Cơ chế đề kháng với kháng sinh của vi khuẩn

CƠ CHẾ ĐỀ KHÁNG VỚI KHÁNG SINH CỦA VI KHUẨN
I. SỰ KHÁNG THUỐC CỦA VI KHUẨN
Vi khuẩn kháng thuốc theo một trong ba cơ chế chính:
(1) Giảm thấm kháng sinh vào tế bào vi khuẩn.
(2) Bất hoạt hay bơm đẩy kháng sinh ra ngòai bằng hệ thống enzyme của chúng.
(3) Giảm ái lực của kháng sinh với đích tác động trên tế bào vi khuẩn.

•

Ba loại cơ chế trên phản ánh 3 yếu tố chi phối hoạt động của kháng sinh, đó là:
Tốc độ khuếch tán của kháng sinh qua vật cản (vách tế bào, màng bào tương)
ngăn cách kháng sinh và đích tác động.
•
Khả năng tích tụ kháng sinh quanh đích tác động.
•
Ái lực của đích tác động với kháng sinh.

Cơ chế đề kháng sẽ xác định mức độ đề kháng cao hay thấp và có thể có đề kháng chéo
hay không.
Cơ sở di truyền của sự đề kháng:
Các gen mã hóa cho các cơ chế đề kháng nói trên có thể nằm trên nhiễm sắc thể hay trên
một yếu tố động.
1/ Tính chất đề kháng do Nhiễm sắc thể:
- Thường ở chủng vi khuẩn hoang dại hoặc có thể thay đổi do đột biến.
- Có tính ổn định và truyền dọc (từ tế bào mẹ sang tế bào con).
- Rất ít khi hoặc không thể truyền ngang (từ tế bào vi khuẩn này tới tế bào vi khuẩn khác).
- Sự đề kháng do đoạn gen lạ chèn vào nhiễm sắc thể cũng có tính ổn định (ví dụ gen qui
định protein gắn penicillin gọi là PBP ở cầu khuẩn Gram dương).
2/ Tính chất đề kháng do Plasmid hoặc Transposon:
- Có thể truyền dọc nhưng không ổn định do thiếu yếu tố chọn lọc (liên quan 1 hay nhiều
loại kháng sinh). Một vi khuẩn thu nhận yếu tố động như vậy có thể một lúc nào đó mất đi yếu tố

động này và trở lại nhạy cảm với kháng sinh.
- Thường truyền ngang giữa các vi khuẩn cùng loài hoặc khác loài. Điều này lý giải sự lan
truyền nhanh chóng đặc tính kháng thuốc của vi khuẩn trên khắp thế giới.
Đề kháng tự nhiên và đề kháng thu nhận:
Đề kháng tự nhiên hay còn gọi là đề kháng nội sinh:
Loại này là đặc tính riêng của một loài vi khuẩn trên cơ sở di truyền của loài. Đó là tính
chất bình thường hay kiểu hình “hoang dại” trong mối tương quan giữa loài vi khuẩn với kháng
sinh. Cơ sở di truyền thường là nhiễm sắc thể. Chủ yếu đề kháng do cơ chế (1) và (2).
Đề kháng thu nhận:
Loại này là đặc tính của một số chủng vi khuẩn, do biến đổi di truyền mà có đáp ứng bất
thường với kháng sinh. Nguồn gốc của đề kháng thu nhận có thể do nhiễm sắc thể hoặc do
plasmid hay transposon.
Đề kháng liên quan đến đột biến nhiễm sắc thể thường do cơ chế (3).
Đề kháng liên quan đến tiếp nhận các gen lạ có nguồn gốc từ nhiễm sắc thể hay plasmid
của loài khác hay transposon thì thường theo cơ chế (2). Ví dụ như tiết enzyme bất hoạt βlactams, hoặc bơm thải kháng sinh ra ngoài như đối với tetracyclines. Đôi khi, gen lạ cũng gây đề
kháng theo cơ chế (3) như biến đổi ribosome đối với macrolides và PBP đối với β-lactams.
II. SỰ ĐỀ KHÁNG DO VI KHUẨN GIẢM THẤM KHÁNG SINH VÀO TẾ BÀO:
A. Đề kháng tự nhiên:
1. Đề kháng tự nhiên của vi khuẩn Gram âm với kháng sinh kỵ nước:

1

1


Trực khuẩn đường ruột và những vi khuẩn Gram âm khác cư trú ở ruột (như
Pseudomonas aeruginosa) khác biệt cơ bản với các vi khuẩn Gram dương ở cấu trúc vách tế bào.
Cấu trúc này bảo vệ vi khuẩn Gram âm khỏi những chất có hại cho chúng, những chất kỵ nước
(muối mật), hoặc những chất có trọng lượng phân tử cao (proteases, lipases), đồng thời cung cấp
cho chúng những phân tử ưa nước, có trọng lượng phân tử thấp (acid amin, đường)…

Màng ngòai của vách tế bào Gram âm tạo bởi lipopolysaccharide có cấu trúc chắc đặc và
tính ưa nước trên bề mặt nhờ những phân tử acid béo bão hòa và nhờ điện tích âm trên bề mặt
nên thu hút và gắn kết các ion Ca ++, Mg++ có trong môi trường. Đó là lý do vì sao mà các trực
khuẩn đường ruột và Pseudomonas thường đề kháng ở mức độ thấp (MIC 16-128mg/L) với
kháng sinh kỵ nước và/hoặc phân tử có trọng lượng cao (penicillin G, penicillin M, macrolides,
rifampicin, acid fusidic, novobiocin, vancomycin) trong khi các vi khuẩn Gram dương lại rất nhạy
cảm với chúng. [MIC=minimal inhibitory concentration, nồng độ ức chế tối thiểu].
2. Đề kháng tự nhiên của Mycobacterium spp:
Mycobacterium spp là những vi khuẩn Gram dương đặc biệt, vách tế bào của chúng có
cấu trúc tương tự như các vi khuẩn Gram âm. Lớp trong của vách cấu tạo bởi mạng lưới đại phân
tử (peptidolycan và arabinogalactan), gắn kết cộng hóa trị với lớp acid béo rất dài (acid mycolic 90
carbon) được bao phủ bởi phức hợp lipid và phospholipid. Cấu trúc này rất cứng và không thấm,
đây là nguyên nhân chủ yếu của sự đề kháng tự nhiên với kháng sinh của Mycobacterium spp.
3. Đề kháng tự nhiên của vi khuẩn kỵ khí đối với aminoglycosides do sự khuếch tán
kém của kháng sinh qua màng bào tương.
Ở vi khuẩn hiếu khí aminoglycosides thấm vào màng bào tương nhờ cơ chế vận chuyển
chủ động đi đôi với hệ thống phosphoryl oxy hóa. Không có hệ thống hô hấp này ở vi khuẩn kỵ khí
bắt buộc (Bacteroides), vi khuẩn kỵ khí dung nạp oxy (1 số loài streptococci), làm cho chúng trở
nên đề kháng tự nhiên với aminoglycosides, thường ở mức thấp (MIC 4-128mg/L).
Sự kết hợp aminoglycosides và một β-lactam đưa đến sự khiếm khuyết trong tổng hợp
vách tế bào làm giảm đi một phần sự đề kháng của streptococcoci với kháng sinh này nếu như
chúng không có cơ chế đề kháng thu nhận với aminoglycosides. Sự “hiệp đồng” trong kết hợp
kháng sinh aminoglycosides và β-lactam rất có lợi trong điều trị viêm nội tâm mạc do streptococci.
Cùng lý do trên, các vi khuẩn kỵ khí tùy nghi (trực khuẩn đường ruột, staphylococci) sẽ
giảm nhạy cảm với aminoglycosides khi chúng ở trong môi trường nghèo oxy.
B. Đề kháng thu nhận:
Đối với E coli, Salmonella đề kháng thu nhận theo cơ chế (1) ít quan trọng.
Enterobacter, Serratia và Klebsiella đề kháng với β-lactams, chloramphenicol, trimethoprim
và cyclines bởi mất đi một hoặc nhiều porines.
Một số chủng Enterobacter cloacae hoặc Enterobacter aerogenes ngoài giảm tạo ra các

porines còn tăng tiết enzyme cephalosporinase nguồn gốc nhiễm sắc thể đã trở nên đề kháng với
imipenem.
Ở một số chủng vốn tự nhiên đã ít thấm kháng sinh như P aeruginosa thì loại đề kháng thu
nhận này đóng vai trò rất quan trọng. Tính đề kháng thu nhận với imipenem gắn liền với sự giảm
tính thấm do thiếu một protein vách (OprD) đóng vai trò đặc biệt trong sự thấm các acid amin và
tương tự là imipenem. Biểu hiện của sự đề kháng này đòi hỏi sự tăng chế tiết cephalosporinase
nguồn gốc nhiễm sắc thể, dễ dàng xảy ra do cảm ứng sinh học.
III. SỰ ĐỀ KHÁNG DO VI KHUẨN BẤT HOẠT HOẶC BƠM KHÁNG SINH RA NGOÀI
A. Đề kháng tự nhiên:
1. Đề kháng tự nhiên với β-lactam do vi khuẩn Gram âm tiết β-lactamase:
Salmonella, Shigella, Yersinia pestis, E. coli và Proteus mirabilis, các loài pseudomonas và
những loài hiếu khí khác như Acinetobacter, Stenotrophomonas maltophilia, Aeromonas,
Flavobacterium, Alcaligenes đều đề kháng tự nhiên với penicillin và một số cephalosporins.
Ở Klebsiella sự đề kháng liên quan với sự tiết β-lactamase phổ rộng nguồn gốc nhiễm sắc
thể, dẫn đến đề kháng với penicillin.

2

2


Ở Enterobacter, Serratia, Morganella, Providencia cũng như với Pseudomonas aeruginosa,
sự đề kháng liên quan đến sự sản xuất cephalosporinase nguồn gốc nhiễm sắc thể. Ở những loài
này, cephalosporinase được tiết ra do cảm ứng có nghĩa là sự tiết enzyme cephalosporinase tăng
lên khi có sự hiện diện của β-lactams, rồi giảm đi khi β-lactams không còn nữa.
Có nhiều loại β-lactamase nguồn gốc nhiễm sắc thể đã được định danh ở các loài vi khuẩn
Gram âm hiếu khí hoại sinh đề kháng tự nhiên với β-lactams, một số loài trong số chúng còn đề
kháng với imipenem (S. maltophilia). Những giống kỵ khí thuộc Bacteroides là thành viên của vi
khuẩn thường trú trong phân người cũng đề kháng tự nhiên với aminopenicillin và nhiều loại
cephalosporin do sản xuất β-lactamase phổ rộng (nhưng đề kháng này bị ức chế bởi acid

clavulanic).
2. Đề kháng tự nhiên với β-lactams do các vi khuẩn Gram dương tiết β-lactamase:
Một số loài vi khuẩn Gram dương hoại sinh tiết β-lactamase nguồn gốc nhiễm sắc thể gây
đề kháng tự nhiên với nhiều loại β-lactams. Đó là trường hợp Bacillus cereus, chúng tiết ra 2 loại
β-lactamase nguồn gốc nhiễm sắc thể đề kháng tự nhiên với đa số β-lactams. Nhiều lòai
mycobacteria và Nocardia cũng sản xuất β-lactamase nguồn gốc nhiễm sắc thể tác dụng hiệp
đồng với tính thấm kém của vách tế bào dẫn đến sự đề kháng tự nhiên với đa số các β-lactams.
3. Đề kháng tự nhiên với aminoglycosides của Serratia và Providencia:
S. marcescens mang 1 gen mã hóa cho acetyltransferase có khả năng bất hoạt kanamycin,
tobramycin, netilmicin và amikacin.
Providencia stuartii cũng mang 1 gen mã hóa cho 1 loại acetyltransferase khác có khả
năng bất hoạt neomycin, gentamicin, tobramycin và netilmicin.
Hậu quả là mức độ tác dụng của các kháng sinh kể trên đối với các loại vi khuẩn này thay
đổi tùy theo lượng enzyme được sản xuất ra.
B. Đề kháng thu nhận:
Tiết enzyme bất hoạt kháng sinh là cơ chế thường gặp nhất ở nhiều loại vi khuẩn gây
bệnh.
1. Đề kháng thu nhận với β-lactam do tăng tiết cephalosporinase nguồn gốc nhiễm sắc thể
ở những vi khuẩn Gram âm hiếu khí:
Đề kháng thu nhận với cephalosporins thế hệ 3, aztreonam và các penicillins rất thường
gặp trong môi trường bệnh viện (10-30% các chủng) ở những loài tự nó tiết cephalosporinase cảm
ứng có nguồn gốc nhiễm sắc thể: E. cloacae, E. aerogenes, C. freundii, S. marcescens và P.
aeruginosa. Cơ chế tăng tiết cephalosporinase tự nhiên xảy ra sau khi có đột biến trong gen điều
hòa tiết cephalosporinase. Sự chọn lọc các chủng mang gen đột biến này là nguyên nhân thất bại
điều trị trên lâm sàng. Kiểu hình “tăng tiết cephalosporinase” thay đổi tùy loài, mức độ đề kháng rất
cao ở E. cloacae (MIC ≥ 128mg/l), thấp hơn ở C. freundii (32mg/l) và Serratia (16mg/l). Tất cả
những chủng đột biến này vẫn còn nhạy với imipenem trừ trường hợp sự biến đổi có kết hợp với
giảm tính thấm.
2. Đề kháng thu nhận với β-lactams do β-lactamase nguồn gốc plasmid:
Có rất nhiều loại β-lactamases nguồn gốc plasmid. Trên thực tế, các β-lactamases plasmid

đóng vai trò quan trọng trong bệnh học nhiễm khuẩn được chia làm 4 loại sau:
a. Penicicillinase: đúng nghĩa của nó chỉ bất hoạt những penicillins. Đó là trường hợp S.
aureus đề kháng thu nhận với penicillin G và A.
b. Các β-lactamases phổ tương đối rộng (spectre large) bất hoạt penicillins và một số
cephalosporins trừ các cephamycins và cephalosporins thế hệ 3. Ví dụ: đề kháng thu nhận của vi
khuẩn đường ruột và P. aeruginosa đối với penicillins, kiểu hình TEM-1 đã được định danh từ 30
năm nay ở E. coli, H. influenzae, N. gonorrhoeae.

3

3


c. Các β-lactamases phổ rộng (ESBL) do sự đột biến điểm các enzyme trên dẫn đến bất
hoạt cephalosporins thế hệ 3 và aztreonam. Trong môi trường bệnh viện vi khuẩn đa kháng
thường gặp nhất là K. pneumoniae.
Cả ba loại enzyme kể trên đều bị ức chế bởi các chất ức chế β-lactamase như acid
clavulanic, sulbactam, tazobactam.
d. Các β-lactamases được gọi là “TEM đề kháng với chất ức chế” (IRT), do sự đột biến
điểm các β-lactamases TEM-1 hoặc TEM-2. Chúng đề kháng với tất cả penicillins bao gồm cả
penicillin kết hợp với chất ức chế β-lactamase. Các enzyme này đã phát hiện được ở E. coli kháng
amox+acid clavulanic từ nhiều năm nay.
Bên cạnh đó còn phải kể đến một số enzyme nguồn gốc plasmid tuy ít phổ biến nhưng
cũng là mối nguy đối với chúng ta: cephalosporinase plasmid ở các trực khuẩn đường ruột như
MIR-1 ở Klebsiella spp, imipenemase ở E. cloacae (NMC-A), Sme-1 ở Serratia; hoặc β-lactamase
phổ rộng ở Pseudomonas aeruginosa (PER-1). Khả năng tạo ra những β-lactamase mới từ những
β-lactamase plasmid cũ ví dụ như sự khuếch tán của gen β-lactamase TEM-1 ở trực khuẩn ruột,
Pseudomonas spp, vi khuẩn lậu và Haemophilus hoàn toàn có thể xảy ra khi gen mã hóa cho βlactamase là 1 phần của transposon, chúng có thể chen vào trong những plasmid đặc hiệu của
những loài vi khuẩn hoàn toàn khác biệt nhau.
3. Đề kháng thu nhận với aminoglycosides do enzyme nguồn gốc plasmid:

Có đến khoảng 60 enzymes và danh pháp của chúng (phosphotransferase hay APH,
acetyltransferase hay AAC, adenyltransferase hay ANT) gợi lên kiểu hình đề kháng mà chúng gây
ra. Về thực hành chỉ cần nhớ 7 enzyme (4 ở vi khuẩn Gram âm và 3 ở cầu khuẩn Gram dương)
dựa trên 4 aminoglycosides thường dùng nhất trên lâm sàng đó là gentamicin (G), tobramycin (T),
netilmicin (N) và amikacin (A). Những kiểu đề kháng này được ký hiệu bằng chữ cái đầu tiên của
tên kháng sinh bị bất hoạt (G, GT, GTN, TNA, GTNA, TA, A).
Đề kháng thu nhận với phenicol do enzyme bất hoạt kháng sinh (chloramphenicolacétyltransferases hay CAT) rất thường gặp ở những vi khuẩn nhạy cảm tự nhiên với các kháng
sinh này như trực khuẩn ruột, staphylococci, streptococci.
4. Đề kháng thu nhận do bơm chủ động (efflux active):
Trường hợp đầu tiên nhận ra được đề kháng thu nhận do bơm chủ động là sự đề kháng
cycline liên quan tới protein Tet, protein này vận chuyển kháng sinh qua màng tế bào nhờ bơm
proton.
Hiện nay có nhiều hệ thống tương tự đã tìm ra ở vi khuẩn kháng đa kháng sinh như:
- với fluoroquinolones: bơm NorA của S. aureus, bơm Mex của P. aeruginosa.
- với các chất sát khuẩn như ammonium quaternaire: bơm Qac của S. aureus.
Một đặc tính rất quan trọng của hệ thống bơm chủ động này là đôi khi chúng kéo theo sự
đề kháng đồng thời với những kháng sinh không liên hệ gì về mặt cấu trúc và tạo thành một hệ
thống đa kháng. Đó là trường hợp của hệ thống được mã hóa bởi nhóm gen marRAB có tự nhiên
ở E. coli, nhưng sau khi đột biến, kéo theo sự đề kháng đồng thời với quinolone, chloramphenicol,
cycline và β-lactam. Hệ thống đa kháng tự nhiên ở P. aeruginosa bắt nguồn từ sắc tố pyoverdin có
vai trò vận chuyển sắt.
IV. SỰ ĐỀ KHÁNG DO ĐÍCH TÁC ĐỘNG GIẢM ÁI LỰC VỚI KHÁNG SINH
A. Đề kháng tự nhiên:
1. Đề kháng tự nhiên với β-lactams:
Các Mycoplasma do khiếm khuyết peptidoglycan tổng hợp bởi PBP là đích tác động của βlactams vì vậy chúng đề kháng tự nhiên với β-lactams.
Một số loài có ái tính thấp tự nhiên với 1 số β-lactams, đó là trường hợp của:
+Aztreonam với vi khuẩn Gram dương và vi khuẩn kỵ khí bắt buộc.
+Cefsulodine với trực khuẩn đường ruột.

4

4


+Cephalosporin và penicillin M với enterococci.
2. Đề kháng tự nhiên với quinolones:
Tác động in vitro của quinolones hoàn toàn tỉ lệ với ái lực của chúng trên vị trí đích,
DNAgyrase.
Quinolones có ái lực kém hơn trên vị trí đích ở S. aureus, P. aeruginosa so với vi khuẩn
đường ruột vì vậy tác động của quinolones cũng kém hơn với S. aureus và P. aeruginosa so với vi
khuẩn đường ruột.
B. Đề kháng thu nhận:
1. Đề kháng thu nhận do đột biến gen mã hóa vị trí đích tác động của kháng sinh:
Cơ chế đề kháng thu nhận do biến đổi ái lực của kháng sinh trên vị trí đích đa số là do đột
biến. Đó là trong trường hợp đề kháng chéo ở những mức độ khác nhau với các kháng sinh trong
họ quinolones là hậu quả sự biến đổi cấu trúc gyrase. Những biến đổi của gyrase nằm trong vùng
gồm 40 acid amin được gọi là vùng quyết định đề kháng quinolones (“QRDR”) ở tiểu đơn vị A hầu
như có ở tất cả các loài vi khuẩn E. coli, P. aeruginosa, S. aureus. Mycobacterium…. Sự biến đổi
này thường biểu hiện mức độ đề kháng trung bình (MIC x 10-100 lần tùy theo loại quinolone). Sự
phối hợp 2 biến đổi trên DNA gyrase hoặc 1 biến đổi DNA gyrase và 1 cơ chế đề kháng thu nhận
khác (giảm biểu hiện các porines, biến đổi topoimérase IV, đích tác động khác của quinolone) có
thể dẫn đến đề kháng mức độ cao với quinolones bao gồm cả các fluoroquinolones (MIC tăng
>100 lần).
Sự đột biến trong gen mã hóa đích tác động của kháng sinh đóng vai trò chủ yếu trong sự
đề kháng của Mycobacterium. Sự đề kháng của Mycobacterium tuberculosis
+ với streptomycin: do đột biến điểm trong gen mã hóa cho ribosome là đích tác động của
kháng sinh này, như rrs mã hóa cho rRNA 16S hoặc rpsl mã hóa cho protein ribosome S12.
+ với isoniaside: do đột biến gen katG mã hóa enzyme catalase-peroxydase và inhA can thiệp
vào quá trình tổng hợp acid mycolic.
+ với rifampicin ở M. tuberculosis và M. leprae cũng như staphylococci: do đột biến điểm trong

gen rpoβ mã hóa cho tiểu đơn vị β của RNA polymerase, đích tác động của rifampicin.
Ơ những chủng M. avium đề kháng với clarithromycin người ta tìm thấy những đột biến
của gen RNA 23S là đích tác động của macrolide.
2. Đề kháng thu nhận do thu nạp gen lạ:
Một số cơ chế đề kháng thu nhận do biến đổi ái tính với vị trí đích là hậu quả của hiện
tượng di truyền phức tạp. Đó là trường hợp đề kháng thu nhận của S. aureus với methicillin, do
thu nạp vào nhiễm sắc thể gen mecA không rõ nguồn gốc mã hóa cho 1 loại PBP mới là PBP2a có
ái lực kém với β-lactams dẫn đến sự đề kháng chéo với tất cả các kháng sinh trong họ này.
Đề kháng thu nhận ở pneumococci với penicillin và các β-lactams khác là hậu quả của sự
tái tổ hợp phức tạp của nhiễm sắc thể với gen mã hóa PBP thu nhận từ những loài streptococci
khác.
Ở enterococci đề kháng thu nhận với glycopeptides, kháng sinh ức chế sự tổng hợp
peptidoglycan do cố định trên disaccharide pentapeptide, liên quan đến sự thu nhận nhiều gen mã
hóa cho hệ thống enzyme tổng hợp monomere mới có ái lực thấp với kháng sinh này. Sự đề
kháng này có nguồn gốc plasmid và truyền được cho các vi khuẩn khác.
Sự đề kháng với sulfamide và trimethoprim thường do thu nhận gen từ plasmid mã hóa
cho enzyme là đích tác động của kháng sinh này (dihydropteroate synthase, tổng hợp nên các tiền
chất của acid nucleic).
Cơ chế đề kháng thu nhận của cầu khuẩn Gram dương (staphylococci và streptococi) với
macrolides là hậu quả của sự thu nhận một gen lạ có nguồn gốc plasmid mã hóa enzyme
methylase gây biến đổi các ribosome làm giảm ái lực với macrolides.
V. TÍCH LŨY CÁC CƠ CHẾ ĐỀ KHÁNG: SỰ ĐA KHÁNG
Sự đa kháng còn là kết quả của sự phối hợp của nhiều cơ chế đề kháng độc lập nhau.

5

5


A. Đa kháng tự nhiên:

1. Đa kháng tự nhiên của Pseudomonas aeruginosa:
Với các β-lactams kể cả một số cephalosporins thế hệ 3, quinolones cổ điển,
chloramphenicol và cyclines: do tính thấm rất kém của vách tế bào bởi có rất ít porins. Ngoài ra
tính kém thấm còn phối hợp với các cơ chế đề kháng khác như tiết cephalosporinase cảm ứng,
đích tác động có ái lực kém với kháng sinh, có hệ thống bơm kháng sinh ra ngoài tế bào vi khuẩn.
Tương tự, các loài vi khuẩn Gram âm hoại sinh gần với pseudomonas là
Stenotrophomonas, Aeromonas, Flavobacterium cũng đồng thời có nhiều cơ chế đề kháng tự
nhiên, chúng hiện diện khắp nơi trong môi trường, kể cả trong bệnh viện và trở nên vi khuẩn cơ
hội gây ra nhiễm trùng bệnh viện.
2. Đa kháng tự nhiên của Mycobacterium spp:
Do tính thấm rất kém của vách tế bào cùng ái lực kém với kháng sinh và tiết enzyme bất
hoạt kháng sinh.
B. Đa kháng thu nhận:
Vi khuẩn thu nhận nhiều gen đề kháng các kháng sinh khác nhau trên cùng một plasmid.
Ví dụ trực khuẩn đường ruột tiết β-lactamase phổ rộng (penicillinase, cephalosporinase) đề kháng
với cả aminoglycosides.
Có thể tồn tại song song những cơ chế đề kháng khác biệt: đề kháng thu nhận qua
plasmid, đột biến hoặc là nhiều đột biến xảy ra độc lập nhau, có khuynh hướng tích lũy trong cùng
1 chủng hoặc ít nhất là 1 số loài. Ví dụ: đề kháng thu nhận với aminoglycoside (plasmid), với
quinolone (đột biến), imipenem (đột biến ở P aeruginosa) thường gặp ở vi khuẩn đường ruột hoặc
pseudomonas đề kháng với β-lactams.
Sự tích lũy cơ chế đề kháng có thể do quá trình chọn lọc dần dần, dưới áp lực kháng sinh
trên các quần thể vi khuẩn trong môi trường bệnh viện. Điển hình là trường hợp tụ cầu vàng,
kháng methicillin rồi kháng tiếp aminoglycoside, gần đây đã tích lũy thêm cơ chế đề kháng khác
trở nên kháng với nhiều loại kháng sinh như fluoroquinolone, rifampicin, acid fucidic, fosfomycin.
VI. ĐỀ KHÁNG KHÁNG SINH: THUẬN LỢI CHO SỰ CHỌN LỌC CÁC VI KHUẨN GÂY NHIỄM
KHUẨN BỆNH VIỆN
A. Vi khuẩn thường trú, vi khuẩn hoại sinh:
Những loài vi khuẩn có sẵn gây nên nhiễm khuẩn bệnh viện là những loài thường trú (E.
coli, S. aureus, pneumococi…) trên bệnh nhân, thầy thuốc và các nhân viên y tế mang chúng dưới

dạng người lành mang mầm bệnh. Chúng có tiềm năng gây bệnh khi gặp điều kiện thuận lợi
thường là trong các nhiễm khuẩn cộng đồng. Trong khi phần lớn những loài này đều nhạy cảm với
nhiều loại kháng sinh sử dụng, mặt khác một số trong chúng sống sót kém ở môi trường ngoài, thì
bệnh nhân nội trú trải qua thủ thuật y khoa được điều trị bằng những kháng sinh này lại dễ dàng
mắc phải nhiễm khuẩn bệnh viện bởi vi khuẩn thường trú.
Vi khuẩn hoại sinh dù khả năng gây bệnh kém hơn những vi khuẩn thường trú nhưng do
chúng đề kháng tự nhiên nhiều loại kháng sinh, đặc biệt nhóm β-lactams, cùng với sự thích nghi
và tồn tại được ở môi trường bên ngoài nên nhóm này trở thành ứng viên tốt nhất gây ra các
nhiễm khuẩn bệnh viện. Điều đó giải thích cho sự xuất hiện các nhiễm khuẩn bệnh viện do
Klebsiella, Enterobacter, Serratia và Pseudomonas ngày một tăng trong các năm gần đây và
những loài hoại sinh trước đây ít được biết đến như Stenotrophomonas maltophilia cũng có vai trò
trong nhiễm khuẩn bệnh viện do tính đa kháng kháng sinh. Mặt khác, khả năng thu nhận đề kháng
kháng sinh càng làm trầm trọng thêm tính đề kháng tự nhiên của các vi khuẩn hoại sinh này.
Chính vì lý do đó, đã xuất hiện những chủng Klebsiella, Enterobacter, Serratia hay Pseudomonas
đa kháng thuốc (cephalosporins thế hệ 3, aminoglycosides, quinolones v.v …). Những chủng này
tự chúng vốn đã thích nghi với môi trường bệnh viện, nơi luôn diễn ra áp lực chọn lọc kháng sinh,
chúng luôn là đối tượng thích nghi nhanh nhất với các kháng sinh mới sử dụng trong bệnh viện,
hậu quả là mặc dù khả năng gây bệnh của chúng thấp nhưng chúng vẫn là thủ phạm gây nên
khoảng 1/3 các trường hợp nhiễm khuẩn bệnh viện.

6

6


B. Sự chọn lọc đột biến kháng thuốc:
1. Tỉ lệ đột biến kháng thuốc trong quần thể vi khuẩn nhạy cảm:
Sự xuất hiện các chủng vi khuẩn đột biến kháng thuốc trong quần thể vi khuẩn nhạy cảm
với kháng sinh tại ổ nhiễm khuẩn là nguyên nhân dẫn đến thất bại điều trị kháng sinh. Tỉ lệ này
thay đổi tùy theo từng loại vi khuẩn với từng loại kháng sinh. Ví dụ: Tỉ lệ đột biến kháng thuốc của

E. cloacae hoặc P. aeruginosa đề kháng β-lactams do tăng tiết cephalosporinase là 10-6, tỉ lệ này là
10-7 ở P. aeruginosa, S. aureus đối với fluroquinolones, hoặc P. aeruginosa với imipenem…
Sự xuất hiện mỗi đột biến với từng kháng sinh xảy ra độc lập nhau, do đó khi sử dụng 2
loại kháng sinh cho cùng một loại vi khuẩn tỉ lệ đột biến sẽ là sản phẩm 2 sự kiện xảy ra song
song nhau. Ví dụ: Tỉ lệ đột biến kháng thuốc của P. aeruginosa khi sử dụng đồng thời imipenem và
fluroquinolone là 10-7 x 10-7 = 10-14. Đây là cơ sở cho việc phối hợp kháng sinh điều trị, kháng sinh
này có tác dụng ngăn chặn đột biến kháng thuốc đối với kháng sinh kia.
2. Kích thước quần thể vi khuẩn:
Kích thước quần thể vi khuẩn tối thiểu phải bằng nghịch đảo của tỉ lệ đột biến để có thể xảy
ra một đột biến kháng thuốc. Ví dụ đối với bệnh lao, một thương tổn ít vi khuẩn (≤10 5 vi khuẩn: lao
phổi không tạo hang, lao màng não) có xác suất rất thấp xảy ra đột biến kháng thuốc, trong khi đó
một tổn thương giàu vi khuẩn (≥10 8 vi khuẩn) sẽ có nhiều khả năng xảy ra đột biến kháng thuốc.
Vai trò của kích thước quần thể vi khuẩn cũng là yếu tố quyết định đối với những vi khuẩn khác.
3. Tác động của kháng sinh trên vi khuẩn lúc đầu nhạy cảm và các đột biến kháng thuốc:
Chính nồng độ ức chế tối thiểu tại ổ nhiễm khuẩn sẽ loại đi những vi khuẩn nhạy cảm đồng
thời tuyển chọn những vi khuẩn đột biến kháng thuốc. Khả năng xảy ra chọn lọc đột biến kháng
thuốc càng cao khi cách biệt giữa nồng độ ức chế tối thiểu vi khuẩn nhạy cảm và vi khuẩn đột biến
kháng thuốc càng lớn. Ngược lại, ít có khả năng xảy ra chọn lọc đột biến kháng thuốc khi MIC của
kháng sinh sử dụng đối với vi khuẩn nhạy cảm và vi khuẩn đột biến gần bằng nhau.
4. Tính chất dược động học của kháng sinh:
Liều lượng và đặc tính dược động học của kháng sinh sử dụng ảnh hưởng đến nồng độ
kháng sinh tại ổ nhiễm khuẩn, đóng vai trò quyết định trong tiến trình chọn lọc đột biến kháng
thuốc. Khi duy trì được nồng độ kháng sinh cao tại ổ nhiễm khuẩn thì nồng độ ức chế tối thiểu đối
với vi khuẩn nhạy cảm và cả vi khuẩn đột biến cũng cao hơn.
5. Những yếu tố khác:
Một số vị trí cơ thể là đối tượng khảo sát sự chọn lọc đột biến kháng thuốc in vivo như
nhiễm khuẩn hô hấp dưới, nhiễm khuẩn xương - mô mềm do khả năng dẫn lưu tự nhiên kém. Sự
khiếm khuyết cơ chế bảo vệ tự nhiên loại bỏ vi khuẩn tại vị trí nhiễm khuẩn (như giảm bạch cầu,
bệnh nhầy nhớt, hiện diện của vật lạ trong cơ thể) cũng là điều kiện thuận lợi cho chọn lọc đột
biến kháng thuốc.

PHÒNG NGỪA:
1. Dẫn lưu ổ nhiễm khuẩn nếu được.
2. Sử dụng kháng sinh liều cao.
3. Phối hợp kháng sinh điều trị: chọn kháng sinh thứ nhì có hoạt tính trên loài gây bệnh,
không bị đề kháng chéo bởi tác động của cơ chế đề kháng thu nhận với kháng sinh thứ nhất.
4. Chọn kháng sinh khuếch tán tốt vào ổ nhiễm khuẩn.
5. Thời gian sử dụng kháng sinh đủ lâu để giảm dân số vi khuẩn đến mức không thể xuất
hiện đột biến đề kháng.
Tài liệu tham khảo
1/ Vincent Jarlier. Mécanismes de résistance aux antibiotiques. Dans: Précis de bactériologie
clinique (2000). Eds: Jean Freney et al. Eska, Paris. pp. 597-610

7

7


2/ Antibiotic Susceptibility Testing. In: Koneman’s Color Atlas and Textbook of Diagnostic
Microbiology, 6th ed (2006). Eds: Washington Winn, Jr. et al. Lippincott Williams & Wilkins,
Philadelphia. pp. 945-1021

8

8