TỔNG HỢP VÀ CHUYỂN HÓA 4,6-DIMETHYLPYRIMIDINE-2-THIOL

Header Page 1 of 126.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH


KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP
CỬ NHÂN HÓA HỌC
Chuyên ngành: Hóa hữu cơ

Đề tài:

TỔNG HỢP VÀ CHUYỂN HÓA
4,6-DIMETHYLPYRIMIDINE-2-THIOL

Người hướng dẫn khoa học:

TS. Nguyễn Tiến Công

Sinh viên thực hiện:

Nguyễn Thị Kim Loan

MSSV:

K37.106.044

Lớp:

Hóa K37C

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH - 2015

Footer Page 1 of 126.


tốt nghiệp
Header Khóa
Page 2luận
of 126.

 

GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công

NHẬN XÉT CỦA HỘI ĐỒNG
 ........................................................................................................................................................................  
 ........................................................................................................................................................................  
 ........................................................................................................................................................................  
 ........................................................................................................................................................................  
 ........................................................................................................................................................................  
 ........................................................................................................................................................................  
 ........................................................................................................................................................................  
 ........................................................................................................................................................................  
 ........................................................................................................................................................................  
 ........................................................................................................................................................................  
 ........................................................................................................................................................................  
 ........................................................................................................................................................................  
 ........................................................................................................................................................................  
 ........................................................................................................................................................................  
 

SVTH:
Footer Page
2 ofNguyễn
126. Thị Kim Loan
 

Tp. Hồ Chí Minh, ngày……tháng ……năm………..

Trang 2


tốt nghiệp
Header Khóa
Page 3luận
of 126.

 

GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công

LỜI CẢM ƠN
Để hoàn thành tốt bài khóa luận này, em xin gửi lời cảm ơn chân thành và sâu sắc
nhất đến thầy Nguyễn Tiến Công, thầy đã rất nhiệt tình hướng dẫn, chỉ bảo, giúp đỡ cũng
như tạo mọi điều kiện để em hoàn thành bài khóa luận này một cách tốt nhất.
Em cũng xin gửi lời cảm ơn chân thành đến Ban chủ nhiệm khoa cùng quý thầy cô
trong khoa đã tạo mọi điều kiện để giúp em hoàn thành bài khóa luận này một cách tốt
nhất và đúng thời hạn.
Cảm ơn gia đình đã luôn sát cánh cùng em trong mọi chặng đường, luôn ủng hộ và
động viên em trong những giai đoạn khó khăn. Cảm ơn những bạn bè thân thiết đã giúp

đỡ em rất nhiều trong việc hoàn thành khóa luật bằng cách này hay cách khác.
Do kiến thức còn hạn hẹp và năng lực còn hạn chế nên không thể tránh khỏi
những sai xót khi hoàn thành bài khóa luận này. Em mong quý thầy cô và các bạn góp ý,
em xin ghi nhận và chỉnh sửa để giúp bài khóa luận này được hoàn chỉnh hơn.
Lời cuối, em xin chân thành cảm ơn quý thầy cô và các bạn. Kính chúc quý thầy
cô và các bạn dồi dào sức khỏe và bình an. Xin chân thành cảm ơn.
 

SVTH:
Footer Page
3 ofNguyễn
126. Thị Kim Loan
 

Trang 3


tốt nghiệp
Header Khóa
Page 4luận
of 126.

GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công

 

LỜI MỞ ĐẦU
Hóa học ngày càng phát triển mạnh và đạt được một số thành quả to lớn trên
nhiều lĩnh vực như: trong sinh học, trong công nghệ thực phẩm, trong dược phẩm, trong
ứng dụng bảo vệ môi trường, trong chăn nuôi trồng trọt…. Con người luôn mong muốn

tổng hợp nên nhiều hợp chất mang những hoạt tính quý giá mà trong tự nhiên hoàn toàn
không có. Người ta luôn hy vọng rằng, với những hợp chất chứa nhiều các dị vòng hoặc
chứa nhiều các dị tố như: nitrogen, oxygen, sulfur… thì sẽ có những hoạt tính tốt cho cơ
thể người. Chính điều này đã thúc đẩy việc nghiên cứu và tổng hợp các dị vòng trở nên
mạnh mẽ và chiếm một vai trò quan trọng nhất định trong ngành hóa học.
Một trong những dị vòng được kể đến đó chính là pyrimidine. Đây là hệ dị vòng
có vai trò lớn trong việc tổng hợp và trao đổi chất của cơ thể, là bộ khung của các phân tử
thymine, cytosine, uracil – những hợp chất cấu trúc nên acid nucleic, ADN, ARN,…[16].
Ngoài ra, các dẫn xuất của dị vòng pyrimidine còn thể hiện một số các đặc tính quý báu
khác như: kháng khuẩn, kháng nấm, chống viên…
Với tầm quan trọng và nhu cầu của thực tiễn, với mong muốn sẽ tạo ra được các
dẫn xuất của pyrimidine mang những hoạt tính sinh học quý báu, đã thúc đẩy em chọn đề
tài:
Tổng hợp và chuyển hóa 4,6-dimethylpyrimidine-2-thiol
Mục tiêu của đề tài:
 Từ

acetylacetone

và

thiourea

tổng

hợp

được

hợp

chất

4,6-

dimethylpyrimidine-2-thiol.
 Tiếp tục chuyển hóa hợp chất 4,6-dimethylpyrimidine-2-thiol thành hợp
chất ester, hydrazide và hợp chất 5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5a]pyrimidine-2-thiol. Sau đó tiếp tục chuyển hóa hợp chất này thành các
dẫn

xuất

N-aryl

2-((5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-2-

yl)thio)acetamide.
 Nghiên cứu cấu trúc của các hợp chất tổng hợp được bằng các phương pháp
phổ hiện đại IR, 1H-NMR, 13C-NMR, MS.

SVTH:
Footer Page
4 ofNguyễn
126. Thị Kim Loan
 

Trang 4


tốt nghiệp

Header Khóa
Page 5luận
of 126.

 

GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công

MỤC LỤC
LỜI CẢM ƠN ...................................................................................................................... 1
LỜI MỞ ĐẦU ..................................................................................................................... 4
MỤC LỤC ........................................................................................................................... 5
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN ............................................................................................... 7
1. Pyrimidine .................................................................................................................... 7
1.1 Đặc điểm cấu tạo..................................................................................................... 7
1.2 Tính chất vật lí ........................................................................................................ 8
1.3 Tầm quan trọng của pyrimidine .............................................................................. 8
1.4 Tình hình tổng hợp của pyrimidine-2-thiol .......................................................... 10
CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM......................................................................................... 15
1. Sơ đồ thực nghiệm ..................................................................................................... 15
2. Tổng hợp các chất ...................................................................................................... 16
2.1. Tổng hợp 4,6-dimethylpyrimidin-2-thiol (1) ....................................................... 16
2.2. Tổng hợp 2-[(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)sulfanyl]acetohydrazide (2) ............. 17
2.3. Tổng hợp 5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-3-thiol (3) .................. 18
2-((5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-2-yl)thio)-N2.4
Tổng
hợp
phenylacetamide ......................................................................................................... 19
2.5 Tổng hợp 2-((5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-2-yl)thio)-N(-otolyl)acetamide............................................................................................................ 20
2.6 Tổng hợp 2-((5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-2-yl)thio)-N-(4ethoxyphenyl)acetamide ............................................................................................. 21

2.7 Tổng hợp 2-((5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-2-yl)thio)-N-(4bromophenyl)acetamide ............................................................................................. 22
2.8 Tổng hợp 2-((5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-2-yl)thio)-N-(5methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)acetamide ..................................................................... 22
2.9 Tổng hợp 2-((5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-2-yl)thio)-N-(6methylbenzo[d]thiazol-2-yl)acetamide ....................................................................... 23
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN .................................................................... 25
1. Tổng hợp 4,6-dimethylpyrimidine-2(1H)-thione (1) ................................................. 25
1.1. Cơ chế phản ứng .................................................................................................. 25
1.2 Phân tích phổ ........................................................................................................ 26
2. Tổng hợp (4,6-dimethylpyrimidin-2-ylsulfanyl)acetohidrazide (2) .......................... 27
SVTH:
Footer Page
5 ofNguyễn
126. Thị Kim Loan
 

Trang 5


tốt nghiệp
Header Khóa
Page 6luận
of 126.

 

GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công

2.1. Tổng hợp ethyl 2-(4,6-dimethylpyrimidin-2-ylthio)acetate (2’) ......................... 27
2.2. Tổng hợp 2-(4,6-dimethylpyrimidin-2-ylthio)acetohydrazide (2) ...................... 28
3. Tổng hợp 5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-thiol (3) ........................ 31
3.1. Cơ chế phản ứng .................................................................................................. 31

3.2. Phân tích phổ ....................................................................................................... 32
3.3. Một số biện pháp tăng hiệu suất phản ứng .......................................................... 35
4. Tổng hợp dẫn xuất thế N-Aryl 2-((5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-2yl)thio)acetamide............................................................................................................ 36
4.1. Cơ chế của phản ứng............................................................................................ 36
4.2 Phân tích phổ IR ................................................................................................... 37
4.3 Phổ cộng hưởng từ proton (1H-NMR) .................................................................. 38
VI.3.1 Phổ cộng hưởng từ proton của hợp chất 2-[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-2-yl)thio]-N-phenylacetamide (4a) ...................... 40
IV.3.2 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân của hợp chất 2-((5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-2-yl)thio)-N(-o-tolyl)acetamide............................ 41
IV.3.3 Phổ cộng hưởng từ proton của hợp chất 2-[(5,7-Dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-2-yl)thio]-N-(4-ethoxyphenyl) acetamide (4c) ..... 42
IV.3.4 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân của hợp chất 2-((5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-2-yl)thio)-N-(4-bromophenyl)acetamide.............. 43
IV.3.5 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân của hợp chất 2-[(5,7-Dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-2-yl)thio]-N-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2yl)acetamide ............................................................................................................ 44
IV.3.6 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân của hợp chất 2-((5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-2-yl)thio)-N-(6-methylbenzo[d]thiazol-2yl)acetamide ............................................................................................................ 45
4.4 Phổ cộng hưởng từ carbon 13 (13C-NMR) ........................................................... 48
4.5 Phổ khối lượng (MS) ............................................................................................ 51
IV.5.1 Phổ khối lượng (MS) của hợp chất 2-[(5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5a]pyrimidin-2-yl)thio]-N-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)acetamide (4e) ............. 51
CHƯƠNG 4: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT........................................................................ 53
CHƯƠNG 5: TÀI LIỆU THAM KHẢO........................................................................... 54

 
SVTH:
Footer Page
6 ofNguyễn
126. Thị Kim Loan
 

Trang 6


tốt nghiệp
Header Khóa

Page 7luận
of 126.

 

GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
1. Pyrimidine
1.1 Đặc điểm cấu tạo
Pyrimidine là hợp chất dị vòng thơm sáu cạnh chứa hai nguyên tử nitrogen (họ
diazine). Phân tử pyrimidine có cấu trúc vòng phẳng, các nguyên tử carbon cũng như các
nguyên tử nitrogen đều ở trạng thái lai hóa sp2. Mỗi carbon hay nitrogen trong vòng sử
dụng hai orbital sp2 để tạo liên kết  với hai nguyên tử bên cạnh; ngoài ra mỗi nguyên tử
carbon còn sử dụng một orbital sp2 để liên kết với hydrogen. Các orbital p chưa lai hóa
của bốn nguyên tử carbon và của hai nguyên tử nitrogen xen phủ với nhau tạo thành một
hệ liên hợp khép kín trên toàn bộ cấu trúc vòng phẳng.

Liên kết giữa carbon-carbon trong phân tử pyrimidine có độ dài khoảng 1,393 Ao,
trong khi đó liên kết giữa nitrogen-carbon ngắn hơn, khoảng 1,340Ao [10]

Độ dài liên kết

Góc liên kết

Pyrimidine có các công thức cộng hưởng như sau:

SVTH:
Footer Page
7 ofNguyễn

126. Thị Kim Loan
 

Trang 7


tốt nghiệp
Header Khóa
Page 8luận
of 126.

 

GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công

Từ những công thức cộng hưởng trên có thể thấy, pyrimidine có thể tham gia phản
phản ứng thế electrophile và nucleophile. Tuy nhiên, sự có mặt dị tố nitrogen thứ hai
trong vòng làm cho pyrimidine tham gia phản ứng thế electrophile khó khăn hơn nhiều so
với pyridine.
1.2 Tính chất vật lí
Pyrimidine có nhiệt độ sôi vào khoảng 123 – 124oC ở áp suất thường và có nhiệt
độ nóng chảy khoảng 20 – 22oC.
Pyrimidine chất lỏng không màu, dễ tan trong nước và ethanol, có khối lượng
riêng là 1,016 g.cm-3.
Momen lưỡng cực (D) của pyrimidine vào khoảng 2,4 D.
1.3 Tầm quan trọng của pyrimidine
Pyrimidine và dẫn xuất của pyrimidine có tầm quan trong trong cuộc sống ngày
nay. Trong ngành hóa được, pyrimidine được biết đến như một hợp chất quan trọng giữ
vai trò chuyển hóa sinh học. Nó là bộ khung của các phân tử thymine, cytosine, uracil –
những hợp chất cấu trúc nên acid nucleic, ADN, ARN,…[ 16].

Pyrimidine còn được tìm thấy trong một số các vitamin, như trong vitamin B2 có
riboflavin, trong vitamin B1 có thiamine [1]. Thiếu vitamin B1 gây ra bệnh beriberi các
biểu hiển phù thũng, đau dây thần kinh, bại liệt. Thiếu vitamin B2 sẽ thấy biểu hiện qua
các triệu chứng viêm, khô da, loét và sừng hóa 2 bên mép, lưỡi bị loang trắng. Đây là
công thức của vitamin B1 và B2.

SVTH:
Footer Page
8 ofNguyễn
126. Thị Kim Loan
 

Trang 8


tốt nghiệp
Header Khóa
Page 9luận
of 126.

 

GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công

Pyrimidine còn có trong thành phần của một số các loại thuốc. Mối quan hệ giữa
cấu trúc và hoạt tính đã được tìm thấy trong cấu trúc của những dẫn xuất của pyrimidine
dùng làm thuốc đã được mô tả trong tài liệu [14]:

Tại vị trí số 1 có gắn thêm các dị vòng 5 cạnh bão hòa thì sẽ cho hoạt tính chống

ung thư và chống vi rút.
Tại vị trí số 2 gắn thêm các dị vòng 5 hoặc 6 cạnh bão hòa có hoạt tính chống giun
sán, rối loạn đường tiêu hóa…
Nếu vị trí số 2 và số 4 được thay thế bởi các nhóm keto hoặc các nhóm amino,
hoặc một nhóm keto và một nhóm amino thì sẽ có hoạt tính chống ung thư, chống vi rút,
chống vi khuẩn, chống nấm, điều trị các bệnh lây nhiễm đường hô hấp, rối loạn chuyển
hóa gan.
Nếu vị trí số 5 được thế bởi halogen hoặc amine thế hoặc gắn với các dị vòng bão
hòa ở cách một vài nguyên tử thì có hoạt tính chống vi khuẩn, chống ung thư.
Nếu vị trí số 5 và số 6 tham gia tạo dị vòng ngưng kết hay gắn với vòng benzene
chứa các nhóm thế ortho, meta, para sẽ cho hoạt tính kháng ung thư, chống vi rút, chống
vi khuẩn, điều trị bệnh lây nhiễm đường tiết liệu, ….

SVTH:
Footer Page
9 ofNguyễn
126. Thị Kim Loan
 

Trang 9


luận
tốt nghiệp
Header Khóa
Page 10
of 126.

 

GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công

Một số các loại thuốc điều trị các bệnh như: trị nấm, trừ giun sán, chống vi khuẩn,
chống ung thư…[14]

Uramustine: thuốc chống ung thư

Pyrantel Embonate: thuốc trị giun sán

Flucytosine: thuốc trị nấm

Trimethoprim: thuốc chống vi khuẩn

1.4 Tình hình tổng hợp của pyrimidine-2-thiol
Phương pháp tổng hợp các dẫn xuất pyrimidine được sử dụng nhiều nhất dựa trên
các phản ứng ngưng tụ đóng vòng của các hợp chất họ 1,3-diketone với các dẫn xuất của
amidine, urea, thiourea và guanidine. Những phản ứng ngưng tụ đóng vòng này sẽ hình
thành các sản phẩm lần lượt là các dẫn xuất chứa nhóm thế khác nhau của pyrimidine
chứa nhóm thế ở các vị trí C(2), C(4), C(6) trong phân tử dị vòng [11]. Các hợp chất
pyrimidine-2-thiol được tổng hợp trên cơ sở phản ứng của các hợp chất 1,3-diketone với
thiourea, chẳng hạn:

Trong những năm gần đây, các tác giả tiến hành tổng hợp pyrimidine-2-thiol bằng
một phương pháp chung dựa trên phản ứng của chalcone với thiourea. Chẳng hạn như

SVTH:
Nguyễn
Footer Page
10 of
126. Thị Kim Loan

 

Trang 10


luận
tốt nghiệp
Header Khóa
Page 11
of 126.

 

GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công

năm 2007, nhóm tác giả T.A. Naik và K. H. Chikhalia [6] đã tiến hành tổng hợp 4-(2,4dichloro-5-fluorophenyl)-6-(aryl)-pyrimidine-2-thiol từ 1-(2,4-dichloro-5-fluoro phenyl)3-(aryl)-prop-2-ene-1-one như sau

Đến năm 2010, có hai nhóm tác giả cũng tổng hợp theo phương pháp đó nhưng
với dãy chất khác: nhóm tác giả Rita Bamnela và S.P. Shrivastava [12] đi từ một số dẫn
xuất thế của chalcone; còn nhóm tác giả Vijay Kumar Tirlapur, Narasimha Gandhi,
RagaBasawaraj và Rajendra Prasad Y [18] thì tổng hợp từ 1-(5-bromobenzofuran-2-yl)3-R-prop-2-en-1-one. Năm 2012, nhóm tác giả P.B.Mohite, R.B. Pandhare và S.G.
Khanage [10] đã tổng hợp được một số dẫn xuất 4-phenyl-6-(5-phenyl-1H-tetrazol-1yl)pyrimidine-2-thiol từ các dẫn xuất thế 3-phenyl-1-(5-phenyl-1H-tetrazol-1-yl)prop-2en-1-one. Phương trình cụ thể như sau:

SVTH:
Nguyễn
Footer Page
11 of
126. Thị Kim Loan
 

Trang 11


luận
tốt nghiệp
Header Khóa
Page 12
of 126.

 

GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công

Sự tautomer hóa của sản phẩm thu được cũng nhận được sự quan tâm của nhiều
tác giả. Ảnh hưởng của dung môi, nhiệt độ hay quá trình cô cạn cũng như bức xạ của ánh
sáng mặt trời tới cân bằng tautomer đã được nghiên cứu.[2]
Năm 2003, M. S. Masoud đã nghiên cứu phổ hấp thụ electron của muối 2sulfanyl-4,6-dimethylpyrimidine chlohydrate trong dải pH từ 2 đến 11. Tác giả đã thấy
hợp chất này hấp thụ ở những cực đại 216, 274 và 331nm với giá trị  tương ứng là 320010400, 16700-20800 và 1600-5100. Đồng thời, tác giả cũng nghiên cứu ảnh hưởng của
pH đến quá trình ion hóa của phân tử [3]:

Năm 2005, các tác giả Trần Quốc Sơn, Phạm Quốc Toản cũng đã tổng hợp và
nghiên cứu một số N-aryliden(4,6- dimethylpyrimidin-2-ylsulfanyl)acetohydrazide. [17]

SVTH:
Nguyễn
Footer Page
12 of
126. Thị Kim Loan
 

Trang 12


luận
tốt nghiệp
Header Khóa
Page 13
of 126.

 

GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công

Năm 2012, các tác giả thuộc trường Đại học Sư phạm thành phố Hồ Chí Minh đã
tổng hợp thành công dị vòng 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol rồi tiếp tục chuyển hóa thành
dẫn xuất amide thế và dị vòng thiadizepine: [8]

Trước đó, nhóm nghiên cứu này đã nghiên cứu sự tổng hợp và chuyển hóa 4amino-5-[(4,6-dimethylpyrimidin-2-ylthio)methyl]-1,2,4-triazole-3-thiol theo sơ đồ dưới
đây: [7]

SVTH:
Nguyễn
Footer Page
13 of
126. Thị Kim Loan
 

Trang 13

luận
tốt nghiệp
Header Khóa
Page 14
of 126.

 

GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công

Từ các tài liệu trên cho thấy, pyrimidine là một nhóm chất quan trọng trong quá
trình sinh học. Việc tổng hợp và chuyển hóa các hợp chất từ 4,6-dimethylpyrimidin-2thiol cũng đã được nhiều tác giả quan tâm nghiên cứu. Với mong muốn tìm hiểu them về
sự chuyển hóa của chất này cũng như tạo ra những dẫn xuất mới mang những hoạt tính
sinh học quý báu, chúng tôi chọn đề tài “ Tổng hợp và chuyển hóa 4,6dimethylpyrimidin-2-thiol”. Một phần của hướng chuyển hóa này đã được chúng tôi công
bố trên Tạp chí Hóa học (xem toàn văn báo cáo trong phần Phụ lục) [9].
 

SVTH:
Nguyễn
Footer Page
14 of
126. Thị Kim Loan
 

Trang 14


luận
tốt nghiệp
Header Khóa

Page 15
of 126.

 

GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công

CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM
1. Sơ đồ thực nghiệm
Các chất được chúng tôi tổng hợp theo sơ đồ sau:

 

SVTH:
Nguyễn
Footer Page
15 of
126. Thị Kim Loan
 

Trang 15


luận
tốt nghiệp
Header Khóa
Page 16
of 126.

 

GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công

2. Tổng hợp các chất
2.1. Tổng hợp 4,6-dimethylpyrimidin-2-thiol (1)
a) Phương trình phản ứng

b) Hóa chất
- 38g Thiourea.
- 61ml Acetylacetone (d = 0,97g/ml).
- 75ml HCl đặc.
- Ethanol tuyệt đối.
- K2CO3.
- 1g Al2O3.
c) Cách tiến hành
Hòa tan 38g thiourea (0,5 mol) vào 50ml ethanol trong một bình cầu dung tích
500ml, thêm 75ml HCl đặc và 1,0 g Al2O3, khuấy và đun hồi lưu ở 100oC để thiourea tan
hết. Sau đó giảm nhiệt độ về nhiệt độ phòng và cho thêm 61ml acetylacetone (0,6 mol),
khuấy và đun hồi lưu ở 300oC trong 30 phút cho đến khi xuất hiện kết tủa màu vàng, tiếp
tục khuấy và đun hồi lưu ở nhiệt độ trên trong 30 phút nữa để phản ứng xảy ra hoàn toàn.
Để nguội, (nếu có điều kiện có thể giữ cốc dung dịch ở 2-4oC trong 12 giờ) lọc tinh thể
tạo ra và rửa với ethanol lạnh. Sấy khô thu được chất rắn ở dạng tinh thể màu vàng (muối
của (1) với HCl).
Chuyển hóa (1).HCl sang dạng tự do (1).
Hòa tan toàn bộ lượng chất rắn màu vàng trên vào 100ml nước nóng. Để nguội rồi
cho dần dần từng lượng nhỏ K2CO3 bột, khuấy kĩ cho đến khi không thấy bọt khí thoát ra

SVTH:
Nguyễn
Footer Page

16 of
126. Thị Kim Loan
 

Trang 16


luận
tốt nghiệp
Header Khóa
Page 17
of 126.

 

GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công

nữa (pH của dung dịch đạt khoảng 7-8, ứng với lượng K2CO3 khoảng 25,0g). Lọc kết tủa
và kết tinh lại trong nước. Thu được 47,6g (hiệu suất 68%) tinh thể hình kim, màu vàng
sáng có nhiệt độ nóng chảy ở 213oC.
2.2. Tổng hợp 2-[(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)sulfanyl]acetohydrazide (2)
Việc tổng hợp hợp chất (2) được thực hiện qua 2 giai đoạn:
2.2.1. Tổng hợp ethyl [(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)sulfanyl]acetate (2’)
a) Phương trình phản ứng

b) Hóa chất
- 14g (1).
- 12,6ml Ethyl chloroacetate (d = 1,15g/ml).
- 13,8g K2CO3.
- 160ml Acetone.

- 25ml Điethyl ether.
c) Cách tiến hành
Cho 14g (0,1mol) (1) cùng với 13,8g K2CO3 và 160ml acetone vào một bình cầu
dung tích 500ml. Thêm 12,6ml ethyl monochloroacetate. Khuấy liên tục và đun hồi lưu
trong 6 giờ với nhiệt độ máy khuấy 170oC. Để nguội, lọc bỏ phần không tan, cho toàn bộ
hỗn hợp vào cốc nước muối bão hòa lạnh, chiết lấy lớp trên. Phần nước muối còn lại tiếp
tục chiết với 25ml diethyl ether rồi gộp phần hữu cơ vừa chiết ở trên. Mang toàn bộ
lượng chất lỏng đi cô quay ở áp suất thấp để đuổi hết ether và ethyl chloroacetate dư. Kết
quả thu được 18,1g chất lỏng sánh, màu vàng.

SVTH:
Nguyễn
Footer Page
17 of
126. Thị Kim Loan
 

Trang 17


luận
tốt nghiệp
Header Khóa
Page 18
of 126.

 

GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công

II.2.2. Tổng hợp 2-[(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)sulfanyl]acetohydrazide (2)
a) Phương trình phản ứng

b) Hóa chất
- 18,1g (2’).
- 7,5 ml Hydrazine 80% (d = 1,03g/ml).
- Ethanol tuyệt đối.
c) Cách tiến hành
Hòa tan 18,1g (0,08mol) (2’) vào 25ml ethanol và thêm vào 7,5 ml hydrazine 80%
(lượng hydrazine gấp 3 lần lượng ester ở trên) vào bình cầu dung tích 100ml. Đun sôi hồi
lưu hỗn hợp trong 6 giờ. Lượng hydrazine được cho vào hỗn hợp thành 3 đợt). Cất đuổi
bớt một nửa dung môi. Để nguội qua 24 giờ, sản phẩm kết tinh dạng bột màu trắng. Lọc
lấy sản phẩm và rửa với ethanol lạnh. Sản phẩm để khô ở nhiệt độ phòng. Kết tinh lại với
ethanol. Thu được 10,7g hợp chất (2) (hiệu suất 63%), dạng bột màu trắng, nhiệt độ nóng
chảy 168-169oC.
2.3. Tổng hợp 5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-3-thiol (3)
a) Phương trình phản ứng

SVTH:
Nguyễn
Footer Page
18 of
126. Thị Kim Loan
 

Trang 18


luận
tốt nghiệp

Header Khóa
Page 19
of 126.

 

GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công

b) Hóa chất
- 4,26g (2).
- 6,72g KOH.
- 6ml CS2 (d=1,262 g/ml)
- 40ml ethanol tuyệt đối.
- HCl loãng.
c) Cách tiến hành
Cho 4,26g (2) (0,02 mol)vào bình cầu dung tích 250ml đã chứa sẵn 40ml ethanol
tuyệt đối. Đun nhẹ cho (2) tan hoàn toàn. Thêm 6,72g KOH (0,12 mol) vào bình cầu và
tiến hành đun hồi lưu để KOH tan hoàn toàn thu được dung dịch màu đỏ. Sau đó thêm
6ml CS2 (0,1 mol) vào bình cầu, đun hồi lưu trong 8 giờ. Lượng CS2 được chia ra thành 3
đợt (mỗi lần cho cần để dung dịch phản ứng nguội bớt). Cô đuổi một nửa dung môi rồi
cho dung dịch phản ứng ra cốc đặt trong chậu nước đá, tiến hành acid hóa dung dịch thu
được bằng HCl loãng đến pH 3~4. Để nguội đến nhiệt độ phòng sau đó giữ ở nhiệt độ
lạnh (dưới 10oC) trong 12 giờ. Lọc chất rắn và kết tinh lại trong nước thu được 2,87g hợp
chất (3) (hiệu suất 79,72%) ở dạng tinh thể hình kim dài màu trắng có nhiệt độ nóng chảy
265-266oC.
2.4

Tổng

hợp

2-((5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-2-yl)thio)-N-

phenylacetamide(4a)
a) Phương trình phản ứng

b) Hóa chất
- 0,36g (3) (2,0 mmol).
- 0,339g 2-chloro-N-phenylacetamide (~2,0 mmol).
- 0,28g K2CO3(~2,0 mmol).
SVTH:
Nguyễn
Footer Page
19 of
126. Thị Kim Loan
 

Trang 19


luận
tốt nghiệp
Header Khóa
Page 20
of 126.

 

GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công

- Acetone.
c) Cách tiến hành
Hòa tan 0,36g (3) (2,0 mmol) bằng một lượng vừa đủ acetone trong bình cầu dung
tích 50ml. Thêm 0,28g K2CO3 (2,0 mmol) và 0,339g 2-chloro-N-phenylacetamide (2,0
mmol). Khuấy và đun hồi lưu trong 6 giờ. Để nguội, lọc lấy sản phẩm. Kết tinh lại trong
ethanol: dimethylformamide với tỉ lệ tương ứng 2:1 và rửa lại bằng ethanol tuyệt đối. Thu
được 0,38g hợp chất (4a) (hiệu suất 60,7%), ở dạng bột màu trắng có nhiệt độ nóng chảy
236 – 238oC.
2.5

Tổng

hợp

2-((5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-2-yl)thio)-N(-o-

tolyl)acetamide(4b)
a) Phương trình phản ứng

b) Hóa chất
- 0,36g (3) (2,0 mmol).
- 0,367g 2-chloro-N-(o-tolyl)acetamide (2,0 mmol).
- 0,164g CH3COONa (2,0 mmol).
- Ethanol.
- Dimethylformamide.
c) Cách tiến hành
Hòa tan 0,36g (3) (2,0 mmol) bằng một lượng vừa đủ dimethylformamide trong
bình cầu dung tích 100ml. Hòa tan 0,367g 2-chloro-N-(o-tolyl)acetamide (2,0 mmol) vào
bình tam giác cùng với một lượng ethanol tối thiểu. Cho dung dịch chứa 2-chloro-N-(otolyl)acetamide vào bình cầu 100ml đã chứa hợp chất (3). Thêm 0,164g CH3COONa (2,0
mmol) vào bình cầu 100ml. Đun hồi lưu trong 2 giờ. Để nguội, cho hỗn hợp đun vào cốc

SVTH:
Nguyễn
Footer Page
20 of
126. Thị Kim Loan
 

Trang 20


luận
tốt nghiệp
Header Khóa
Page 21
of 126.

GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công

 

nước đá, khuấy đều, thu được kết tủa trắng mịn, lọc lấy kết tủa và để khô. Kết tinh lại
trong ethanol, lọc lấy kết tủa, thu được 0,32g hợp chất (4b) (hiệu suất 46,64%) có nhiệt
độ nóng chảy 203,5 – 207,3oC.
2.6

Tổng

hợp

2-((5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-2-yl)thio)-N-(4-

ethoxyphenyl)acetamide(4c)
a) Phương trình phản ứng

b)Hóa chất
- 0,36g (3) (2,0 mmol).
- 0,427g 2-chloro-N-(4-ethoxyphenyl) acetamide (2,0 mmol).
- 0,28g K2CO3 (~2,0 mmol).
- Acetone.
c) Cách tiến hành
Hòa tan 0,36g (3) (2,0 mmol) bằng một lượng vừa đủ acetone trong bình cầu dung
tích

50ml.

Thêm

0,28g

K2CO3

(2,0

mmol)

và

0,427g

2-chloro-N-(4-

ethoxyphenyl)acetamide (2,0 mmol). Khuấy và đun hồi lưu trong 6 giờ. Để nguội, lọc lấy
sản phẩm. Kết tinh lại trong ethanol:nước với tỉ lệ tương ứng 3:2 và rửa lại bằng ethanol
tuyệt đối thu được 0,41g hợp chất (4c) (hiệu suất 57,42%) ở dạng tinh thể hình kim màu
nâu có nhiệt độ nóng chảy 238 – 243oC.
 

SVTH:
Nguyễn
Footer Page
21 of
126. Thị Kim Loan
 

Trang 21


luận
tốt nghiệp
Header Khóa
Page 22
of 126.
2.7

Tổng

hợp

 

GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công

2-((5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-2-yl)thio)-N-(4-

bromophenyl)acetamide(4d)
a) Phương trình phản ứng

b) Hóa chất
- 0,36g (3) (2,0 mmol).
- 0,469g N-(4-bromophenyl)-2-chloroacetamide (2,0 mmol).
- 0,164g CH3COONa (2,0 mmol).
- Ethanol.
- Dimethylformamide.
c) Cách tiến hành
Hòa tan 0,36g (3) (2,0 mmol) bằng một lượng vừa đủ dimethylformamide trong
bình cầu dung tích 100ml. Hòa tan 0,469g N-(4-bromophenyl)-2-chloroacetamide (2,0
mmol) vào bình tam giác cùng với một lượng ethanol tối thiểu. Cho dung dịch chứa N-(4bromophenyl)-2-chloroacetamide vào bình cầu 100ml đã chứa hợp chất (3). Thêm 0,164g
CH3COONa (2,0 mmol) vào bình cầu 100ml. Đun hồi lưu trong 2 giờ. Để nguội, cho hỗn
hợp đun vào cốc nước đá, khuấy đều, thu được kết tủa trắng, lọc lấy sản phẩm và để khô.
Kết tinh lại trong ethanol: nước với tỉ lệ tương ứng 2:1, lọc lấy kết tủa, thu được 0,36g
hợp chất (4d) (hiệu suất 45,9%) có nhiệt độ nóng chảy 187,9 – 189,3oC.
2.8 Tổng hợp 2-((5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-2-yl)thio)-N-(5-methyl1,3,4-thiadiazol-2-yl)acetamide(4e)
a) Phương trình phản ứng

SVTH:
Nguyễn
Footer Page
22 of
126. Thị Kim Loan

 

Trang 22


luận
tốt nghiệp
Header Khóa
Page 23
of 126.

 

GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công

b) Hóa chất
- 0,36g (3) (2,0 mmol).
- 0,39g 2-chloro-N-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)acetamide (2,0 mmol).
- 0,28g K2CO3 (~2,0 mmol).
- Acetone.
c) Cách tiến hành
Hòa tan 0,36g (3) (2,0 mmol) bằng một lượng vừa đủ acetone trong bình cầu dung
tích 50ml. Thêm 0,28g K2CO3 (2,0 mmol) và 0,39g 2-chloro-N-(5-methyl-1,3,4thiadiazol-2-yl)acetamide (2,0 mmol). Khuấy và đun hồi lưu trong 6 giờ. Để nguội, lọc
lấy sản phẩm. Kết tinh lại trong dimethylformamide: nước với tỉ lệ tương ứng 2:1 và rửa
lại bằng ethanol tuyệt đối thu được 0,24g hợp chất (4e) (hiệu suất 36,4%) ở dạng bột màu
nâu có nhiệt độ nóng chảy 253 - 256oC.
2.9

Tổng

hợp

2-((5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-2-yl)thio)-N-(6-

methylbenzo[d]thiazol-2-yl)acetamide(4f)
a) Phương trình phản ứng

b) Hóa chất
- 0,33g 2-chloro-N-(6-methylbenzo[d]thiazol-2-yl)acetamide (1,4 mmol).
- 0,252g (3) (1,4 mmol).
- 0,2g K2CO3 (~1,4 mmol).
- Acetone.
SVTH:
Nguyễn
Footer Page
23 of
126. Thị Kim Loan
 

Trang 23


luận
tốt nghiệp
Header Khóa
Page 24
of 126.

 

GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công

c) Cách tiến hành
Hòa tan 0,252g (3) (1,4 mmol) bằng một lượng vừa đủ acetone trong bình cầu
dung

tích

50ml.

Thêm

0,2g

K2CO3 (1,4

mmol)

và

0,33g

2-chloro-N-(6-

methylbenzo[d]thiazol-2-yl)acetamide (1,4 mmol). Khuấy và đun hồi lưu trong 6 giờ. Để
nguội, lọc lấy sản phẩm. Kết tinh lại trong ethanol: nước với tỉ lệ tương ứng 2:1, lọc lấy
kết tủa, thu được 0,16g hợp chất (4f) (hiệu suất 28,57%) có nhiệt độ nóng chảy 230,1 –
234,2oC.
3. Xác định cấu trúc và một số tính chất vật lý
3.1. Xác định nhiệt độ nóng chảy

Các chất tổng hợp đều là chất rắn. Nhiệt độ nóng chảy được thực hiện trên máy đo
nhiệt độ nóng chảy dùng mao quản Gallenkamp tại phòng thí nghiệm Hoá Đại Cương ,
khoa Hoá học, Trường Đại học Sư Phạm Tp.Hồ Chí Minh.
3.2. Phổ hồng ngoại (IR)
Phổ hồng ngoại của tất cả các hợp chất đã tổng hợp được ghi trên máy đo
Shimadzu FTIR 8400S dưới dạng viên nén KBr, được thực hiện tại Khoa Hoá - Trường
Đại học Sư phạm Thành phố Hồ Chí Minh.
3.3. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân NMR
Phổ 1H-NMR của các hợp chất được ghi trên máy Bruker Avance 500MHz trong
dung môi DMSO và dung môi CDC13 được thực hiện tại Phòng Phổ cộng hưởng từ Hạt
nhân – Viện Hóa học – Viện Khoa học và Công nghệ Việt Nam, Hà Nội.
Phổ

13

C-NMR của các hợp chất được ghi trên máy đo phổ 125MHz trong dung

môi DMSO và dung môi CDC13 được thực hiện tại Phòng Phổ cộng hưởng từ Hạt nhân
– Viện Hóa học – Viện Khoa học và Công nghệ Việt Nam, Hà Nội.
3.4. Phổ khối lượng (HR-MS)
Phổ khối lượng của các hợp chất được đo Bruker micrOTOF-Q 10187 tại trường
Đại học Khoa học Tự nhiên – Đại học quốc gia thành phố Hồ Chí Minh.
 

SVTH:
Nguyễn
Footer Page
24 of
126. Thị Kim Loan
 

Trang 24


luận
tốt nghiệp
Header Khóa
Page 25
of 126.

 

GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
1. Tổng hợp 4,6-dimethylpyrimidine-2(1H)-thione (1)
1.1. Cơ chế phản ứng
Phản ứng giữa thiourea và acetyl acetone xảy ra qua hai giai đoạn: Giai đoạn một
là phản ứng cộng nucleophile, trong đó tác nhân nucleophile là phân tử thiourea với hai
cặp electron tự do trên nguyên tử nitrogen tấn công vào carbon của nhóm carbonyl trong
phân tử acetyl acetone; Giai đoạn hai xảy ra phản ứng tách nước. Sơ đồ phản ứng như
sau:

Sản phẩm tạo thành có dạng tinh thể hình kim, màu vàng sáng có một số đặc tính
sau đây: Là chất rắn, ít tan trong nước lạnh, tan nhiều hơn trong nước nóng và dễ dàng
tan trong ethanol.
 

SVTH:
Nguyễn

Footer Page
25 of
126. Thị Kim Loan
 

Trang 25