KHÁNG SINH BETA LACTAM

KHÁNG SINH β-LACTAM


CẤU TRÚC

β-Lactamin


PHÂN LOẠI

Nhóm penicillin
Nhóm cephalosporin

Nhóm carbapenem
Nhóm monolactam
Nhóm các chất ức chế β – lactamase

3


PHÂN LOẠI
• Penicillin

penicillin G, penicillin V
Methicillin, Oxacillin

Ampicillin, Amoxicillin
Carbenicillin, Ticarcillin
• Cephalosporin

Cephalexin, cephalothin

Cefoxitin, Cefaclor
Cefotaxim, Cefoperazon, Ceftriaxon
Cefepim

• Carbapenem

Imipenem

• Mono β-lactam

Aztreonam

• β-lactamase inhibitor

Sulbactam, Acid Clavulanic


CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG

5


CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG


CƠ CHẾ ĐỀ KHÁNG
• Đề kháng enzym: vi khuẩn tiết ra β-lactamase
• Đề kháng không enzym:
– Thay đổi tính thấm của màng tế bào vi khuẩn

– Thay đổi cấu trúc hóa học của các
transpeptidase

– Tạo ra các bơm đẩy kháng sinh ra ngoài

7



CẤU TRÚC – TÁC DỤNG

9


NHÓM PENICILLIN
• Cấu trúc
O

C
H2

H H
N

S

R

Benzylbenycillin

O C
H2

N
O

Nhánh bên acyl

6APA

H

H

CH3
CH3
COOH

Phenoxymethylpenicillin

Danh pháp quốc tế: penicillin là amid của acid (2S, 5R, 6R-

amino-6-dimethyl-3,3-oxo-7-thia-4-aza-1-bicyclo [3.2.0]-heptan
carboxylic).
Để đơn giản hóa, người ta xem penicillin như amid của acid
6-amino penicillanic (6 – APA).


ĐIỀU CHẾ - PP SINH HỌC
H H

CH2

CO

HN

S
N

H2 O
O C C NH H H

CH3
CH3

O
H

COO

S

N
R'

O

H

COO

Phương pháp sinh học
Từ nấm Penicillium notatum.
✓Penicillin G (thêm vào môi trường acid phenylacetic …)
✓Penicillin V (thêm vào môi trường acid phenoxyacetic …)
60mg/L

20 g/L

R


ĐIỀU CHẾ - BÁN TỔNG HỢP


TÍNH CHẤT VẬT LÝ
• Penicillin dạng muối hoặc dạng acid có dạng bột
trắng, không mùi
• Phổ UV: đa số các nhóm R acyl hóa trên 6-APA đều

là vòng thơm nên cho phổ hấp thu ở vùng UV.
• Phổ IR: ở vùng 1600 – 1800 cm-1
nhóm lactam (1760 – 1730 cm-1)
chức amid ngoại vòng (1700 – 1650 cm-1)
chức carbonyl ở khoảng 1600 cm-1
13


TÍNH CHẤT VẬT LÝ

R

Các penicillin dưới dạng muối hoặc dạng acid là
- những bột trắng
- không mùi khi tinh khiết.
Phổ UV
Phổ IR: ở vùng 1600-1800 cm-1
1760 và 1730 cm-1
1700 và 1650 cm-1
1600 cm-1
- Năng suất quay cực

H

H

HN

S

O

6
7
O

4

5
3

N

1

COOH
H 2

Penicillin


TÍNH CHẤT HÓA HỌC
Tính acid

• Tạo muối natri và kali, tan trong nước
• Tạo muối ít tan với các amin
– procain penicillin: tác động kéo dài 24 – 48 giờ
– benethamin penicillin: tác động kéo dài 3 – 7 ngày
– benzathin penicillin: tác động kéo dài 2 – 4 tuần

procain penicillin

benzathin penicillin


R

TÍNH ACID

H

H

HN

S

O

6
7
O

4

5
3

N

1

COOH
H 2

Penicillin

- Tạo thành những este, tiền chất của PNC có khả năng phóng

thích trở lại các kháng sinh này in vivo.

R=
H2 N

H H
N
O

O

Pivampicillin

CMe3
O

S
N

O

O

CH3
CH3

O

R=

Talampicillin

COOR
Me
R=

O

O

Bacampicillin
O

Me

Tiền dược ampicillin, giúp hấp thu KS tốt hơn qua ruột


TÍNH KHƠNG BỀN CỦA VỊNG β LACTAM

- Chú ý tương kỵ với
những chất có tính kiềm


ALCOL PHÂN VÀ AMINO PHÂN
R

C

H

NH

S

O
N
O
D

R

CH3

D

Taùc nhaân aùi nhaân

hydroxylamin NH2OH

S

CH3

CO N

COOH

amin R'-NH-R''

NH

O

CH3

alcol R'OH

C

H

R'O

CH3
COOH

saûn phaåm
ester penicilloic

R'-N-R''

amid penicilloic

NH-OH

d/c a. hydroxamic


TÍNH KHÔNG BỀN CỦA VÒNG β –
LACTAM
H

NH H

R
O

R
S

H
NH H

O

N
O

CH2 O2 H

H

Peni G bền ở pH= 6-7.
Họat tính KS giảm rất nhanh
ở pH <5,5 hoặc pH≥ 8

S

HN
O

CO2H

R
H H H
N

R
O
HO

O

R
CO2H

N

O

acid penicilloic

N

HN
CO2H

H

S
CO2 H

N
H
acid penilloic

CO2H

HS

O

ROCHN

HS

O

S

HN
O

NH

ROCHN

O

penilloaldehyd

+

HS
H 2N

COOH

D-penicillamin


TÍNH KHÔNG BỀN CỦA VÒNG β LACTAM
• Khi trộn chung kháng sinh β – lactam với hoạt chất khác

mang tính kiềm (ví dụ kháng sinh aminosid) trong cùng một
ống tiêm có thể làm bất hoạt cả hai kháng sinh này.
• Phản ứng của penicillin với hydroxylamin (NH2OH) tạo thành
dẫn chất của acid hydroxamic, chất này tạo phức với Fe2+
(màu đỏ) hoặc Cu2+ (xanh ngọc).
➢ Sự phân hủy trong môi trường acid: trong dung dịch acid, sự
thủy giải của penicillin phức tạp hơn nhiều.
➢ Ngoài ra vòng β – lactam có thể bị mở bởi β – lactamase tiết

ra từ vi khuẩn.


KIỂM NGHIỆM
• Định tính
– Phổ IR, UV

– Sắc ký lớp mỏng
– Phản ứng với hydroxylamin, sau đó với CuSO4

– Phản ứng màu với acid H2SO4
– Phản ứng màu với formaldehyd trong H2SO4

21


KIỂM NGHIỆM
• Kiểm tinh khiết
– pH

– Năng suất quay cực
– Các tạp chất thông thường
– Tạp chất liên quan: N,N-dimethylanilin (trong
ampicillin hoặc amoxicillin) bằng sắc kí khí

22


KIỂM NGHIỆM
• Định lượng
1. Phương pháp oxy hóa khử

Penicillin

Phân hủy

D-penicillamin + acid penaldic

2. Phương pháp HPLC
3. Phương pháp vi sinh vật

(Xác định hoạt lực của kháng sinh)
23


ĐỘC TÍNH VÀ TAI BIẾN
• Các kháng sinh penicillin rất ít độc
• Tai biến chủ yếu do dị ứng
• Dị ứng nhẹ gây ngứa, nổi mề đay

• Dị ứng nặng gây shock phản vệ
• Người bị dị ứng với penicillin G sẽ có khả năng bị dị
ứng với những dẫn chất pencillin khác (dị ứng chéo)
• Nếu dùng theo đường uống
- Có thể thấy buồn nôn, tiêu chảy (ở liều cao)
- Gây loạn khuẩn đường ruột


PENICILLIN NHÓM I

• Penicillin G (benzyl penicillin)
– Dạng tác dụng nhanh: Na/K benzyl penicillin
– Dạng tác dụng chậm: procain PNC, benethamin PNC,
benzathin PNC

• Penicillin V (phenoxy methyl penicillin)
25