được phân tách từ huyết thanh những người khoẻ
mạnh lại khơng có khả năng gây lên phản ứng chéo [19]. Một
số phản ứng kép được tạo ra là kết quả của việc gắn của nhân tế
bào với kháng thể DNA do được sự hỗ trợ của việc hình thành
cầu nối với các kháng nguyên như collagen, histone, và cầu
thận [1].
Sự phân tách các tự kháng thể từ thận bệnh nhân viêm
cầu thận lupus cho thấy ái lực của kháng thể DNA cao hơn tự
kháng thể này trong máu. Việc gắn vào thành phần neclosomal
có thể quan trọng hơn gắn vào DNA do nucleosome có thể trở
thành cái bẫy tại thận. Tuy nhiên việc gắn vào chromatin không
phải là cơ chế bệnh sinh duy nhất cho sự lắng đọng phức hợp
miễn dịch tại thận, bởi vì các tự kháng thể khơng đặc hiệu cho
thành phần nào của nhân tế bào thận và là nguyên nhân gây nên
các tổn thương thận trong bệnh viêm cầu thận lupus. Tương tự
như vậy, tỷ lệ các tự kháng thể được phân tách từ thận bệnh
nhân viêm cầu thận lupus đặc hiệu với DNA hoặc các kháng
nguyên nhân khác [1].
Một đặc điểm khác trong vai trò cơ chế bệnh sinh của tự
kháng thể là sự tích điện dương, việc gắn này được cho là gắn
đặc hiệu cho DNA tích điện âm hoặc gắn với heparan sulfate
trong màng đáy cầu thận do tích điện âm [25].
Những nghiên cứu vitro đã cho thấy rằng kháng thể
kháng DNA đã trực tiếp tác động làm giải phóng các cytokine
tiền viêm tại gian màng cầu thận và tế bào ống thận cũng như


làm tăng sinh và thay đổi cấu trúc tế bào. Cơ chế bệnh sinh của
sự tác động này chưa hoàn toàn được làm sáng tỏ.
Cuối cùng các isotype của kháng thể quyết định khả năng

ảnh hưởng của kháng thể, đặc biệt là khả năng gắn với thụ thể
Fc và gây hoạt hoá bổ thể (bảng 1).
Bảng 1: Những yếu tố có thể đóng góp vai trị bệnh sinh của kháng thể
kháng DNA [1].
1.Đặc điểm về chức năng kết hợp với khả năng lắng đọng kháng thể
1. Phản ứng chéo với các kháng nguyên của cơ quan đích
2. Ái lức với DNA
3. Khả năng gắn với màng đáy cầu thận trên vitro
4. Gắn với C1q
5. Khả năng thâm nhập vào màng tế bào hoặc hoạt hoá các phân tử
trên bề mặt tế bào tác động làm thay đổi chức năng của tế bào
2. Đặc điểm về cầu trúc các thành phần của Ig mà tác động tới khả năng
gắn của kháng nguyên hoặc huy động và hoạt hoá con đường của các yếu
tố viêm
a) Sự tích điện- những kháng thể đã tích điện dương có xu hướng dễ dàng
gắn với các kháng thể DNA tích điện âm hoặc gắn với màng tế bào đáy
của cầu thận tích điện âm.
b) Sử dụng các amino acid đặc trưng tại vùng V của gen để tạo ra tình
trạng tích điện khác nhau
c) Isotype – xác định chức năng của kháng thể như cố định bổ thể và gắn
với thụ thể Fc
3. Đặc điểm của bổ thể và tác động của bổ thể gây tổn thương thận
a) Kích thước của phức hợp miễn dịch
b) Vị trí lắng đọng của phức hợp miễn dịch
c) Số lượng phức hợp miễn dịch lắng đọng
d) Thành phần của phức hợp miễn dịch lắng đọng
Không chỉ kháng thể kháng DNA có vai trị trong cơ chế
bệnh sinh của viêm cầu thận lupus. Trong một nghiên cứu, nhà
nghiên cứu tiến hành tiêm 24 loại kháng thể đơn dòng kháng

DNA khác nhau vào chuột, kết quả cho thấy sự lắng đọng
kháng thể này rất thay đổi và chỉ có một vài cá thể chuột có
biểu hiện viêm cầu thận như protein niệu, điều này cho thấy các
tự kháng thể kháng DNA cịn mang tính phức tạp và đặc hiệu
với các kháng nguyên tại thận. Thêm nữa, một số nghiên cứu
cho thấy khả năng gắn vào cầu thận tại vitro hoặc khả năng gây
tổn thương thận tại vivo còn phụ thuộc vào ái lực của kháng thể
kháng DNA [1].
Một nghiên cứu tổng hợp trên cỡ mẫu lớn đánh giá kháng
thể đơn dòng được tách triết từ chuột bị SLE cho thấy rằng
kháng thể kháng DNA đòng vai trò nhiều hơn kháng thể kháng
histone, và kháng thể kháng nhân trong cơ chế bệnh sinh viêm
cầu thận lupus, do khả năng gắn của kháng thể kháng DNA với
cầu thận mạnh và đặc hiệu hơn những kháng thể còn lại. Bằng
phương pháp điều trị tách việc gắn kháng thể DNA vào cầu
thận và ngược lại để phục hồi khả năng gắn của kháng thể DNA
bởi chromatin, gợi ý rằng các kháng thể này khi gắn với cầu
thận cần các kháng nguyên khác làm cầu nối [25].
Để đánh giá có hay khơng sự đặc hiệu cũng như mối
tương quan giữa các tự kháng thể trong huyết thanh giữa hai
nhóm bệnh nhân lupus có và lupus khơng có tổn thương thận,
kết quả nghiên cứu cho thấy khả năng gắn của kháng thể kháng
DNA với cầu thận tới 92% ở bệnh nhân lupus có tổn thương
thận và chỉ 25% ở nhóm bệnh nhân lupus khơng có tổn thương
thận. Tuy nhiên mức độ gắn không tương quan chạt chẽ với
phân loại và mức độ tổn thương thận và hiếm có bệnh nhân


viêm cầu thận lupus nào khơng có kháng thể kháng DNA trong

huyết thanh [5].
Trong rất nhiều nghiên cứu đều chỉ ra rằng vai trò của
việc gắn kháng thể kháng DNA vào cầu thận đóng vai trị quan
trọng trong cơ chế bệnh sinh của viêm cầu thận lupus. Tuy
nhiên, các nghiên cứu cũng chỉ ra tính phức tạp của kháng thể
này, và chưa hoàn toàn được làm sáng tỏ cơ chế của sự lắng
đọng kháng thể này tại cầu thận của bệnh nhân [1].
c. Cơ chế lắng đọng các phức hợp miễn dịch tại mơ thận
Có nhiều giả thuyết chồng chéo nhằm lý giải cơ chế lắng đọng
các tự kháng thể tại thận (hình 4).

Hình 4: Giả thuyết lắng đọng tự kháng thể tại thận


Bẫy phức hợp miễn dịch được hình thành từ trước:
Thận là mô cơ quan đặc biệt nhạy cảm để bẫy phức hợp miễn
dịch, điều này được lý giải do thận được nhận một lượng rất lớn
máu từ tim chuyển đến, và diện tích lớn của cầu thận như một
cái giường lớn để bẫy phức hợp miễn dịch. Nhiều nghiên cứu
trên đối tượng chột mắc viêm cầu thận lupus cho thấy phức hợp
miễn dịch của kháng thể với acid nhân tế bào được hình thành
lưu thơng trong máu bệnh nhân lupus được bẫy tại màng đáy
cầu thận hoặc vị trí dưới tế bào biểu mơ. Do kích thước của
phức hợp miễn dịch nhỏ, hồ tan và khơng gắn đủ mạnh với bổ
thể và những phức hợp miễn dịch có kích thước lớn được loại
bỏ nhanh chóng bởi đại thực bào, điều này hình thành nên giải
thuyết rằng phức hợp miễn dịch có kích thước trung bình lắng
đọng nhiều nhất tại thận. Vấn đề tích điện của bổ thể cũng đóng
vai trị quan trọng vì màng đáy cầu thận mang điện tích âm, và
điều này lý giải việc dễ dàng lắng đọng phức hợp miễn dịch

mang điện tích dương vào màng đáy cầu thận mang điện tích
âm. Mặc dù sự lưu thơng của phức hợp miễn dịch đã được đánh
giá cả trên mơ hình thực nghiệm trên động vật viêm cầu thận
lupus, cũng như trên bệnh nhân viêm cầu thận lupus, tuy nhiên
thực sự các nhà nghiên cứu vẫn chưa đưa ra được tiêu chuẩn
cho phương pháp này. Học thuyết bẫy phức hợp miễn dich gần
đây đã được đánh giá lại và nó trở lên rõ ràng hơn khi nguyên
nhân chủ yếu của bệnh nhân lupus do rối loạn quá trình làm
sạch các mạnh vụn nhân tế bào do quá trình chết theo chương


trình của tế bào. Các tự kháng thể lưu hành trong máu có thể
gắn với các tự kháng nguyên được bộc lộ bởi các mảnh vỡ của
tế bào sau khi bị chết. Thực tế phức hợp kháng thể nucleosome
gắn mạnh mẽ với màng đáy cầu thận hơn là kháng thể đơn
thuần không được gắn vào nucleosome. Một giả thuyết cho
rằng việc gắn của kháng thể DNA mang điện tích dương với
DNA của nucleosome mang điện tích âm, và gắn vào màng đáy
cầu thận mang điện tích âm (hình 4A). Ý tưởng này được ủng
hộ sau khi quan sát thấy rằng việc gắn tự kháng thể vào màng
đáy cầu thận có thể được ngăn chặn bởi heparin. Trái lại, kháng
thể kháng histone mang điện tích dương lại ngăn chặn việc gắn
vào màng đáy cầu thận và điều này cũng cho thấy vai trị khơng
nhiều của kháng thể kháng histone trong cơ chế bệnh sinh của
viêm cầu thận lupus [26].
Nhiều nghiên cứu cũng chỉ ra rằng nhiều phân tử rất nhỏ
lưu hành trong máu được giải phóng từ nhiều loại tế bào khác
nhau, chúng được phủ lên mình phân tử IgG, điều này gặp ở
nhóm bệnh nhân lupus nhiều hơn nhóm người khoẻ mạnh. Đa
số nghiên cứu đều cho thấy phức hợp kháng thể với nhân có thể

tìm thấy trong máu của bệnh nhân SLE, điều đó giải thích được
phức hợp miễn dịch gắn trên cầu thận không chỉ của kháng thể
kháng DNA [19].
Phản ứng chéo giữa các kháng nguyên thận: Một cơ
chế bệnh sinh thứ 2 trong tổn thương viêm cầu thận lupus được
chấp nhận là sự lắng đọng phức hợp miễn dịch tại cầu thận bởi
phản ứng chéo trực tiếp với các kháng nguyên thận hơn là các
nucleic acid. Kháng nguyên cầu thận là đích của hầu hết những


trường hợp viêm cầu thận vô căn trên người, thụ thể
phospholipase A2, đã được xác định. Tuy nhiên, những kháng
thể gắn với những dị nguyên này ít gặp ở bệnh nhân viêm cầu
thận lupus. Khơng ít nghiên cứu chỉ ra rằng kháng thể kháng
nhân có thể gây lên phản ứng chéo với nhiều kháng nguyên
thận như laminin, fibronectin, collagen IV, và alpha-actinin [1].
Hơn nữa kháng thể kháng DNA của bệnh nhân viêm cầu thận
lupus lắng đọng trực tiếp tại cầu thận chuột khi tiêm qua động
mạch thận, trong khi đó kháng thể kháng DNA của bệnh nhân
lupus không viêm cầu thận thì khơng có hiện tượng đó xảy ra
[26]. Những nghiên cứu về các kháng thể đơn dòng từ chuột bị
lupus thực nghiệm cho thấy những kháng thể này có thể phản
ứng chéo với nhiều protein khác nhau của cầu thận và có thể
gây ra các bệnh lý khác nhau của thận. Một trong những vấn đề
khi sử dụng những kháng thể trong huyết thanh hoặc ngay cả
các kháng thể đơn dịng cho những nghiên cứu này, chúng có
khuynh hướng mạnh mẽ gắn với các nuclear hoặc các
nucleosome được giải phóng ra từ mơi trường giàu tế bào, và nó
có thể rất khó để loại bỏ tất kháng nguyên nhân bao gồm cả
DNA. Do đó kết quả của những nghiên cứu này có thể được

giải thích do sự có mặt của cầu nối là nhân tế bào. Điều này
càng làm sáng tỏ phức hợp miễn dịch trong bệnh lý viêm cầu
thận lupus có thể gặp ở những bệnh nhân viêm cầu thận lupus
có hay khơng có kháng thể kháng DNA [1].
Sự hình thành phức hợp miễn dịch: Một giả thuyết thứ
3 được chấp nhận giải thích cơ chế bệnh sinh của viêm cầu thận
lupus là sự lắng đọng phức hợp miễn dịch lên mô thận là do sự


đánh bẫy các tự kháng thể bởi chất nhân (kháng nguyên cấy)
mà chúng được gắn trước đó vào kháng nguyên thận. Sự lắng
đọng chất nhân được gắn trung gian qua phân tử histone mang
điện tích dương với màng đáy cầu thận mang điện tích âm.
Những kháng nguyên liên quan tới màng đáy cầu thận bao gồm
heparin sulfate, collagen type IV, và phospholipid điện tích âm.
Nguồn gốc của những kháng nguyên này có thể bao gồm các
thành phần lưu hành trong máu như chromatin, các vi phân tử,
NET- bạch cầu trung tính, hoặc những mảnh vỡ của tế bào
được giải phóng ra từ sự tổn thương tại chỗ của tế bào. Những
bằng chứng rõ ràng hơn cho những kháng nguyên cấy này được
bổ sung từ một nghiên cứu trên chuột cho thấy các tự kháng thể
gắn thất bại in vivo với colocalize có thể phản ứng chéo với
những kháng nguyên alpha-actinin, laminin, và collagen IV
nhưng nhiều colocalize hơn với sự lắng đọng của thành phần
chromatin mang điện (hình 4 D). Sự lắng đọng sau đó có thể
được khuyếch đại bởi yếu tố dạng thấp gắn với vùng Fc của
III.

kháng thể hoặc kháng thể với C1q để cố định bổ thể[1].
Viêm cầu thận ít liên quan tới lắng đọng phức hợp miễn dịch

Một số trường hợp viêm cầu thận lupus chỉ thấy có sự tham gia
rất nhỏ vai trị của phức hợp miễn dịch. Thể lâm sàng viêm cầu
thận lupus ít liên quan tới sự lắng đọng phức hợp miễn dịch có thể
liên quan tới tình trạng tắc vi mạch tại cầu thận, viêm mạch hoặc
tình trạng teo các tế bào có chân có thể do các yếu tố miễn dịch
trung gian lưu hành gây hoạt hoá và tổn thương tế bào nội mơ thận
[12]. Trên mơ hình nghiên cứu thực nghiệm những trường hợp tổn
thương thận nhẹ, trung bình có thể khơng thấy tình trạng lưu hành


kháng thể, điều này gợi ý miễn dịch tự nhiên và miễn dịch qua
trung gian lympho bào T có thể đủ là nguyên nhân gây lên tình
trạng tổn thương thận. Có bằng chứng cho rằng tế bào sao tại thận
được hoạt hoá do tổn thương thận, những tế bào sao này có thể
thực bào kháng nguyên thận, sau đó được thoái hoá hoặc chuyển từ
lumen ống thận sang tế bào biểu mô ống thận. Do các tự kháng
nguyên được cấu thành chủ yếu là các peptide và được bộc lộ lên
vị trí gắn peptide của phân tử MHC lớp I, các tế bào thận sau đó có
IV.

thể trở thành đích của phản ứng gây độc tế bào lympho T[1], [14].
Vai trò của thận trong cơ chế bệnh sinh của viêm cầu thận
lupus
Mặc dù lắng đọng phức hợp miễn dịch tại thận được coi là căn
nguyên chính trong cơ chế bệnh sinh của phần lớn trường hợp
viêm cầu thận lupus, tuy nhiên nó chưa hồn tồn giải thích được
viêm cầu thận ở bệnh nhân lupus. Nhiều nghiên cứu thực nghiệm
trên chuột đã chứng minh được yếu tố quan trọng gây lên tình
trạng tổn thương thận. Phức hợp miễn dịch lắng đọng tại thận
nhưng khơng có tổn thương thận đã được báo cáo ở chuột bị SLE

nhưng thiếu hụt thụ thể Fc chuỗi γ, thụ thể IFN-α/β hoặc hoá chất
protein của bạch cầu mono (MCP-1) [28]. Những phát hiện này
phù hợp với tình trạng tổn thương thận do lắng đọng phức hơp
miễn dịch tại thận như một yếu tố khởi phát dòng thác viêm thơng
qua việc hoạt hố hệ thống bổ thể hoặc tăng bộc lộ các thụ thể Fc
trên tế bào thận hoặc điều hoà làm tăng tiết các yếu tố viêm từ
bạch cầu mono, tăng huy động các tế bào viêm tới cầu thận, gây
giải phóng các cytokine, yếu tố hoại tử mô và các yếu tố trung gian


làm tăng mạnh quá trình viêm, dẫn tới tổn thương mơ thận khơng
hồi phục (hình 5) [1].

Hình 5: Cơ chế tổn thương thận ở bệnh nhân viêm cầu thận lupus[1]

Bổ thể: Lắng đọng các tự kháng thể tại thận được sự bổ trợ
ngay sau đó bởi các thành phần của hệ thống bổ thể [29]. Hệ thống
bổ thể bao gồm trên 30 protein, một số trong đó có vai trị hoạt
hố, số cịn lại có vai trị điều hồ. Bổ thể đóng vai trị quan trọng
trong việc loại bỏ các tế bào chết theo chương trình, cũng như
phức hợp miễn dịch, điều này được làm rõ khi những bệnh nhân
thiếu hụt bổ thể có tỉ lệ mắc cao các bệnh lý tự miễn như lupus ban


đỏ hệ thống. Ngược lại sự hoạt hoá quá mức của hệ thống bổ thể
có thể dẫn tới việc khơng kiểm sốt được tình trạng viêm hoặc
huyết khối, một số bệnh lý thận có sự kết hợp với tình trạng giảm
chức năng điều hồ của bổ thể [1].

Hình 5: Con đường hoạt hoá hệ thống bổ thể [1]

Hoạt hoá của hệ thống bổ thể có thể thơng qua con đường cổ
điển bằng cách gắn C1q vào immunoglobin của phức hợp miễn
dịch, hoặc con đường lectin bằng cách gắn đường mannose với
lectin tại vị trí carbohydrate trên bề mặt vi khuẩn, và con đường
hoạt hoá bổ thể thứ 3 là con đương nhánh, được hoạt hoá bởi gắn
với yếu tố 3b và 3d hoạt hoá được tạo ra từ hai con đường trên,
điều này tạo điều kiện cho yếu tố B bám vào C3. Sự bám này cho


phép yếu tố D cắt yếu tố D thành hai mảnh Ba và Bb tạo thành
phức hợp C3Bb là một convertase C3 (Hình 5). Sự tăng tổng hợp
nhiều thành phần của bổ thể có thể xuất hiện tại những nơi xảy ra
hiện tượng viêm hoặc vị trí thiếu oxy, như IL-1, IL-6, IFN-γ, và
TNF-α đều tăng sản xuất C3. Một nghiên cứu thực nghiệm trên
chuột MRL/lpr SLE đã chứng minh được thiếu hụt yếu tố B có vai
trị bảo vệ tình trạng bệnh thận, trong khi đó giảm yếu tố C3 lại
khơng có vai trị bảo về tình trạng bệnh thận [26].
Sự phân huỷ C3 và C5 bởi convertase của bổ thể được hình
thành từ 3 con đường hoạt hố bổ thể trước đó, dưới sự hỗ trợ của
C3b, giải phóng ra C3a và C5a là nguyên nhân gây tổn thương mơ
thơng qua hoạt động độc phản vệ và hình thành phức hợp tấn công
màng tế bào( MAC- Membrane Attack Complex). Hoạt động của
MAC gây tổn thương màng tế bào có chân tại cầu thận bằng cách
gây phá huỷ sợi actin và giải phóng ra chất oxy hố và proteases
gây tổn thương màng đáy cầu thận. MAC cũng đồng thời làm tăng
sinh tế bào gian mạch và kích thích những tế bào này giải phóng ra
TGF-β và PDGF [30].
Mục tiêu điều trị tình trạng viêm cầu thận được xác định có thể
dựa trên các phân tử của con đường hoạt hố bổ thể và một số

protein điều hồ. Một ví dụ điển hình cho sự phát triển thuốc điều
trị dựa trên vai trò của bổ thể trong cơ chế bệnh sinh của viêm cầu
thận lupus như Eculizumab là kháng thể đơn dịng có vai trị ngăn
chặn phân huỷ C5 thành yếu tố tiền viêm duy nhất được cấp phép
trong điều trị một số bệnh như hội chứng đái huyết sắc tố tăng ure
máu, các bệnh lý viêm mạn tính, viêm cầu thận lupus [1], [30].


Một cơ chế gây bệnh khác nữa của bổ thể liên quan tới kháng
thể gắn với mô đã gắn C1q, C1q là thành phần đầu tiên hoạt hoá bổ
thể theo con đường cổ điển và nó gắn trực tiếp lên những tế bào
chết theo chương trình. Nhiều nghiên cứu gần đây đã đánh giá vai
trò của kháng thể kháng C1q ở bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống.
Nồng độ cao kháng thể kháng C1q, đặc biệt là dưới nhóm IgG2 có
mối liên hệ chặt chẽ với bệnh lý viêm cầu thận lupus, điều này đã
được chứng minh bởi nhiều nghiên cứu. Khi kháng thể kháng C1q
được tiêm vào thận chuột khoẻ mạnh, chúng thu hút C1q nhưng
khơng gây lên tình trạng bệnh lý thận. Tuy nhiên cũng làm điều
tương tự nhưng ở nhóm chuột có sự lắng đọng thấp phực hợp miễn
dịch tại thận, chúng có thể gây lên tình trạng viêm tại thận. Điều
này gợi ý rằng kháng thể gắn hoặc thu hút C1q vào phức hợp miễn
dịch, sau đó hoạt hố bổ thể theo con đường cổ điển. C1q cũng có
thể huy động để làm tổn thương tế bào thận sau đó hoạt động như
một đích cho kháng thể kháng C1q [23].
Cuối cùng sự bất thường của hệ thống bổ thể đã được báo cáo ở
bệnh nhân viêm cầu thận lupus. Tuy nhiên những cơ chế thực sự
gây tổn thương còn cần được nghiên cứu nhiều hơn [1].
Thụ thể Fc: Vai trò thực sự của thụ thể Fc gây tổn thương thận
lần đầu tiên được báo cao ở nghiên cứu thực nghiệm trên dòng
chuột NZBW – F1, trong đó sự vắng mặt của FcR –chuỗi γ, do sự

thiếu vắng này nên phổ biến kích hoạt FcRI và FcRIII, bãi bỏ tổn
thương thận mặc dù không suy giảm lắng đọng phức hợp miễn
dịch và sự toàn vẹn của hệ thống bổ thể. Mặc dù tỉ lệ FcR có mặt ở
tế bào nội mơ thận, các thí nghiệm cũng xác định FcR cần được
bộc lộ ở các tế bào có gốc tạo máu, rất có thể là tế bào dịng tuỷ


[5]. Điều hoà tăng FcRI trên bạch cầu đơn nhân lưu hành trong
máu được tìm thấy ở bệnh nhân lupus hoạt động và đặc biệt ở bệnh
nhân viêm cầu thận lupus hoạt động, điều này dường như được kết
hợp với hoạt động của bạch cầu đơn nhân và tăng cường khả năng
của các hoá chất như IL-12, IFN-γ, và IFN –α là những chất cảm
ứng tiềm năng dẫn tới sự bộc lộ của FcRI/CD64 ở bệnh nhân SLE
và do đó có thể thúc đẩy viêm cầu thận lupus bằng cách tăng
cường huy động các tế bào tiền viêm như bạch cầu đơn nhân/ đại
thực bào. Tổn thương thận có hồn tồn phụ thuộc vào FcR hay
khơng chưa thực sự có câu trả lời, tuy nhiên hiện đúng trong các
mơ hình nghiên cứu thực nghiệm trên chuột. Điều này cũng chỉ ra
rằng có sự khơng đồng nhất trong các cơ chế huy động tế bào viêm
tại thận [1].
Mặc dù FcR có tính đa hình thái đã được kết hợp với viêm cầu
thận lupus, chúng xuất hiện với xu thế giảm nhiều hơn là tăng
trong việc gắn với IgG. Các FcγRIIa-R131 đa hình đã được kết
hợp với viêm thận ở người Mỹ gốc Phi có mối quan hệ tăng ái tính
với protein phản ứng C (CRP) và do đó có thể góp phần vào bệnh
sinh bệnh bằng cách kích hoạt thực bào hoạt hố và phóng thích
các chất trung gian gây viêm tại các vị trí có sự lắng đọng phức
hợp miễn dịch [30].
Các thụ thể giống –Toll(TLRs) và các thụ thể miễn dịch bẩm
sinh khác: TLRs là thành viên của một gia đình lớn của các thụ

thể miễn dịch bẩm sinh phát hiện và đáp ứng với nhiễm trùng và
tổn thương mô không do nhiễm trùng. TLRs trên bề mặt tế bào
nhận biết chất được phóng thích từ mơ tổn thương, như protein sốc
nhiệt và nhóm protein có tính di động cao B1, trong khi TLRs nội


bào chuyên nhận dạng DNA và RNA. Sự nhận dạng các kích thích
miễn dịch bẩm sinh bởi TLRs xảy ra trong các mô thận. Phức hợp
miễn dịch tại thận chứa DNA có thể kích thích tế bào đi gai
trong thận, những tế bào này có thể truyền đạt thơng tin thông qua
các FcRs của chúng và kết quả là giải phóng các cytokine viêm và
IFN loại I làm đẩy nhanh tình trạng tổn thương mơ thận. Bệnh
viêm cầu thận lupus trung gian qua các kháng thể đã được chứng
minh là xuất hiện đợt cấp khi dùng thêm thuốc chủ vận TLR trên
mơ hình chuột. Phân tích tồn diện sự bộc lộ TLR và ảnh hưởng
của các chủ vận TLR trên bệnh lý thận đã được thực hiện trong các
nghiên cứu MRL/lpr. Những nghiên cứu này đã chứng minh biểu
hiện phổ biến của TLRs 2, 3, và 4 hay gặp nhất trong các tế bào
thận, trong khi đó TLR 7 và 9 chủ yếu hạn chế cư trú và thâm
nhiễm ở những tế bào trình diện kháng ngun. Sự kích hoạt của
TLRs dẫn tới sự tiết cytokine tiền viêm bao gồm cả IFNs loại 1.
Tuy nhiên, hầu hết các chất chủ vận TLR được sử dụng trong các
nghiên cứu này không gây tổn thương mô thận ở chuột trước khi bị
bệnh, do đó tiếp xúc thống qua của thận chuột khoẻ mạnh với chủ
vận TLR trong nhiễm trùng không gây tổn thương thận.
TLR9 – CpG DNA là một ngoại lệ, mà gây ra bệnh lupus khởi
phát ngay cả trong những chú chuột trẻ và gây lên tình trạng viêm
cầu thận nặng. Do sự có mặt của các cytokine tiền viêm, tiếp tục
cho thêm phần lớn các chủ vận TLR đã làm tăng lắng đọng phức
hợp miễn dịch và thâm nhiễm đại thực bào, và các tế bào viêm gây

lên tình trạng protein niệu. Điều thú vị là, các chủ vận TLR3 tăng
gây tăng bệnh thận mà không tăng lắng đọng phức hợp miễn dịch,
điều này gợi ý rằng cơ chế bệnh sinh gây tổn thương thận do sự


kích hoạt của các tế bào tại thận. Kết quả tương tự đã được báo báo
ở dòng chuột NZB/W được điều trị bằng chất chủ vận TLR3,
những nghiên cứu này cho thấy hoạt động của TLR có thể làm
nặng thêm bệnh viêm cầu thận lupus nhưng mỗi chất chủ vận gây
ra một hình thái tổn thương thận khác nhau. Quan sát này cho thấy
rằng những tác động của môi trường có thể gây ra các hình thái
bệnh khác nhau của bệnh nhân ngay cả khi các bệnh nhân có hệ
gen tương tự. oligonucleotide chất đối kháng của TLR7 và 9 đã
cho thấy một số hiệu quả trong các mơ hình nghiên cứu trên chuột
viêm cầu thận lupus và đang được phát triển để sử dụng trên
người.
Tổn thương mơ thận có thể bị nặng hơn do giải phóng các phân
tử được cho là những phân tử nguy hiểm(DAMPs), các phân tử
này kích hoạt các thụ thể miễn dịch bẩm sinh, bao gồm TLR2 và
TLR4. Phân tử kích động có thể bao gồm các protein sốc nhiệt,
acid hyaluronic, HMGB1, fibrinogen, biglycans, hoặc HMGB
protein cũng có thể đóng vai trị là đồng yếu tố cho sự nhận dạng
của các acid nucleic thông qua TLR7 và 9. Nhiễm vi rút có thể là
yếu tố gây ra đợt cấp của bệnh viêm cầu thận lupus thơng qua cơ
chế tương tự [1], [3].
Dịng tế bào: Một trong những đặc điểm cốt yếu của viêm cầu
thận lupus là sự thâm nhiễm các thành phần viêm tại vùng quanh
cầu thận và kẽ. Vai trò thực sự của sự thâm nhiễm này chưa hoàn
toàn được làm sáng tỏ. Các tế bào thâm nhiễm có thể gây ra tình
trạng bệnh lý thông qua cơ chế trung gian bởi khả năng gây độc tế

bào trực tiếp, sự bài tiết các yếu tố gây độc hoà tan như cytokine
và protease, hoặc bởi sự khuếch đại của phản ứng miễn dịch. Thâm


nhiễm tế bào lan rộng lần đầu tiên được ghi nhận trong các nghiên
cứu bệnh học viêm cầu thận lupus ở bệnh nhân không được điều trị
thuốc ức chế miễn dịch. Các nghiên cứu sau này cho sự thâm
nhiễm tương quan với mức độ nghiêm trọng của bệnh cảnh lâm
sàng và mức độ tăng độ thanh thải của thận creatinin, nhưng không
liên quan tới mức độ nặng của bệnh cầu thận. Quan trọng nhất,
bệnh ống kẽ thận phù hợp với tiên lượng và nguy cơ suy thận giai
đoạn cuối. Một sự tương quan của kết quả thận với đặc tính hình
thái thâm nhiễm lan rộng của thận được chứng minh rằng hoạt hoá
tế bào niêm mạc ống thận và thâm nhiễm tế bào viêm ở các khoảng
kẽ và đại thực bào đều tương quan tốt hơn so với các tổn thương
cầu thận với xơ hố mơ kẽ và suy giảm chức năng thận(tăng gấp
đôi nồng độ creatinin huyết thanh) trong bệnh viêm cầu thận lupus,
cũng như trong hầu hết các bệnh lý khác của cầu thận [20].
Một số nghiên cứu đã xác định dạng tế bào thâm nhiễm tại mô
kẽ ông thận trên tiêu bản sinh thiết thận ở bệnh nhân viêm cầu thận
lupus, kết quả nghiên cứu đã chỉ ra rằng chúng bao gồm các tế bào
B, tế bào plasma, tế bào T, đại thực bào và tế bào đuôi gai. Trong
khoảng 50% số bệnh nhân SLE, thâm nhiễm mô kẽ ống thận nằm
rải rác khắp vùng kẽ, trong khi 50% còn lại được tập trung lại
thành các trung tâm và có các tế bào đang phân chia. Những tế bào
này tiết ra nhiều yếu tố gây viêm và các phân tử đồng kích thích và
khuếch đại q trình viêm [1].
Tế bào Lympho T: Lympho bào T phổ biến hơn lympho bào B
khi quan sát sự thâm nhiễm của tế bào lympho trên tiêu bản sinh
thiết thận, bao gồm cả tế bào CD4+ và CD8+. Nghiên cứu về các

tế bào này gặp nhiều khó khăn do sự hạn chế về mẫu sinh thiết


thận. Một vài nghiên cứu cho thấy rằng các tế bào CD4+ trong
bệnh viêm cầu thận lupus đang nghiêng về kiểu hình Th1, đặc biệt
ở những bệnh nhân có bệnh tang sinh, nhưng những phát hiện này
đã không được thừa nhận rộng rãi. Th17 có thể tìm thấy trong thâm
nhiễm ở bệnh trong một số trường hợp nhưng không phải tất cả
trên mơ hình nghiên cứu ở chuột, một nghiên cứu nhỏ dựa trên
sinh thiết thận bệnh nhân viêm cầu thận lupus cho kết quả IL17,
CD4-/CD8- thâm nhiễm ống kẽ thận [7]. Như ở nhiều mô viêm
khác, tế bào T điều hồ cũng được tìm thấy trong thâm nhiễm thận,
nhưng chức năng của chúng còn chưa được làm rõ.
Tế bào CD8+ được cư trú tại ngoại vi cầu thận, nơi chúng
thường nhiều hơn số lượng tế bào CD4+, và được đánh giá là kém
đáp ứng với điều trị. Ngoài khả năng tiết ra các cytokine, nó đã
được gợi ý từ các thí nghiệm trên các mơ hình kháng ngun được
bộc lộ ở các tế bào có chân ở cầu thận mà độc tế bào T với độ đặc
hiệu cho kháng nguyên thận được huy động bởi tế bào duôi gai ở
ống kẽ thận thực bào từ những tế bào bị tổn thương. Hoạt hố tế
bào CD8+ địi hỏi sự hỗ trợ của tế bào CD4+. Hơn nữa tế bào chết
qua cơ chế gây độc tế bào sau đó giải phóng ra nhiều kháng
nguyên và tăng thu hút lympho bào T và tế bào đi gai, do đó duy
trì tình trạng viêm tại ống kẽ thận. Phân tích các thụ thể tế bào T
tại thận từ tiêu bản sinh thiết cho thấy olioclonality, cho thấy hiện
tượng phát triển dòng tế bào T đon dòng tại đây [1].
Lympho bào B: Cả hai loại tế bào B và plasma đều được tìm
thấy ở thận bệnh nhân viêm cầu thận lupus. Nghiên cứu trên chuột
cho thấy các mô viêm sẽ trở thành nơi ở lạc chỗ của tế bào plasma.
Phân tích các thụ thể Ig của tế bào lympho B được phân lập từ