. STRESS TẾ BÀO, LỘ TRÌNH VIÊM VÀ SỰ CHẾT TẾ BÀO

Trích từ: SINH HỌC PHÂN TỬ 1ST, 2012, Phùng Trung Hùng & Nguyễn Phước Long
pp 464-485
Chương 25. SRESS TẾ BÀO, LỘ TRÌNH VIÊM VÀ SỰ CHẾT TẾ BÀO
Phùng Trung Hùng, Bùi Diễm Khuê và Nguyễn Phước Long
Tóm tắt

Hình 25.1: Một số phân tử vô cơ tham gia vào đáp ứng viêm
Tế bào có những lộ trình tín hiệu nội sinh (intrinsic signalling mechanisms) có khả năng
nhận biết (sensing) những tình trạng có hại khác nhau, cả bình thường và bệnh lý, và rồi
đáp ứng bằng cách sắp đặt (mounting) các đáp ứng đa dạng với stress. Ví dụ, tín hiệu bình
thường là các cytokines gây ra đáp ứng viêm ở tế bào. Tín hiệu bệnh lý bao gồm
tia UV và tia X, hydrogen peroxide (H2O2), giảm oxy mô đột ngột và gây tổn thương lý
hóa do nhiệt hay hóa chất độc hại. Trong nhiều trường hợp, đặc biệt khi tín hiệu stress
không quá nghiêm trọng, tế bào có thể sống sót và thậm chí có thể chịu được tổn thương
sau đó. Nếu tế bào đang tăng trưởng, những tổn thương dưới ngưỡng gây chết có thể làm
cho tế bào ngừng tăng trưởng tạm thời, cho phép đủ thời gian sửa chữa tổn thương, hoặc
tiến trình phát triển tế bào có thể bị ngừng lâu hơn và tế bào sẽ đi vào tình trạng lão hóa.
Một ví dụ khác của cơ chế sống còn được bảo tồn về mặt tiến hóa là sự tự thực, nó cho
phép tế bào ứng phó với nhưng thời kì đói. Tuy nhiên, nếu stress quá nặng nề, tế bào
sẽ chết thông qua một quá trình hoại tử nhanh chóng và thảm khốc (catatrosphic),
hoặc thông qua một quá trình chậm hơn và có kiểm soát hơn được thực hiện bởi một quá
trình mang tính điềuhòa cao của sự chết tế bào có chương trình, hay thường được gọi là
apoptosis.
Mặc dù đặc điểm hình thái của sự hoại tử và sự chết tế bào có chương trình (apoptosis) có
sự khác biệt rõ ràng, nhưng hai quá trình này cũng có một số điểm tương đồng ở chỗ
chúng được gây ra bởi các kích thích tương tự nhau, và thường sử dụng cùng các cơ chế
tín hiệu. Sự hoại tử xảy ra khi tế bào bị tổn thương áp đảo và nhanh chóng tan rã. Thể tích
tế bào tăng lên nhanh chóng, ti thể bị phình lên, và màng bào tương đột ngột gián đoạn làm
phóng thích vật chất chứa trong tế bào vào khoảng gian bào, nơi mà nó có thể sinh ra đáp
ứng viêm. Ngược lại, sự chết tế bào có chương trình (apoptosis) diễn ra trật tự hơn, trong
đó proteases và nucleases trong phạm vi màng bào tương nguyên vẹn tách rời khỏi tế bào

bị teo dần về kích thước và sau đó bị các tế bào lân cận nhấn chìm, do đó tránh được bất kỳ
phản ứng viêm nào.

Đáp ứng viêm
Hệ miễn dịch bẩm sinh là hàng rào đầu tiên chống lại sự xâm nhập của tác nhân gây bệnh.
Nó không chỉ khởi đầu một đáp ứng viêm nhanh và mạnh để tấn công tác nhân gây bệnh
ngoại lai mà còn đóng vai trò quan trọng trong việc hoạt hóa đáp ứng miễn dịch thích ứng
chậm hơn. Đáp ứng miễn dịch chậm gây ra sự hoạt hóa tế bào B và T đặc hiệu để mở rộng
hệ thống chống đỡ của vật chủ. Hàng rào chống đỡ ban đầu trong suốt đáp ứng bẩm sinh
được thực hiện bởi một chuỗi phức hợp của tương tác tế bào, gọi chung là đáp ứng viêm.
Các tế bào chính tham gia bao gồm tiểu cầu, đại thực bào, dưỡng bào, bạch cầu trung tính
và tế bào nội mô. Các đặc tính tiếp theo về đáp ứng viêm sẽ được trình bày nhấn mạnh vào
lộ trình tín hiệu dùng để kiểm soát sự tham gia của những loại tế bào khác nhau này:
1. Tổn thương mô: Nhiều đáp ứng viêm khởi đầu với tổn thương mô, điều này hoạt
hóa hệ thống bổ thể để phóng thích các yếu tố bổ thể nhằm huy động tế bào viêm như bạch
cầu trung tính chẳng hạn.
2. Tổn thương tế bào nội mô: Một dạng đặc biệt của tổn thương mô xảy ra khi tế
bào nội mô bị phá vỡ. Các tế bào phóng thích hóa chất trung gian gây viêm như thrombin và
bradykinin chính là nguyên nhân gây ra đỏ, đau và sưng do mạch máu tại chỗ bị giãn và
tăng tính thấm với dịch và protein máu. Trong các protein này, một số là yếu tố bổ thể và
kháng thể IgG bao bọc tác nhân gây bệnh, dẫn đến sự thực bào. Tế bào nội mô cũng
phóng thích sphingosine 1-phosphate (S1P), chất này cũng có thể ảnh hưởng tính thấm
thành mạch.
3. Sự kết tập tiểu cầu và tạo thành huyết khối. Thrombin gây ra bởi tổn thương tế
bào nội mô có vai trò chính trong các quá trình này. Đối với sự tạo huyết khối, thrombin có
vai trò chuyển fibrinogen thành fibrin, đồng thời khởi đầu các đợt phản ứng gây ra sự tương
tác chéo các đơn phân (monomers) tạo thành các lưới xơ ngăn cản dòng máu. Thrombin
góp phần vào sự hoạt hóa tín hiệu Ca2+ giúp kiểm soát nhiều phần trong quá trình kết tập

tiểu cầu.
4. Tính thấm nội mô: Tế bào nội mô kiểm soát dòng chất và tế bào từ huyết tương
vào khoảng gian bào. Bình thường, dòng chảy này bị hạn chế hoàn toàn. Tuy nhiên, khi
viêm, nhiều hóa chất trung gian như thrombin, bradykinin và histamine cao có thể tăng tính
thấm mạnh mẽ bằng cách co rút tế bào để mở đường cận tế bào.
5. Sự tăng sinh tế bào: Trong suốt quá trình lành vết thương, có một lượng lớn tế
bào tăng sinh để cung cấp tế bào mới cho sự tái cấu trúc mô. Một số quá trình tăng sinh
được điều khiển bởi yếu tố tăng trưởng có nguồn gốctừ tiểu cầu (PDGF) và yếu tố tăng
trưởng biến hình β (TGF-β). Sự tăng sinh tế bào xảy ra nhiều ở nguyên bào sợi và những tế
bào trung mô khác. Sự tăng sinh tế bào nội mô cũng có thể gia tăng như một phần của quá
trình tân tạo mạch để sửa chữa những mạch máu bị hư hại. Sự phóng thích yếu tố tăng
trưởng nội mô mạch máu (VEGF) đóng vai trò quan trọng trong việc kích hoạt sự gia tăng
này trong sự tăng sinh của tế bào nội mô. Cả tiểu cầu và tế bào nội mô phóng thích
sphingosine 1-phosphate, một trong những phân tử tín hiệu loại lipid được tạo bởi lộ trình
tín hiệu sphingomyelin.
6. Hoạt hóa đại thực bào. Đại thực bào tồn tại hàng tháng thậm chí nhiều năm, bố
trí trong nhiều cơ quan, nơi chúng hoạt động như “lính canh” thường trực để sẵn sàng khởi
đầu một phản ứng viêm thông qua hai cơ chế chính. Thứ nhất, chúng có thể phản ứng với
các tín hiệu từ tác nhân gây bệnh bằng cáchphóng thích một lượng lớn hóa chất trung gian
gây viêm như chemokines. Ngoài ra, có khả năng là đại thực bào có các thụ thể có thể phát
hiện acid uric tạo ra từ chuyển hóa acid nucleic ở các tế bào chết. Thứ hai, chúng loại bỏ tác
nhân gây bệnh bằngcách bao lấy các tác nhân này trong quá trình thực bào.


Tác nhân gây bệnh khởi đầu sự hoạt hóa đại thực bào bằng cách phóng thích PAMPs. Các
phân tử PAMPs này hoạt động thông qua nhiều thụ thể Toll-like (TLRs) để kích thích lộ trình
tín hiệu của yếu tố nhân κB (NF-κB). Đối với đại thực bào, PAMPs giúp điều hòa hoạt động
phiên mã của nhiều thành phần góp phần vào phản ứngviêm, như yếu tố hoại tử u α
(TNFα), interleukin 1 (IL-1) và IL-6. PAMPs có tác dụng tương tự ở dưỡng bào. Các tác
nhân gây bệnh bị bao bọc bởi kháng thể (IgG và IgM) hoạt hóahệ thống bổ thể để phóng

thích các yếu tố bổ thể như C3a và C5a, đó là những yếu tố hoạt động như phân
tử hóa hướng động (chemoattractants) cho tế bào viêm như bạch cầu đa nhân trung tính
(neutrophils) là một ví dụ. Ngoài ra, các tác nhân gây bệnh bị bao bọc được“đánh dấu” cho
quá trình thực bào bởi đại thực bào.

Hình 25.2: Tóm tắt đáp ứng viêm với tổn thương mô và tác nhân gây bệnh. Hệ thống miễn
dịch bẩm sinh được kích hoạt bởi các tín hiệu phát sinh từ mô tổn thương và các tác nhân
gây bệnh để hoạt hóa các tế bào như đại thực bào, bạch cầu trung tính, dưỡng bào, tiểu
cầu và tế bào nội mô, góp phần vào chuỗi phối hợp các phản ứng để loại bỏ tác nhân gây
bệnh cũng như sửa chữa mô tổn thương. Các tế bào nội mô được mô tả ở ba trạng thái:
dạng phẳng bình thường (màu xanh), co lại để tăng tính thấm nội mô (vàng nhạt) và tế bào
bị tổn thương (vàng đậm), nơi sự kết tập tiểu cầu xảy ra trong quá trình tạo thành nút chặn
huyết khối. Chi tiết của các phản ứng này được mô tả trong bài đọc.
7. Hoạt hóa dưỡng bào. Các dưỡng bào định cư tại chỗ đóng vai trò quan trọng
trong việc khởi đầu đáp ứng viêm. Các kháng nguyên liên kết chéo với IgE bao quanh
FcεRIs để kích hoạt nhiều cơ chế tín hiệu dưỡng bào phóng thích histamine và các hóa chất
trung gian gây viêm khác.
8. Sự chiêu mộ và hoạt hóa bạch cầu đa nhân trung tính (neutrophil). Neutrophil có
thời gian bán hủy tương đối ngắn, tuần hoàn trong máu vài giờ trước khi di chuyển vào mô
liên kết xung quanh, đặc biệt ở vị trí viêm, và chỉ hoạt động vài ngày ở đó. Neutrophil dùng
hai lộ trình chính để xuyên qua lớp nội mô của tế bào. Quan điểm thường được chấp nhận
là neutrophil ép lại để đi qua khe tế bào. Một cơ chế khác, neutrophil sử dụng podosome để
tạo ra năng lượng giúp nó đi xuyên qua khe tế bào. Sau đó, một quá trình hóa hướng động
bạch cầu đa nhân trung tính thu hút những bạch cầu này đến vị trí viêm; trong suốt quá trình


đó, các tế bào theo gradient của các chemokines, các yếu tố bổ thể (C3a và C5a) và fMetLeu-Phe (fMLP). fMLP, một sản phẩm thoái biến (breakdown) của vi khuẩn, là một phân tử
hóa hướng động kinh điển.
9. Sự biệt hóa bạch cầu đơn nhân (monocyte). Bạch cầu đơn nhân theo
một lộ trình tương tự bạch cầu đa nhân trung tính. Chúng thâm nhập qua lớp nội mô để

vào khoảng gian bào, nơi chúng biệt hóa thành đại thực bào. Đáp ứng viêm được điều
hòa ở mức cao và phụ thuộc vào cơ chế tiền viêm (proinflamatory) xảy ra sớm (như
mô tả ở trên), nhưng bị trung hòa từ từ bởi nhiều lộ trình kháng viêm trung gian bởi các
yếu tố như cytokines [interleukin-10 (IL-10)], hormone và các chất dẫn truyền thần kinh
[acetylcholine, peptid ruột vận mạch (vasoactive intestinal peptide - VIP) và polypeptid
hoạt hóa adenyl cyclase tuyến yên (pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide PACAP)]. Mặc dù diễn biến của một đáp ứng viêm là có lợi, nhưng có những trường hợp
mà đáp ứng này ngoài tầm kiểm soát và bắt đầu gây hại, do sản phẩm cytokine viêm dư
thừa như TNFα, IL-1β và IL-6 gây ra phù và tổn thương mô. Thật vậy, viêm cấp và mạn liên
quan đến nhiều bệnh, như nhiễm trùng huyết, viêm khớp dạng thấp, viêm ruột (bao gồm
bệnh Crohn và viêm loét đại tràng), hội chứng suy hô hấp (respiratory distress syndrome),
viêm phúc mạc và viêm tim (carditis). Đối với não, nhiều bệnh thoái hóa thần kinh có thể do
hoạt hóa thụ thể TLR 4 ở vi tế bào đệm (microglia cell) gây ra đáp ứng viêm.
Các cytokine viêm
Có nhiều cytokine và các tác nhân liên quan gây ra viêm. Hai trong số các cytokine chính là
yếu tố hoại tử u α (TNFα) và interleukin-1 (IL-1).
Yếu tố hoại tử u (TNF)
TNF có hai dạng: TNFα (được biết như cachetin vì nó điều hòa sốt và và chứng suy mòn cachexia) và TNF-β (lymphotoxin). Trong hầu hết các mục đích, chúng được xem xét cùng
với nhau. TNF là cytokine tiền viêm mạnh chịu tráchnhiệm cho nhiều hiệu ứng có hại như
nhiễm trùng do vi khuẩn, viêm khớp dạng thấp và bệnh Crohn. TNF hoạt động trên thụ thể
TNF (TNF-R) để chiêu mộ những lộ trình tín hiệu khác nhau:
● TNFα hoạt hóa lộ trình tín hiệu của yếu tố nhân κB (NF-κB).
● TNF-R có thể hoạt hóa caspase 8 để khởi đầu lộ trình bên ngoài của sự chết có
chương trình (apoptosis).
● TNFα hoạt hóa lộ trình tín hiệu sphingomyelin.
● TNFα được phóng thích từ tế bào hình sao (folliculo stellate – FS) để đáp ứng với
lipopolysaccharide (LPS).
Thụ thể TNFα bị bất hoạt thông qua quá trình phát tán ngoại bì (ectoderm shedding). Đột
biến ở vị trí phân tách của thụ thể TNF ngăn cản điều hòa ngược bởi enzyme ADAM chịu
trách nhiệm cho sự phát tán của nó, là nguyên nhân của hội chứng sốt có chu kỳ liên quan
với thụ thể TNF (TNF-receptor-associated periodic febrile syndrome - TRAPS).

Tiểu cầu
Tiểu cầu tuần hoàn tự do trong huyết tương, đóng vai trò chính trong việc sửa chữa mạch
máu bị tổn thương bằng cách tập hợp lại để tạo thành huyết khối để ngăn chảy máu. Trong
quá trình tạo thành huyết khối, tiểu cầu không chỉ cung cấp các khối (building block) để tạo
nên nút chặn cầm máu mà còn góp phần vào chuỗi đông máu huyết tương, dẫn đến sự tạo
thành fibrin giúp ổn định nút chặn này nhằm ngăn dòng chảy của máu.


Hình 25.3: Cấu trúc của tiểu cầu ở dạng không dính và dính. Các tiểu cầu tuần hoàn
không nhân có dạng đĩa hai mặt lồi và dính, hình dạng nàyđược duy trì bởi một vòng vi ống.
Các tác nhân kết tập gây ra thay đổi cấu trúc đáng kể như sự chuyển dạng đĩa thành dạng
cầu dính, có khả năng kết tập với nhau để tạo huyết khối. Vòng vi ống bị phá vỡ và các vi
sợi actin ngoại biên được sửa đổi lại để tạo thành các sợi dài khu trú trong nhiều chân giả.
Các hạt α hòa nhập với màng bào tương để phóng thích chất chứa như một phần của quá
trình hoạt hóa tạo huyết khối.
Tiểu cầu tuần hoàn trong máu như những đĩa 2 mặt lồi không nhân, không dính, dài khoảng
2.5 µm. Màng tiểu cầu có nhiều chỗ lõm vào hình ống, thường nằm gần các đoạn lưới nội
bào (ER). Một vòng vi ống nằm ở mặt phẳng xích đạo, và người ta cho rằng nó có chức
năng duy trì dạng đĩa của tiểu cầu. Ngay bên dưới màng bào tương là một lớp vi sợi actin
tạo nên 15% protein của toàn tiểu cầu. Bào tương có các hạt α dự trữ nhiều tác nhân kết
tập (aggregating agents). Đáp lại một loạt các kích thích, tiểu cầu tuần hoàn dạng đĩa
chuyển dạng thành hình cầu có nhiều chân giả chứa sợi actin dài. Các hạt α phóng thích
chất chứavà sự chế tiết này là một phần quan trọng trong quá trình hoạt hóa tiểu cầu. Khi
một thành mạch bị tổn thương, các tế bào nội mô lót thành mạch máu không còn chứcnăng
hàng rào và máu bắt đầu rỉ qua chất nền ngoại bào (ECM) và sự liên hệ giữa máu và chất
nền ngoại bào kích hoạt chuỗi hoạt hóa tiểu cầu:
(a) Một trong những tương tác đầu tiên là sự dính tiểu cầu vào các thành phần ECM
như yếu tố von Willebrand nằm ở bề mặt của sợi collagen. Vì sự tương tác giữa WF và
phức hợp thụ thể glycoprotein (GP) 1b–GPIX–GPV trên bề mặt tiểu cầu không đủ mạnh,

nó dễ tạo thành và dễ phá hủy, nên tiểu cầu “lăn” qua bề mặt của ECM.
(b) Do lăn trên bề mặt ECM nên thụ thể glycoprotein (GPIV) trên bề mặt tiểu cầu liên
lạc có ý nghĩa hơn với glycogen để khởi động quá trình hoạt hóa và chế tiết (secretion) tiểu
cầu. Trong suốt quá trình hoạt hóa, các tiểu cầu trải qua một sự thay đổi ấn tượng về hình
dạng. Đĩa không bám dính chuyển dạng thành hình cầu với nhiều chân giả và bắt đầu kết
dính cao, cho phép kết tập các tế bào đã được hoạt hóa.
(c) Ngoài sự thay đổi hình dạng, các tiểu cầu được hoạthóa bắt đầu tiết chất chứa
trong hạt α để giải phóng các phân tử như ATP và ADP đóngvai trò quan trọng trong phản
ứng kết tập sau đó. Có lẽ các bề mặt collagen sẵn có nhanh chóng được bao phủ bởi các


tiểu cầu đã hoạt hóa, và những kích thích kết tập bổ sung là cần thiết để hoạt hóa các tiểu
cầu mới đến để tạo thành huyết khối.
(d) Sự giải phóng ADP và sự tạo thành các chất hoạt hóa khác như eicosanoid
thromboxane A2 (TXA2) và thrombin tạo ra một môi trường tại chỗ cung cấp một vòng phản
hồi dương, theo đó các tiểu cầu ban đầu được hoạt hóa trên bề mặt collagen có khả năng
kích hoạt các tiểu cầu chảy qua vùng đang tạo huyết khối.
(e) Các tiểu cầu mới đến được hoạt hóa bởi các hóa chất trung gian hòa tan (ADP,
thrombin và TXA2) có độ kết dính cao và nhanh chóng dính vào huyết khối đang tạo. Sự
tiến triển của kết tập tiểu cầu được tạo điều kiện bởi hệ thống tín hiệu integrin và tín hiệu thụ
thể ephrin (Eph). Các sợi fibrin bắt đầu xuất hiện xung quanh các tiểu cầu đã kết tập.
(f) Khi huyết khối đã đạt đến một kích thước nhất định, tiến trình co rút huyết khối
xảy ra, và bằng cách nào đó, sự co phối hợp của các tiểu cầu sẽ kéo các tế bào đã kết tập
và fibrin gần nhau để tạo thành chỗ niêm không thấm nước (nút cầm máu).
(g) Để đảm bảo quá trình phản hồi dương chịu trách nhiệm cho sự hoạt hóa nhanh
chóng tiểu cầu và sự tạo huyết khối không ngoài tầm kiểm soát, các tế bào nội mô xung
quanh bố trí một vòng phản hồi âm bởi sự phóng thích prostaglandin I2 (PG I2) và nitric
oxide (NO) để tắt sự hoạt hóa tiểu cầu thêm nữa.
Chuỗi hoạt hóa tiểu cầu được kiểm soát bởi nhiều lộ trình tín hiệu:
1. Khi tiểu cầu tiếp xúc với chất nền ngoại bào (ECM) tại vị trí tổn thương mạch máu,

một trong những tương tác đầu tiên xảy ra là để phức hợp GP1b–GPIX–GPV ở
bề mặt tiểu cầu tương tác với vWF trên bề mặt của collagen. Phức hợp GP1b–
GPIX–GPV bao gồm 4 GPs khác nhau. Có hai tiểu đơn vị GPIbα, hai tiểu đơn vị
GPIbβ, hai tiểu đơn vị GPIX và 1 tiểu đơn vị GPV. Một cầu nối disulfide liên kết
các tiểu đơn vị GPIbα và GPIbβ với nhau. Tiểu đơn vị GPIbα có vẻ đặc biệt quan
trọng vì nó có vị trí gắn cho vWF và đuôi bào tương của nó liên kết với bộ xương
tế bào (cytoskeleton). Tương tác giữa vWF và GP1b–GPIX– GPV tương đối
yếu,cho phép tiểu cầu lăn trên bề mặt của collagen (xem bước a trong hình) và có
lẽ điều này thiết lập giai đoạn cho tương tác kế tiếp. Hội chứng Bernard-Soulier
liên hệ với đột biến ở vài thành phần của phức hợp GP1b–GPIX–GPV.
2. Một trong những bước then chốt trong chuỗi hoạt hóa tiểu cầu là sự tương tác
giữa collagen và thụ thể GPVI của collagen. GVPI có hai domain giống
immunoglobulin, một chuỗi xoắn xuyên màng và một domain bào tương ngắn.
Chức năng thụ thể của GPVI phụ thuộc vào một liên hợp gần (close association)
với Fcγ (Fc receptor γ - FcRγ), nó có motif hoạt hóa dựa vào thụ thể miễn dịch
tyrosine (immunoreceptor tyrosine-based activation motifs - ITAMs) cung cấp vị trí
nối để tập hợp cơ chế chuyển đổi. Sự chuyển đổi tín hiệu bắt đầu khi protein
không phải thụ thể tyrosine kinases Fyn và Lyn, tức những protein gắn với GPVI
thông qua domain Src tương đồng 3 (SH3) phosphoryl hóa ITAMs trên chuỗi FcRγ
để cung cấp vị trí gắn cho phospholipase Cγ2 (PLCγ2). Sự hoạt hóa cuối cùng
của băng tín hiệu (signalling cassette) inositol 1,4,5-trisphosphate (InsP3)/Ca 2
dường như là cơ chế kiểm soát chính cho sự hoạt hóa tiểu cầu (xem bên dưới).
3. Sự hoạt hóa InsP3 và giải phóng Ca2+ cũng được sử dụng bởi nhiều tác nhân tập
hợp khác như ADP, thrombin và TXA2, tất cả đều hoạt động thông qua thụ thể gắn
protein G (GPCRs) hoạt hóa phospholipase Cβ (PLCβ).
4. Tiểu cầu biểu thị đồng phân P2×1 của ionotropic thụ thể P2X, nó cung cấp một
dòng Ca2+ ngoại bào góp phần vào sự hoạt hóa tiểu cầu.
5. Một trong những chức năng tín hiệu của Ca 2+ là kích thích sự phóng thích hạt α
dẫn đến sự phóng thích các tác nhân kết tập như ADP, qua đó cung cấp phản hồi
dương bởi sự kích thích giải phóng Ca 2+ thêm nữa thông qua bước 4 như mô tả ở

trên.


Hình 25.4: Hình sự tạo tiểu cầu - Sự hoạt hóa tiểu cầu và sự tạo huyết khối. Khi các tế
bào nội mô bị tổn thương, máu rỉ qua thành mạch và các tiểu cầu được hoạt hóa bởi các
thành phần của chất nền ngoại bào như yếu tố von Willebrand (vWF) và collagen. Quá trình
hoạt hóa tiểu cầu theo một chuỗi các sự kiện (a-g) như trình bày trong bài đọc.
6. Một bước khuếch đại dương quan trọng khác là sự tạo thành TXA 2 sản xuất bởi
sự hoạt hóa phospholipase A2 (PLA2) phụ thuộc Ca2+. Acid arachidonic (AA) tạo ra
được chuyển thành TXA2, TXA2 phản hồi để hoạt hóa thụ thể TP. AA cũng được
chuyển đổi thành PGI2, tạo sự tăng cường tín hiệu và sau đó kết thúc quá trình kết
tập để hoạt hóa một lộ trình ức chế.
7. Ca2+ tăng có thể góp phần làm xáo trộn phospholipid, làm cho phosphatidylserine
(PS) chuyển từ trong ra ngoài màng bào tương, sau đó góp phần tạo thành tenase
và phức hợp prothrombinase đảm trách việc tạo thrombin. Hội chứng Scott có thể do
đột biến ở ABCA1, đó là một trong những transporter ABCđảm trách vận chuyển PS.
8. Các tiểu cầu biểu hiện hai loại thụ thể integrin, α 2/β1 và α11b /β3, lần lượt liên kết
với collagen và fibrinogen. Tương tác đóng vai trò quan trọng trong sự kết gắn ban
đầu với collagen, trong khi tương tác giữa α 11 b/β3 và fibrinogen có chức năng về sau
kết nối các tiểu cầu đã được hoạt hóa. Thụ thể collagen GPVI có vai trò quan trọng
trong sự hoạt hóa sớm thụ thể integrin trong quá trình hoạt hóa thông qua cơ chế từ
trong ra ngoài (inside-out), theo đó các tín hiệu nội bào từ các thụ thể khác gây ra
một thay đổi cấu hình (conformational change) ở các thụ thể integrin làm tăng cường
mạnh mẽ ái lực với các ligand bên ngoài. Đối với tiểu cầu, thụ thể α 2 /β1 gắn với
collagen, trong khi thụ thể α11b /β3 gắn với fibrinogen.
9. Thụ thể α2/β1 được hoạt hóa bởi collagen, nó không chỉ tăng độ kết dính tiểu cầu
vào ECM mà còn hoạt hóa cơ chế tín hiệu integrin giúp tái cấu trúc actin của khung
xương tế bào (actin cytoskeleton), góp phần tạo thành chân giả của tiểu cầu đã
được hoạt hóa.
10. α11b /β3 integrin đã hoạt hóa gắn với fibrinogen nhằm giúp thiết lập tương tác tế

bào - tế bào giữa các tiểu cầu đã kết tập. Ngoài ra, các thụ thể integrin đã hoạt hóa
có thể tập hợp một lượng lớn phức hợp tín hiệu có khả năng tái cấu trúc bộ xương
actin của tế bào lẫn gây ra nhiều lộ trình tín hiệu. Sự phát triển của sợi actin trải rộng


trên tế bào có thể đóng vai trò quan trọng trong sự co rút cục máu đông. Bệnh nhược
tiểu cầu Glanzmann là do đột biến ở tiểu đơn vị β3 integrin.

11. Các tiểu cầu đã kết tập liên lạc với các tiểu cầu khác thông qua hệ thống tín hiệu
thụ thể ephrin (Eph) hai chiều. Hệ thống tín hiệu ephrin này có thể tạo ra nhiều tín
hiệu góp phần hoạt hóa tiểu cầu. Một trong các hoạt động của nó có thể là
phosphoryl hóa tiểu đơn vị β3 integrin để tăng cường hoạt động của thụ thể α 11b /β3
integrin.
12. Lộ trình tín hiệu AMP vòng có chức năng quan trọng trong sự kết tập tiểu cầu
bằng cách hoạt hóa quá trình phản hồi âm để đảm bảo vòng phản hồi dương đảm
trách cho sự hoạt hóa nhanh chóng tiểu cầu và sự tạo huyết khối không vượt quá
tầm kiểm soát. Hoạt động ức chế của AMP vòng chưa rõ ràng, nhưng nó có thể hoạt
động bằng cách ức chế tín hiệu Ca 2+. Một chức năng khác của AMP vòng là kích
hoạt sự phosphoryl hóa của các phosphoprotein kích thích giãn mạch (VASP), một
thành viên của họ (family) Ena/vasodilator-stimulated phosphoprotein (VASP), gây ra
sự giảm tiến trình phụ thuộc actin liên quan đến đông máu. Một trong các chất hoạt
hóa mạnh trong sự tạo thành AMP vòng là PGI 2 hoạt động trên thụ thể IP của nó.
ADP hoạt động trên thụ thể P2Y12 được kết hợp với G protein Gαi2, có tác động ức
chế adenylyl cyclase. Do đó, ÁP có hai hiệu ứng: kích thích tín hiệu Ca 2+ thông qua
thụ thể P2Y1 (bước 3), đồng thời giảm mức độ tín hiệu AMP vòng ức chế bằng cách
tác động trên thụ thể P2Y12.

Dưỡng bào
Dưỡng bào được phân bố khắp cơ thể, ở gần mạch máu và các lớp tế bào nội mô. Nó đặc
biệt thấy rõ ở các vị trí tiếp xúc với bên ngoài, như phổi, đường tiêu hóa và da. Vì chúng

thường trú ở các vị trí này nên chúng luôn có mặt để ứng phó với các nhiễm trùng thường
xảy ra khi bị thương. Bạch cầu ái kiềm có chức năng tương tự dưỡng bào, ngoại trừ việc


chúng tuần hoàn trong máu và được chiêu mộ đến vị trí viêm. Khi đã đến và định cư, bạch
cầu ái kiềm bắt đầu hoạt động như dưỡng bào.
Dưỡng bào đóng vai trò trung tâm trong đáp ứng viêm bẩm sinh và đặc biệt quan trọng
trong việc hỗ trợ chiêu mộ các tế bào khác, như bạch cầu ái kiềm, bạch cầu trung tính và
lympho bào. Trong trường hợp nhiễm trùng da, dưỡng bào đóng góp vào các hóa chất trung
gian của “inflammatory soup” tác động vào các neuron cảm giác gây đau. Vai trò này trong
đáp ứng viêm phụ thuộc vào khả năng phóng thích hóa chất trung gian to lớn của dưỡng
bào.
Dưỡng bào liên quan đến nhiều bệnh dị ứng, như hen phế quản, và nó cũng góp phần vào
các tình trạng viêm mạn tính như xơ vữa động mạch, viêm mạch máu và viêm khớp dạng
thấp.

Hình 25.6: Sự truyền tín hiệu dưỡng bào - Chức năng và cơ chế của sự truyền tín hiệu
dưỡng bào. Dưỡng bào phóng thích một lượng lớn các thành phần chia làm ba nhóm riêng
biệt được kiểm soát bởi các cơ chế truyền tín hiệu khác nhau. Các tiền hạt
(preformed granules) được phóng thích nhanh chóng thông qua một cơ chế xuất bào phụ
thuộc Ca 2+ điển hình. Các hóa chất trung gian phụ thuộc lipid được sản xuất từ acid
arachidonic (AA) theo sau kích thích của phospholipase A2 (PLA2). Cuối cùng, một loạt các
cytokine viêm và các chất điều hòa miễn dịch được tạo thành và phóng thích nhờ sự tăng
phiên mã gene. Cơ chế tín hiệu kiểm soát các quá trình phóng thích này được mô tả trong
bài đọc. Hình này chỉ đại diện cho những lộ trình tín hiệu giúp hoạt hóa các quá trình phóng
thích.
Các cơ chế phóng thích của dưỡng bào (Mast cell release mechanisms)
Dưỡng bào phóng thích các hóa chất trung gian thông qua ba cơ chế chính:
Phóng thích hạt dưỡng bào (Mast cell granule release)
Một tính năng đặc trưng của dưỡng bào là một lượng lớn các hạt chế tiết lấp đầy bào

tương. Các túi lớn này chứa nhiều hóa chất trung gian khác nhau, bao gồm các
amine sinh học (histamine và 5-hydroxytryptamine), các yếu tố tăngtrưởng và các
enzyme. Đáp ứng sớm nhất với kích thích của dưỡng bào là sự hợp nhất những túi này vào
màng bào tương. Vì các hạt quá lớn, không phải hạt nào cũng có thể tiếp cận màng, nên nó
có thể kết hợp với các hạt khác tạo thành hình như chùm nho.


Dưỡng bào phóng thích các hóa chất trung gian chuyển hóa lipid
Dưỡng bào có khả năng tổng hợp nhanh chóng prostaglandins và leukotrienes từ
acid arachidonic (AA) được giải phóng theo sau quá trìnhhoạt hóa phospholipase A2 (PLA2).
Dưỡng bào tổng hợp và phóng thích các cytokine viêm và các chất điều hòa miễn
dịch
Ngoài sự phóng thích nhanh các hạt và tạo ra hóa chất trung gian chuyển hóa lipid, dưỡng
bào cũng có một tiến trình chậm nhưng kéo dài hơn, phóng thích bộ khung (bewildering
array) của cytokine và chất điều hòa miễn dịch. Có chế phóng thích chậm này phụ thuộc
vào sự hoạt hóa gene đảm trách mã hóa tất cả các hóa chất trung gian này.
Các tiến trình đa chế tiết này được kiểm soát bởi nhiều cơ chế tín hiệu dưỡng bào khác
nhau.
Các cơ chế tín hiệu dưỡng bào
Dưỡng bào có rất nhiều cơ chế tín hiệu để kiểm soát các cơ chế phóng thích khác
nhau. Nhiều kích thích khác nhau tham gia vào các lộ trình tín hiệu có thể hoạt hóa hay ức
chế sự chế tiết.
Lộ trình tín hiệu FcεRI
FcεRI chịu trách nhiệm hoạt hóa lộ trình tín hiệu kiểm soát cả ba quá trình chế tiết. Nó tác
động thông qua lộ trình tín hiệu phosphoinositide để tạo ra inositol 1,4,5-trisphosphate
(InsP3) huy động Ca 2+ góp phần giải phóng các hạt chế tiết, điều này phụ thuộc rất nhiều
vào monomeric G proteins Rac và Cdc42 (xem bên dưới).Sự giải phóng Ca 2+ nội bào được
tăng cường bởi nhiều kênh Ca 2+ nhập bào (Ca 2+ entry channels) thuộc về họ kênh ion điện

thế phụ thuộc thụ thể tạm thời (transient receptor potential ion channel family) (TRP), như
TRP1 kinh điển (TRPC1), vanilloid TRP 2 (TRPV2) và TRP2 liên quan melastatin (TRPM2).
Sự tăng Ca 2+ cũng góp phần hoạt hóa phospholipase A2 (PLA2), giúp giải phóng acid
arachidonic tiền thân được chuyển thành prostaglandins và leukotriene. FcεRI cũng chuyển
tiếp thông tin thông qua các lộ trình tín hiệu protein kinase hoạt hóa phân bào (MAPK) khác
nhau để điều hòa cả ba quá trình chế tiết. Nó dùng lộ trình kinase điều hòa tín hiệu ngoại
bào (extracellular-signal-regulated kinase - ERK) góp phần vào sự hoạt hóa PLA 2 và các
hoạt động chuyển mã đảm trách sự tổng hợp các cytokine viêm và các chất điều hòa miễn
dịch. Nó cũng hoạt hóa phiên mã (transcription) thông qua lộ trình Janus kinase (JNK). Liên
kết giữa thụ thể và JNK dường như phụ thuộc monomeric G proteins Cdc42 và Rac. Rac
cũng đóng vai trò quan trọng trong điều hòa sự phóng thích hạt, nó khác thường vì rất phụ
thuộc GTP. Rac và Cdc42 có lẽ hoạt động bằng cách chuẩn bị các hạt để phóng thích, trong
khi Ca 2+ có chức năng như một bộ điều biến của sự xuất bào.
Con đường mà FcεRI kết hợp với các lộ trình tín hiệu khác nhau này được trình bày như
sau:
1. FcεRI bao gồm bốn tiểu đơn vị: một tiểu đơn vị α, một tiểu đơn vị β và hai tiểu đơn
vị γ liên kết với nhau qua cầu nối disulphide. Tiểu đơn vị α có ái lực rất cao với IgE,
gắn vĩnh viễn với phức hợp FcεRI. Tín hiệu bắt đầu khi một kháng nguyên hóa trị 2
gắn với hai phân tử IgE để mang hai phức hợp thụ thể đến với nhau, sau đó tương
tác để khởi đầu quá trình dẫn truyền tín hiệu.
2. Các tiểu đơn vị FcεRI này thiếu hoạt động enzyme, do đó phải huy động các yếu tố
dẫn truyền khác nhau, như tyrosine kinase không phải thụ thể như Fyn, Lyn và Syk.
Lyn phosphoryl hóa sớm các motif hoạt hóa dựa vào motif hoạt hóa thụ thể miễn
dịch tyrosine. Các ITAMs này giống với các motif dùng trong sự dẫn truyền tín hiệu
do thụ thể tế bào T (TCR). Một đặc tính tương đồng với lộ trình tín hiệu của tế bào
T là cũng có thể sử dụng protein LAT (liên quan đến tế bào T hoạt hóa) và vùng Src
homology 2 có chứa protein 76 kDa của bạch cầu. Sau đó, ITAMs đã được
phosphoryl hóa trên FcεRI chiêu mộ Syk, Syk cũng được hoạt hóa bởi sự
phosphoryl hóa Lyn (Hình truyền tín hiệu dưỡng bào FcεRI).
3. Syk đã được hoạt hóa có nhiều tác động. Nó phosphoryl hóa các protein

khung (scaffolding proteins) LAT và SLP-76 để cung cấp vị trí gắn cho nhiều phần
tử tín hiệu. Nó cũng phosphoryl hóa phospholipase Cγ (PLCγ1) và tyrosine kinase
Bruton (Btk), các chất này tương tác với nhau trong suốt quá trình hoạt hóa PLCγ1.
4. PLCγ1 đã hoạt hóa thủy phân PtdIns4,5P2 để tạo thành InsP3 và diacylglycerol
(DAG).
5. Quá trình phosphoryl hóa LAT huy động Grb2, nó thiết lập một trung tâm cấu tạo
hạt nhân để lắp ráp các phần tử tín hiệu gây ra sự tạo thành ERK1/2 đã phosphoryl
hóa, chất hoạt hóa cả PLA2 và chuyển mã gene.
6. LAT đã được phosphoryl hóa chiêu mộ SLP-76 và protein tiếp hợp liên quan Grb2
(Grb2-related adaptor protein - GADS) để thiết lập một phức hợp tín hiệu hoạt hóa
các monomeric G protein như Vav và Rac, kích thích JNK, và chúng cũng có chức
năng kích thích giải phóng hạt.
7. FcεRI cũng có thể kích thích lộ trình tín hiệu PtdIns 3-kinase (PI 3-K). Fyn
được chiêu mộ để hoạt hóa thụ thể phosphorylate Gab2 và Btk, góp phần vào sự
hoạt hóa PI 3-K, sau đó phosphoryl hóa PtdIns4,5P2 để tạo thành phân tử tín hiệu
loại lipid PtdIns3,4,5P3.


Hình 25.8: Sự truyền tín hiệu ức chế dưỡng bào - Sự ức chế phóng thích dưỡng bào
do FcγRIII và thụ thể β2-adrenergic. Sự phóng thích các hóa chất trung gian gây
viêm nhờ dưỡng bào bị ức chế bởi FcγRIII và thụ thể β2-adrenergic. FcγRIII gắn
với IgE và được chuyển vào phức hợp FcεRI, nơi nó được phosphoryl hóa bởi Lyn và cho
phép chúng gắn với phosphatase Src homology 2 (SH2) domain-containing inositol 5phosphatase (SHIP) và SH2 domain-containing protein tyrosine phosphatase-1 (SHP-1),
giúp lần lượt dephosphoryl hóa chất truyền tin lipid PtdIns3,4,5P3 và phosphoryl hóa protein.
Thụ thể β2-adrenergic sản xuất AMP vòng giúp ức chế lộ trình tín hiệu Ca 2+.
Lộ trình tín hiệu GPCR dưỡng bào
Dưỡng bào bộc lộ nhiều thụ thể liên kết với proteinG (GPCRs) có chức năng kích thích hoặc
ức chế các chức năng chế tiết của dưỡng bào. Ví dụ, các kích thích như PGE 2, leukotriene
C4 (LTC4) và các yếu tố bổ thể C3a và C5a tác động thông qua các GPCRs, các thụ thể này
gắn với lộ trình tín hiệu Gq phospholipase Cβ (PLCβ) tạo ra inositol 1,4,5-trisphosphate

(InsP3) và diacyl-glycerol (DAG). InsP3 huy động Ca2+ góp phần phóng thích các hạt và kích
thích phospholipase A2 (PLA2). Mặt khác, noradrenaline (norepinephrine) kích thích thụ thể
β2-adrenergic tác động thông qua Gs and adenylyl cyclase (AC) để tạo thành AMP vòng,
làm ức chế một số lộ trình chế tiết này. Cách thức hoạt động của AMP vòng chưa rõ ràng,
nhưng có những dấu hiệu cho thấy nó có thể tác động ức chế một số mặt của hệ thống tín
hiệu Ca2+.
Lộ trình tín hiệu thụ thể Toll dưỡng bào
Những PAMPs này tác động thông qua lộ trình tín hiệu thụ thể Toll tham gia vào lộ trình tín
hiệu yếu tố nhân κB (NF-κB) để kích thích chuyển mã gene. Dưỡng bào hơi bất thường ở
chỗ chúng không bộc lộ đồng thụ thể CD14, nhưng chúng xuất hiện để dùng CD14 hòa tan
hiện diện trong bào tương để tạo điều kiện cho sự vận chuyển PAMPs đến các thụ thể giống
Toll (TLRs). Các PAMPs như lipopolysaccharide (LPS) có thể hoạt hóa chuyển mã độc lập
với các quá trình tế bào khác, như sự phóng thích các hạt hay các chất truyền tin có nguồn
gốc từ lipid.
Lộ trình tín hiệu FcγRIII dưỡng bào
Thụ thể FcγRIII trên dưỡng bào sử dụng tác động ức chế trên FcεRI thông qua
bước 1-4 trong Hình sự truyền tín hiệu ức chế dưỡng bào:


1. FcγRIII có thể gắn IgE, do đó được kéo vào phức hợp thụ thể chứa FcεRI, nơi nó
bắt đầu sử dụng tác động ức chế của mình.
2. Lyn gắn với FcεRI sẽ phosphoryl ITIMs (FcγRIII). Những phần còn lại đã được
phosphoryl hóa sẽ cung cấp vị trí gắn cho nhiều chất điều hòa tác hồi âm.
3. Src homology 2 (SH2) domain-containing inositol 5-phosphatase (SHIP) là một
trong các inositol polyphosphate 5-phosphatases, dephosphoryl hóa (dephosphorylate)
phần tử tín hiệu loại lipid thứ hai PtdIns3,4,5P3.
4. Src homology 2 (SH2) domain-containing protein tyrosine phosphatase-1 (SHP-1)
hoạt động bằng cách đảo ngược sự phosphoryl hóa đảm trách hoạt hóa Syk, tạm
ngưng thông tin tới nhiều lộ trình tín hiệu.

Đại thực bào
Đại thực bào có hai chức năng chính. Nó có thể tiêu hóa các tế bào vật chủ bị chết hay hư
hại và vi sinh vật như vi khuẩn và protozoa thông qua quá trình thực bào. Ngoài ra, nó có
thể đáp ứng với PAMPs để ức chế đáp ứng viêm bằng cách phóng thích các cytokine viêm,
chemokine và chất điều hòa miễn dịch.
PAMPs
Đây là những thành phần của các tác nhân gây bệnh xâm lấn và được dùng để ức chế các
đại thực bào cư trú để khởi động đáp ứng viêm. Nhiều PAMPs phát sinh từ lớp vỏ bề mặt
của bệnh nguyên, trong khi nhứng mô hình khác là các chuỗi acid nucleic đơn độc. Ví dụ,
virus không chứa nhiều PAMPs vì cả lớp vỏ protein lẫn lipid của virus đều lấy từ vật chủ.
Tuy nhiên, chúng cung cấp các mảnh RNA chuỗi đôi (dsRNA) và RNA chuỗi đơn (ssRNA)
có thể phát hiện bởi hệ thống nhận diện virus và đáp ứng chống virus.
Một trong các thành phần có hiệu lực nhất của PAMPs là lipopolysaccharide (LPS), nó bao
gồm lipid A xuất phát từ màng ngoài của vi khuẩn Gram âm và acid lipoteichoic từ vi khuẩn
Gram dương. Do vậy, tại vị trí viêm có một mô hình phức hợp của các phân tử phát sinh từ
tác nhân gây bệnh, các phân tử này sau đó được biểu hiện bởi một mô hình TLRs tương
ứng. Sau đó, các TLRs này chiêu mộ nhiều lộ trình tín hiệu xuôi dòng, như lộ trình tín hiệu
thụ thể Toll hay lộ trình tín hiệu protein kinase hoạt hóaphân bào (MAPK), để tạo thành một
đáp ứng viêm xứng với loại bệnh nguyên xâm nhập vào sinh vật đó. Sự điều biến
(modulation) đáp ứng viêm được thực hiện bởi nhiều chất điều hòa viêm sử dụng cả đáp
ứng tiền viêm và kháng viêm.


Hình 25.9: Sự tạo thành và tác động của PAMPs - Vai trò của PAMPs trong kích hoạt đáp
ứng viêm. Các thành phần đặc thù có nguồn gốc từ các tác nhân gây bệnh khác nhau tạo
nên PAMPs giúp hoạt hóa các thụ thể giống Toll (TLRs) nằm trên đại thực bào và một số
loại tế bào khác. Các TLRs được đặt trên màng bào tương cũng như trên màng
của thể nội bào (endosomal membrane). Các TLRs như TLR4, tác động thông qua lộ trình
tín hiệu thụ thể Toll. Các TLRs trên màng của thể nội bào có chức năng nhận diện
virus. CpG DNA, cytidine-phosphate-guanosine DNA; dsRNA, RNA chuỗi đôi; ssRNA, RNA

chuỗi đơn; MAP kinase, protein kinase hoạt hóa phân bào.
Sự điều biến (modulation) các đáp ứng viêm
Lộ trình tín hiệu thụ thể Toll đáp ứng với PAMPs bởi sự hoạt hóa cả sự truyền tín hiệu yếu tố
nhân κB (NF-κB) và lộ trình p38 để tạo ra sự chuyểnmã của nhiều hóa chất trung gian gây
viêm. Một số sản phẩm gene này, như cyclooxygenase 2 (COX-2), tác động để tăng cường
chức năng của eicosanoids. COX-2 làm tăng sự chuyển đổi acid arachidonic (AA) thành
prostaglandin E2 (PGE2), nó thiết lập một vòng phản hồi âm vì PGE 2 hoạt động thông qua
AMP vòng để ức chế chuyển mã (xem bên dưới).
Khả năng gợi một đáp ứng viêm của lộ trình tín hiệu thụ thể Toll có thể được điều biến
(modulate) bởi nhiều cơ chế điều hòa, tiền viêm hay kháng viêm. Sự điều hòa phản ứng đại
thực bào rất năng động, trong đó có các quá trình tác động giúp đẩy nhanh khởi phát đáp
ứng, sau đó bị chống lại bởi một phản ứng kháng viêm để đảm bảo đáp ứng không vượt
quá tầm kiểm soát. Một số đáp ứng phản hồi dương và âm tính là nội sinh (tức là chúng xảy
ra bên trong đại thực bào), trong khi các đáp ứng khác là từ bên ngoài. Hiểu được sự cân
bằng động này là cơ sở để ta có thể hiểu rõ hơn về cơ chế bệnh sinh cũng như cách thức
hoạt động của các phân tử thuốc kháng viêm.

lysoPL, lysophospholipid; PAF, yếu tố hoạt hóa tiểu cầu


Lộ trình tín hiệu AMP vòng đặc biệt quan trọng để thực hiện một số đáp ứng kháng viêm.
Đại thực bào đáp ứng với nhiều chất đồng vận, như noradrenaline, peptid ruột vận mạch
(VIP)/polypeptid hoạt hóa adenyl cyclase tuyến yên (PACAP) và PGE 2, chúng được gắn kết
để tạo thành AMP vòng. PGE 2 tác động thông qua protein kinase A (PKA) để không chỉ ức
chế MAPK/extracellular-signal-regulated kinase (ERK) kinase 1 (MEKK1), do đó làm giảm
sự phosphoryl hóa của yếu tố chuyển mã cơ bản TATA-box-binding protein (TBP), mà nó
còn phosphoryl hóa và hoạt hóa protein gắn yếu tố đáp ứng với AMP vòng (CREB) (cyclic
AMP response element-binding protein), nó đi vào nhân để cạnh tranh với NF-κB về chỗ
gắn trên protein gắn CREB (CBP). Bằng cách này, AMP vòng ức chế sự tạo thành các hóa
chất trung gian gây viêm.

Tác động ức chế của AMP vòng được kết thúc bởi phosphodiesterase PDE4B, một trong
các gen được hoạt hóa bởi TLRs, từ đó thiết lập một vòng phản hồi dương tính bên trong.
Bằng cách tăng cường mức độ biểu hiện của PDE4B, đại thực bào sẽ làm giảm tác động ức
chế của AMP vòng, do đó làm tăng đáp ứng viêm.
Sự tăng mức Ca2+ do nhiều cơ chế thụ thể có cả hiệu ứng tiền viêm và kháng viêm. Các tác
động khác nhau này của Ca2+ có thể phụ thuộc vào cách mà tín hiệu Ca2+ được biểu hiện
trong cả không gian và thời gian. Các tín hiệu Ca2+ này được tạo thành bằng cách hoạt hóa
các kênh hoạt động theo thụ thể (receptor-operated channels - ROCs) như các thụ thể
nicotinic achetylcholine (nAChRs) hay thụ thể purinergic P2X7. Ngoài ra, Ca 2+ còn được
phóng thích từ dự trữ nội bào bởi inositol 1,4,5-triphosphate (InsP 3) tạo thành bởi thụ thể
liên kết protein G (GPCRs) do ATP hay oestradiol hoạt hóa. Một trong các đáp ứng kháng
viêm của nó phụ thuộc vào sự ức chế tổng hợp các hóa chất trung gian gây viêm. Mặt khác,
Ca2+ cũng có thể là tiền viêm bằng cách thúc đẩy sự chuyển mã gene bởi kích thích sự
phosphoryl hóa chất ức chế của NF-κB (IκB) kinase (IKK) và NF-κB, làm tăng cường phóng
thích các chất trung gian gây viêm như interleukin 1β (IL-1β).

Src homology 2 (SH2) domain-containing inositol 5-phosphatase 1 (SHIP1) kiểm soát sự
phân cực và di động của bạch cầu trung tính.
A. Kiểu hình chuẩn (Wild-type) (WT) và các bạch cầu Src homology 2 (SH2) domaincontaining inositol 5-phosphatase 1 (SHIP1)−/− được đặt ở buồng EZ và vị trí của chúng
được theo dõi tại khoảng 30s khi chúng đáp ứng với gradient fMet-Leu-Phe (fMLP). Các tế
bào WT di chuyển tương đối thẳng hướng theo gradient, trong khi tế bào (SHIP1) −/− di
chuyển chậm hơn.
B. Khi xem ở độ phóng đại cao hơn, các tế bào WT hình tròn, nhưng người ta cho rằng nó
có dạng thuôn dài với chân giả ở một đầu khi đặt trong một gradient fMLP. Ngược lại, bạch
cầu trung tính SHIP1−/− vẫn giữ dạng cầu với chân giả xung quanh tế bào. Nếu được ghi
nhận trong một thời gian dài, các tế bào này hình thành phân cực một phần và có một số
chuyển động theo gradient (xem khung C).
Nishio, M., Watanabe, K., Sasaki, J., Taya, C., Takasuga, S., Iizuka, R., Balla, T., Yamazaki,
M., Watanabe, H., Itoh, R., Kuroda, S., Horie, Y., Forster, I., Mak, T.W., Yonekawa, H.,
Penninger, J.M., Kanaho, Y., Suzuki, A. and Sasaki, T. (2007) Control of cell polarity and

motility by the PtdIns(3,4,5)P3 phosphatase SHIP1. Nat. Cell Biol. 9:36–44. Copyright
(2007); see Nishio et al. 2007.


Bạch cầu trung tính (Neutrophils)
Bạch cầu trung tính là một trong các loại tế bào chính góp phần vào miễn dịch bẩm sinh, là
hàng rào đầu tiên chống lại các tác nhân gây bệnh xâm nhập vào cơ thể. Trong suốt đáp
ứng viêm, các bạch cầu trung tính di chuyển khỏi dòng máu và di cư đến vị trí nhiễm trùng.
Bạch cầu trung tính được hướng dẫn đến ổ viêm ứng theo gradient của cytokine, các yếu tố
bổ thể (C3a và C5a) hay fMet-Leu-Phe (fMLP). Chúng cảm nhận gradient này từ khi còn
trong lòng mạch, và bắt đầu di chuyển thông qua một đáp ứng điển hình bắt đầu bằng việc
chúng gắn lên bề mặt của các tế bào nội mô được hoạt hóa. Sau đó,các bạch cầu trung tính
này bắt đầu lăn dọc trên bề mặt bằng cách tương tác với các phân tử P-selectin được đóng
gói trong thể Weibel-Palade và được phóng thích lên trên bề mặt tế bào nội mô theo sau sự
hoạt hóa bởi histamine. Khi sự gắn kết với selectins được củng cố, độ bám dính sẽ tăng,
làm cho bạch cầu trung tính bị xẹp lại để chuẩn bị cho quá trình xuyên mạch, trong đó
chúng ép lại để qua khe xuất hiện giữa các tế bào nội mô. Khi bạch cầu trung tính đã đi qua
lớp nội mô, một quá trình hóa hướng động bạch cầu trung tính dẫn chúng đến vị trí viêm.

Hình 25.12: Hóa hướng động bạch cầu trung tính - Kết cấu tổ chức của sự di động và
hóa hướng động bạch cầu trung tính. Nhìn từ trên (top-view) cho thấy bạch cầu trung tính
chuyển lên một gradient của phân tử hóa hướng động như fMet-Leu-Phe (fMLP). Chân giả
thăm dò ở phía trước có một lưới actin mở rộng. Actin và myosin II đặt ở phía sau cho phép
uropod co để đẩy tế bào tiến ra trước. Trung tâm tổ chức vi ống (MTOC) canh chỉnh các vi
ống theo hướng của chuyển động và giúp ổn định tính phân cựccủa tế bào. Nhìn từ phía
bên (sideview) minh họa làm thế nào phân cực được thành lập bởi fMLP hoạt động trên các
thụ thể để thúc đẩy tổ hợp actin tạo chân giả ở phía trước cũng như sự co uropod ở phía
sau. Trong quá trình di chuyển, integrin gắn ở phía trước và tách ra ở phía sau. Quầng sang
màu vàng ở phía trước đại diện cho sự tập trung khu trú của ATP phóng thích từ tế bào
thông qua các hemichannel. ATP và sản phẩm thủy phân adenosine của nó phản hổi theo

hướng tự tiết để hoạt hóa P2Y2 và các thụ thể A 3 purinergic có chức năng khuếch đại phản
ứng hóa hướng động. Thông tin về gradient Ca 2+ (xem bóng màu đỏ mô tả mức độ cao ở
phía sau và mức độ thấp ở phía trước) và flicker Ca 2+ được lấy từ nghiên cứu của Wei và
cộng sự (2009).


Hóa hướng động bạch cầu trung tính
Các bạch cầu trung tính dạng nghỉ có hình cầu, nhưng một khi chúng bắt gặp một phân tử
hóa hướng động (chemoattractant), chúng nhanh chóng phát triển một cực tính đặc trưng
bởi một hình kéo dài với một cấu trúc chân giả (pseudopod) ở phía trước và một bulbous
uropod (hình củ hành) ở đằng sau. Hai vùng này có các tổ chức đặc trưng của sợi actin. Ở
phía trước, có một mạng lưới actin giúp đẩy chân giả ra, trong khi uropod có một mạng lưới
actin/myosin II có chức năng co và kéo đuôi tận khi tế bào di chuyển về phía trước. Ngoài ta
còn có một trung tâm tổ chức vi ống (MTOC) giúp canh chỉnh các vi ống theo hướng di
chuyển và giúp ổn định phân cực tế bào. Các vi ống cũng quan trọng trong việc điều hướng
lưu lượng các túi chứa (flow of vesicle) đi vào tế bào bằng sự nhập bào ở phía sau tế bào
và được phóng thích ở phía trước. Một khía cạnh khác của tính di động liên quan đến sự
bám dính với chất nền rõ ràng hơn khi các tế bào được nhìn từ phía bên của tế bào. Để các
tế bào di chuyển qua chất nền, chúng phải dung hòa giữa sự di động và tính bám dính.
Chúng đòi hỏi một mức độ bám dính nhất định để có sức kéo di chuyển ra phía trước. Sự
cân bằng giữa bám dính/di chuyển nhẹ nhàng này có vẻ phụ thuộc vào các integrins gắn
vào bề mặt phía trước và gỡ ra ở phía sau. Lưu lượng của các túi chứa được đề cập ở trên
có thể tạo một cơ chế để di chuyển thụ thể integrin từ sau ra trước.

Hình 25.13: Sự truyền tín hiệu hóa hướng động bạch cầu trung tính - Các cơ chế
truyền tín hiệu hóa hướng động bạch cầu trung tính. Sự hóa hướng động bạch cầu trung
tính trong đáp ứng với gradient của một phân tử hóa hướng độngnhu fMet-Leu-Phe (fMLP)
gợi ra cơ chế tín hiệu khác nhau ở phía sau và phía trước. Mũi tên lớn màu vàng bao quanh
các phần tử tín hiệu có thể hoạt động như chiếc la bàn đảm trách việc thiết lập sự phân cực
giúp định hướng cho sự di chuyển tế bào. Ở phía trước, fMLP tác động thông qua yếu tố

trao đổi nucleotide guanine (GEFs) để hoạt hóa cả Cdc42 và Rac. Cdc42 và Rac đã được
hoạt hóa sẽ khởi đầu cung khuếch đại bằng cách kích thích phosphoinositide 3-kinase (PI 3K), thành lập phần tử tín hiệu loại lipid thứ hai PtdIns3,4,5P 3 (PIP3) ở mức cao ở phía trước
tế bào. Sau đó, PIP3 tại chỗ cùng với Cdc42 và Rac sẽ tác động cùng nhau để tổ hợp actin
ở chân giả. Ở phía sau tế bào, thụ thể fMLP hoạt hóa Rho rồi sau đó kích thích Rho kinase
(ROK) để gây ra sự co uropod.
Quá trình hóa hướng động cho phép các bạch cầu trung tính tìm kiếm các vị trí viêm bằng
cách tiến lên theo một gradient hóa ứng động. Sự di chuyển có định hướng này là hiển
nhiên khi vị trí của bạch cầu trung tính được ghi nhận tại khoảng 30 s (30s interval) khi
chúng tiến lên một gradient hóa ứng động trong buồng EZ-Taxiscan. Nhiều kích thích bên


ngoài có chức năng như chất hóa ứng động. Một trong các chất hóa ứng động chính là
tripeptide fMet-LeuPhe (fMLP), nó có thể thu hút bạch cầu trung tính ngay cả khi gradient rất
nông như phía trước của tế bào có độ tập trung cao hơn chỉ 1-2% so với đuôi tận. Vì các
thụ thể cho fMLP được phân bố đồng đều trên bề mặt nên tế bào phải phát hiện sự khác
biệt nhỏ về nồng độ này tạo ra một sự phân cực (develop a polarity) cho phép chúng tiến về
phía nguồn của gradient. Gradient của chất hóa ứng động sẽ làm cho nhiều thụ thể bị
chiếm chỗ phía trước nhiều hơn phía sau, và bằng cách nào đó, sự khác biệt nhỏ này
chuyển thành một tế bào phân cực có khả năng di cư trực tiếp đến gốc của gradient. Thực
vậy, sự khác biệt trong chiếm chỗ thụ thể được chuyển đổi thành một chiếc “la bàn” bên
trong được dùng để định hướng bộ máy di động để di chuyển theo một hướng. Chiếc la bàn
này được thiết lập như thế nào vẫn còn khá bí ẩn.
Ngoài việc theo sau một gradient hóa ứng động có từ trước như fMLP, bạch cầu trung tính
có thể tạo ra một gradient tại chỗ của ATP và sản phẩm adenosine thoái biến của nó tập
trung ở phía trước tế bào. Hemichannel trong vùng chân giả phóng thích ATP, một trong số
đó chuyển đổi thành adenosine. ATP và adenosine sau đó phản hồi theo lối tự tiết để hoạt
hóa các thụ thể phía trước và do đó góp phần vào hóa hướng động bởi sự khuếch đại tín
hiệu phân cực sớm.
Các lộ trình tín hiệu được hoạt hóa trong suốt khởi đầu của hóa hướng động được chia làm
các chuỗi sự kiện sau đây:

● Các cơ chế cảm biến gradient sớm (thiết lập “la bàn”)
● Khuếch đại sự truyền tín hiệu phân cực sớm
● Tập hợp actin, sự tạo chân giả và sự co uropod.
Từ trang 486 đến hết chương 25 (trang 494): chi tiết 3 cơ chế trên, quá trình lão hóa tế bào.