Tế bào gốc và ung thư Stem cell and cancer (2016)

TẾ BÀO GỐC VÀ UNG THƯ
Ths Bs Huỳnh Ngọc Linh - 2016
I. Quá trình phát triển tự nhiên của ung thư (natural history):
Trong hơn 200 loại ung thư đã được mô tả, có thể nói mỗi loại đều có 1 quá trình
phát triển tự nhiên riêng biệt. Nhưng nhìn chung, quá trình nào cũng gồm có 4
bước nối tiếp nhau là:
Sự chuyển dạng ác tính của một tế bào cơ thể, sự
tăng trưởng của khối u, sự xâm nhập tại chỗ và sự di
căn.
A/ Sự chuyển dạng ác tính:
Ung thư được khởi phát từ một tế bào
cơ thể (còn gọi là tế bào soma) bị đột biến gen
không gây chết do tác động của các yếu tố từ
môi trường bên ngoài (hoá chất, bức xạ, virus)
hoặc do tự phát, một số ít trường hợp do yếu
tố di truyền. Kết quả tế bào soma này bị
chuyển dạng, trở nên có khả năng tăng sinh
quá mức và tự động, tạo thành 1 dòng tế bào
u giống hệt nhau.
Tính chất đơn dòng của khối u đã
được chứng minh qua nghiên cứu u xảy ra ở
các phụ nữ dị hợp tử về gen mã hoá cho
glucose-6-phosphat dehydrogenase (G6PD),
là gen nằm trên nhánh dài của nhiễm sắc thể
X. Các phụ nữ này có kiểu gen là XAXB, mỗi
nhiễm sắc thể X chứa gen mã hoá cho 1
isoenzym, A hoặc B, của G6PD.
Ngay từ rất sớm trong thời kỳ phát
triển phôi (giai đoạn phôi nang), ở mỗi tế bào
phôi sẽ có hiện tượng bất hoạt ngẫu nhiên
một trong 2 nhiễm sắc thể X (tạo thành vật

Hinh 1: Tính chất đơn dòng của
u
thể giới tính Barr), cho nên cơ thể người phụ nữ nói trên thực chất là một thể khảm
gồm 2 loại tế bào soma với tỉ lệ bằng nhau, mỗi loại chỉ biểu hiện 1 loại isoenzym
của G6PD. Khi phụ nữ này bị u cơ trơn thân tử cung, người ta thấy các tế bào u chỉ


có biểu hiện của 1 trong 2 loại isoenzym của G6PD, chứng tỏ tất cả tế bào của u
này đều đã được tạo ra từ cùng 1 tế bào soma bị chuyển dạng ban đầu. (Hình 1)
Tế bào cơ thể khi đã chuyển dạng ác tính thành tế bào ung thư sẽ có khả năng tăng
sinh tự động, không còn phụ thuộc vào các yếu tố tăng trưởng (YTTT) như các tế
bào bình thường nữa. Một trong các lý do là các thụ thể đối với YTTT trên bề mặt
tế bào u đã bị thay đổi khiến nó có thể tự kích thích mà không cần đến YTTT hoặc
bản thân tế bào u có thể tự sản xuất ra các YTTT cần thiết cho sự tăng sinh của
chính mình (kích thích tự tiết – autocrine stimulation).
Trong môi trường nuôi cấy, tế bào bình thường chỉ có thể phân chia 1 số lần nhất
định rồi trở nên già cỗi và chết, gọi là đã đạt đến giới hạn Hayflick; trái lại, tế bào
u sẽ phân chia mãi mãi khi có đầy đủ chất dinh dưỡng, coi như đã trở nên bất tử.
Chúng ta biết đặc điểm cấu tạo của phân tử ADN và cơ chế tái bản ADN ở tế bào
nhân thực (enkaryote) chỉ cho phép các nucleotid mới được gắn thêm vào đầu 3’ ,
vì vậy phần đầu mút của nhiễm sắc thể (telomere) sẽ bị rút ngắn từ 50-100 cặp baz
sau mỗi lần phân bào. Tuy phần đầu mút của mỗi nhiễm sắc thể có chứa các chuỗi
6 nucleotid 5’-TTAGGG-3’ lập lại hàng ngàn lần, giúp bảo vệ các gen chứa
bên trong phân tử ADN nhưng vẫn không ngăn được sự rút ngắn ADN sau mỗi lần
tái bản.
Chống lại sự rút ngắn này là vai trò của Telomerase, một phức hợp enzym lớn có
chứa phân tử ARN mồi cho phép phục hồi phần ADN bị rút ngắn; enzym có hoạt
tính mạnh ở các tế bào gốc hoặc tế bào mầm sinh dục nhưng hầu như không còn
thấy ở các tế bào đã biệt hoá.
Như vậy, giới hạn Hayflick tương ứng với sự lão hoá của các tế bào cơ thể, do

phần đầu mút của nhiễm sắc thể đã bị biến mất hoàn toàn sau vài chục lần phân
bào, khiến tế bào mất khả năng phân bào và chết. Tế bào u bất tử, có thể phân chia
mãi mãi vì sản xuất được enzym telomerase, ức chế sự rút ngắn phần đầu mút
nhiễm sắc thể sau mỗi lần phân bào; thực vậy, trong 90% các loại u của người, ghi
nhận có sự gia tăng hoạt tính của telomerase, điều này mở ra 1 hướng tiếp cận mới
trong phương pháp điều trị nhắm đích. (Hình 2).


Hình 2: Vai trò của enzym telomerase


Escape of cells from senescence and mitotic catastrophe caused by telomere
shortening. Replication of somatic cells, which do not express telomerase, leads to
shortened telomeres. In the presence of competent checkpoints, cells undergo
arrest and enter nonreplicative senescence. In the absence of checkpoints, DNA
repair pathways, such as the nonhomologous end-joining (NHEJ) pathway are
inappropriately activated, leading to the formation of dicentric chromosomes. At
mitosis the dicentric chromosomes are pulled apart, generating random doublestranded breaks, which then activate DNA-repair pathways, leading to the random
association of double-stranded ends and the formation, again, of dicentric
chromosomes. Cells undergo numerous rounds of this bridge-fusion-breakage
cycle, which generates massive chromosomal instability and numerous mutations.
If cells fail to reexpress telomerase, they eventually undergo mitotic catastrophe
and death. Reexpression of telomerase allows the cells to escape the bridge-fusionbreakage cycle, thus promoting their survival and tumorigenesis.


Cũng trong môi trường nuôi cấy, các tế bào bình thường chỉ có thể phân chia sau
khi đã bám chắc được lên bề mặt của một giá đỡ và khi đã sinh sản thành một lớp
thì ngừng lại, do có sự kiểm soát của cơ chế ức chế tiếp cận và cơ chế ức chế mật
độ tế bào (Hình 3A). Sự tăng sinh của tế bào u thì không còn chịu sự kiểm soát
này, vì vậy chúng có thể sinh sản chồng chất hỗn độn lên nhau mà chẳng cần bám

lên 1 giá đỡ; hơn thế nữa, chúng còn có thể tách rời nhau một cách dễ dàng do có
những thay đổi cấu trúc màng tế bào làm giảm độ kết dính. (Hình 3B).

Hình 3: Tế bào bình thường
(A) và tế bào ung thư (B)
trong môi trường nuôi cấy.

Tế bào u có thể sản xuất ra các chất giống như ở tế bào nguyên ủy; thí dụ tế bào
ung thư của carcinôm tế bào gai ở da có thể sản xuất ra chất keratin. Một số loại tế
bào u lại có thể sản xuất ra những chất không thấy có ở tế bào nguyên ủy hoặc chỉ
có ở tế bào nguyên ủy trong thời kỳ phôi thai; thí dụ tế bào u của ung thư phổi loại
tế bào nhỏ có thể sản xuất ra ACTH, ADH, seretonin; tế bào ung thư gan sản xuất
ra alpha fetoprotein AFP; tế bào ung thư ruột sản xuất ra kháng nguyên carcinôm
phôi CEA (carcinoembryonic antigen). Sự sản xuất nghịch thường này được giải
thích là do hiện tượng giải ức chế các gen (gene derepression) mã hoá cho các
protein nói trên, vốn đã bị đóng lại trong quá trình tăng trưởng và biệt hóa của tế
bào.
Tóm lại, tế bào cơ thể một khi đã chuyển dạng ác tinh sẽ có khả năng tăng sinh
quá mức và tự động, thoát khỏi sự kiểm soát của mọi cơ chế điều hòa tăng trưởng
trong cơ thể.
B/ Sự tăng trưởng của khối u:
1. Tốc độ tăng trưởng:
Tốc độ tăng trưởng của khối u được biểu thị bằng thời gian nhân đôi (TGNĐ), là
thời gian cần thiết để số lượng tế bào u tăng gấp đôi.


Vì tất cả tế bào trong u đều là con cháu của một tế bào cơ thể chuyển dạng
ban đầu (đường kính khoảng 10 μm, nên cần phải qua 30 lần nhân đôi để từ tế bào
ban đầu này tạo thành 1 tỷ tế bào, tương ứng với 1 u có đường kính 1cm, nặng 1
gram; là giới hạn nhỏ nhất có thể phát hiện được qua thăm khám lâm sàng. Từ khối

u nhỏ này, chỉ cần thêm 10 lần nhân đôi nữa là có thể đạt đến trọng lượng 1kg,
chứa 1000 tỷ tế bào; là giới hạn lớn nhất mà cơ thể chấp nhận được. (Hình 4)

Hình 4: Tốc độ tăng
trưởng của khối u

Thời gian tăng sinh từ tế bào chuyển dạng đầu tiên đến 1 khối u phát hiện được
trên lâm sàng được gọi là thời kỳ tiền lâm sàng; nếu mỗi TGNĐ là 3 ngày (bằng
với chu kỳ tế bào bình thường) thì thời kỳ này chỉ kéo dài có 3 tháng. Tất nhiên
tính toán trên chỉ đúng khi tất cả các tế bào u đều cùng hoạt động tăng sinh và
không có tế bào nào thất thoát khỏi khối u; nhưng một điều chắc chắn đúng và
đáng buồn là khi phát hiện được u trên lâm sàng thì nó đã tiến được khá xa trên
con đường phát triển tự nhiên của mình.
Trên thực tế, thời kỳ tiền lâm sàng thay đổi rất khác nhau tùy loại ung thư, khoảng
3 tháng đối với ung thư có độ ác tính cao như limphôm Burkitt (TGNĐ= 3 ngày),
17 tháng đối với sarcôm Ewing (TGNĐ= 17 ngày) hoặc hàng chục năm đối với
carcinôm tuyến đại tràng (TGNĐ= 600 ngày). Nói chung, thời kỳ tiền lâm sàng
trung bình của đa số các loại ung thư của người được ước lượng vào khoảng 2
năm.


Sự khác nhau về tốc độ tăng trưởng (tức TGNĐ) giữa các loại u là do khác biệt về
phânsố tăng trưởng và tỉ lệ giữa số lượng tế bào u mới được sản sinh so với số
lượng tế bào bị chết hoặc thất thoát khỏi khối u.
Phân số tăng trưởng là tỷ lệ tế bào đang hoạt động tăng sinh trong khối u. Nghiên
cứu cho thấy phân số này chỉ cao trong giai đoạn đầu của quá trình tăng trưởng u,
nghĩa là hầu hết các tế bào u đều hoạt động tăng sinh; nhưng sau đó phân số tăng
trưởng sẽ giảm dần vì càng lúc càng có nhiều tế bào u được biệt hoá không còn khả
năng phân chia hoặc tế bào dừng lại nghỉ ngơi ở giai đoạn G0 hoặc G1. Vì vậy, vào
thời điểm được phát hiện trên lâm sàng; phân số tăng trưởng của đa số ung thư

thường không vượt quá 20%. (Hình 5).

Hình
5: Phân số tăng trưởng
Mặt khác, có những tế bào u bị thất thoát hoặc chết do thiếu nguồn dinh dưỡng, có
thể làm thay đổi mối cân bằng giữa số lượng tế bào mới sinh ra trên số lượng tế
bào mất đi.
Các loại ung thư như limphôm, ung thư phổi loại tế bào nhỏ có phân số tăng
trưởng cao (khoảng 30%), số lượng tế bào mới sinh vượt trội số tế bào chết nên sẽ
có tốc độ phát triển nhanh. Trái lại, các ung thư vú, ung thư ruột già có phân số
tăng trưởng thấp (khoảng 2-8%), số lượng tế bào mới sinh chỉ hơi trội hơn số tế
bào chết nên tốc độ phát triển sẽ chậm hơn.
3. Sự đa dạng hoá tế bào u:
Thực tế cho thấy có nhiều ung thư trở nên ác tính hơn sau một thời gian tiến triển.
HIện tượng này được giải thích là do tính không ổn định về mặt di truyền của các


tế bào u khiến chúng dễ bị thêm nhiều đột biến mới một cách tự phát trong quá
trình tăng sinh. Các đột biến mới này có loại gây chết tế bào u nhưng cũng có loại
làm tế bào u có khả năng sống sót cao hơn hoặc trở nên ác tính hơn. Như vậy quá
trình tăng trưởng u cũng là quá trình tích lũy và chọn lọc đột biến; làm xuất hiện
thêm nhiều tiểu dòng tế bào u khác nhau với những thuộc tính sinh học mới như ít
cần yếu tố tăng trưởng hơn, khả năng xâm lấn và di căn mạnh hơn, khả năng kháng
thuốc cao hơn. Tóm lại, u khởi đầu có tính đơn dòng nhưng khi được phát hiện trên
lâm sàng thì có thể nói nó đã được cấu tạo bởi những thành phần tế bào rất đa dạng
về mặt sinh học. (Hình 6)

Hình 6: sự đa dạng hóa tế bào u

II. Tế bào gốc và ung thư:

1.

Khái niệm về tế bào gốc:
Tế bào gốc được định nghĩa là tế bào có khả năng sinh ra dòng tế bào, tự đổi
mới, biệt hóa ra nhiều dòng tế bào, tế bào gốc có thể tạo ra tế bào gốc mới.



TẾ BÀO GỐC UNG THƯ (CANCER STEM CELL - CSC)
Tế bào ung thư tạo ra bướu (bướu đặc và bướu huyết học), đặc biệt là khả năng
làm phát sinh tất cả các loại tế bào được tìm thấy trong một mẫu ung thư . Do đó,
CSC gây khối u (hình thành khối u), có lẽ trái ngược với tế bào ung thư khác,


không gây khối u. CSC có thể tạo ra các khối u thông qua các quá trình tế bào gốc
tự đổi mới và biệt hóa thành nhiều loại tế bào. Các tế bào này được đưa ra để tồn
tại trong các khối u như một quần thể riêng biệt và là nguyên nhân tái phát và di
căn bằng cách làm phát sinh các khối u mới. Vì vậy, phát triển của phương pháp
điều trị cụ thể nhắm vào CSC cho hy vọng cải thiện tỷ lệ sống còn và chất lượng
cuộc sống của bệnh nhân ung thư, đặc biệt là đối với trường hợp đã có u di căn.
Phương pháp điều trị ung thư hiện tại đã chủ yếu được phát triển dựa trên mô hình
động vật, trong đó phương pháp điều trị có thể để thúc đẩy khối u co rút được coi
là có hiệu quả. Tuy nhiên, chúng không thể cung cấp một mô hình hoàn chỉnh như
của bệnh nhân. Đặc biệt, ở những con chuột, mà đời sống sinh học không quá hai
năm, việc nghiên cứu khối u tái phát là đặc biệt khó khăn.
Hiệu quả của phương pháp điều trị ung thư, trong giai đoạn đầu của thử nghiệm,
thường được đo bằng phần cắt bỏ của khối u. Như CSC sẽ tạo thành một tỷ lệ rất
nhỏ của khối u, điều này có thể không nhất thiết phải chọn các loại thuốc có tác
động cụ thể trên tế bào gốc. Lý thuyết cho thấy rằng hóa trị thông thường tiêu diệt
tế bào khác biệt hoặc không khác biệt, tạo thành phần lớn các khối u nhưng không

thể tạo ra tế bào mới. Một dân số CSC, mà đã tạo ra u, có thể vẫn bị ảnh hưởng và
gây tái phát bệnh.
Các tế bào gốc ung thư đã được xác định đầu tiên nhờ nhà nghiên cứu John Dick
trong bệnh bạch cầu dòng tủy cấp tính vào cuối năm 1990. Như một nhà sinh học
tế bào gốc quan tâm tế bào gốc máu, J. Dick đã gặp may trong lựa chọn của mình
về nghiên cứu bệnh ung thư, việc chọn một trong các loại tế bào gốc ung thư mà đã
được chứng minh có vai trò đặc biệt quan trọng. Kể từ đầu những năm 2000 họ đã
có một tập hợp nhiều nghiên cứu ung thư trình độ cao hơn.


Các loại cấy ghép tế bào gốc để điều trị ung thư
Việc ghép tế bào gốc đặc trưng cho điều trị ung thư là rất quan trọng.
Với liều rất cao của hóa trị được sử dụng, thường cùng với xạ trị, đã phá hủy tất cả
các tế bào ung thư. Điền trị này cũng giết chết các tế bào gốc trong tủy xương.
Ngay sau khi điều trị, tế bào gốc được dùng để thay thế những tế bào đã bị phá
hủy. Những tế bào gốc được đưa vào tĩnh mạch, giống như truyền máu. Theo thời
gian tế bào gốc mới phục hồi tế bào trong tủy xương và bắt đầu phát triển và làm
cho các tế bào máu khỏe mạnh. Quá trình này được gọi là cấy ghép.
Có 3 loại cơ bản cấy ghép. Chúng được đặt tên dựa trên những người cung cấp cho
các tế bào gốc.
-

Ghép tự thân

-

Ghép đồng loại

-

Ghép sinh đôi



NHỮNG TIẾN BỘ TRONG ĐIỀU TRỊ BỆNH
GAN BẰNG TẾ BÀO GỐC:
Ghép gan đã được chấp nhận như một phương pháp trị liệu hữu ích
cho các bệnh nhân bị bệnh gan giai đoạn cuối. Tuy nhiên, không
phù hợp giữa nhu cầu lớn về cấy ghép gan và số lượng của người
cho gan có sẵn, do đó nảy sinh nhu cầu cấp thiết cho chiến lược điều
trị thay thế cho bệnh nhân suy gan cấp tính và mãn tính. Các kiến
thức phát triển nhanh chóng về sinh học tế bào gốc đã mở ra con
đường mới hướng điều trị tế bào gốc đối với bệnh gan. Kể từ khi các
tế bào gốc có khả năng tăng sinh cao và khả năng biệt hóa đa dạng,
do đó tế bào gốc phù hợp với các liệu pháp tế bào. Một số loại tế bào
đã được nghiên cứu như các nguồn có thể tái tạo mô gan: tế bào gốc
trung mô (MSC), các tế bào gốc từ mô tạo máu, tiền thân tế bào gan
(LPCs), các tế bào gốc đa năng được tạo ra (iPSCs), và các tế bào
đơn nhân tủy xương (BM -MNCs). Liệu pháp tế bào cho bệnh gan,
mà gần đây đã được tiến hành sử dụng MSC, tế bào gốc tạo máu,
các tế bào đơn nhân tủy xương (BM -MNCs) và LPCs.


GHI CHÚ
Cần theo dõi thường xuyên sự phát triển của các tế bào cấy ghép,
một số trường hợp nuôi cấy tế bào gốc có thể dẫn đến ung thư tại


chỗ mô nuôi cấy. Ví dụ nuôi cấy dòng tế bào trung mô chưa biệt hóa
ở mạc treo ruột chuột thí nghiệm dẫn đến sarcoma kém biệt hóa

vùng mô này.
TÀI LIỆU THAM KHẢO:
1. Enrique Grande, Luis Antón Aparicio (2014), Stem Cells in Cancer: Should
We Believe or Not ? Springer.
2. Giáo trình lý thuyết Giải Phẫu Bệnh, Trường ĐHYK Phạm Ngọc Thạch,
2015-2016.
3. Kumar V., Abbas A.K., and Aster J.C., eds. (2015), Robbins and Cotran
pathologic basis of disease, Elsevier/Saunders, Philadelphia, PA. Chapter 7:
Neoplasia, p.280-305.
4. Majumder S., ed. (2009), Stem cells and cancer, Springer, New York.