Silde Khóa Luận Tốt Nghiệp Hóa Dược ĐH Dược Hà Nội

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
BỘ MÔN HÓA DƯỢC

TỔNG HỢP MỘT SỐ
NHYDROXYBUTANAMID/PENTAN
AMID MANG KHUNG
1-(TRIAZOL-4Người hướng dẫn
YL)METHYLINDOLIN-2-ON
NCS. Đỗ Thị Mai Dung
PGS.TS. Phan Thị Phương
HƯỚNG TÁC DỤNG
Dung
KHÁNG
Sinh viên thực1hiện


NỘI DUNG CHÍNH
Đặt vấn đề và tổng quan
Nội dung và phương pháp nghiên cứu
Thực nghiệm, kết quả và bàn luận
Kết luận và kiến nghị

2


1. ĐẶT VẤN ĐỀ - TỔNG QUAN

Hoạt động của enzym HDAC và HAT.

3

Cấu trúc trung tâm hoạt động enzym HDAC

Cấu trúc trung tâm hoạt động của HDAC
4


Cấu trúc chung của các chất ức chế HDAC

Tham gia nhận diện
bề mặt
amino acid của enzym

Tương tác với
kênh, giúp cơ
chất cố định trong
kênh enzym

Tương tác với
Zn2+ tại trung
tâm hoạt động
của HDAC


Phân loại các chất ức chế HDAC

6


Các thuốc mới được FDA phê duyệt

Belinostat (2014)

Panobinostat (2015)
7


Nghiên cứu tổng hợp các acid hydroxamic trong nước
và trên thế giới.
2

Oanh D.T.K. (2011)
1

Chen (2008)
3

Zhang Z. (2016)

Thay đổi
nhóm nhận diện
bề mặt
8


Hoạt tính sinh học của các dẫn chất mang khung triazol [1]

[1] Wim D., Vasiliy A. B., (2015) “Chemistry of 1,2,3-triazoles”, Springer.

9

Vai trò vòng triazol trong nghiên cứu phát triển thuốc
NC của Chen (2008) [2]:

Bền về mặt
hóa học

 Tăng tương tác với
acid amin cổng vào
túi thân dầu.

Momen
lưỡng cực
lớn

 Cải thiện dược
động học.
 Tăng tính chọn lọc
trên HDAC.

[2] Chen P.C., et al. (2008), “Synthesis and structure-activity relationship of histone deacetylase (HDAC) inhibitors with triazole-linked cap
group”, Bioorganic & medicinal chemistry, 16(9), pp.4839-4853.


Thiết kế công thức chất mới hướng ức chế HDAC

11

Nghiên cứu Docking
Kết quả Docking của các dẫn chất VIa-d, X với HDAC-2.

Chất

R

Ái lực liên kết
(kcal/mol)

VIa -H

-7,5

VIb -F

-7,7

VIc -Br

-7,8

VId
X

OCH3
OCH3

SAHA

-7,4
-7,4
-7,4

Hoạt tính ức chế enzym tăng dần
SAHA = VId = X < VIa < VIb < VIc.


Mục tiêu nghiên cứu

1. Tổng hợp N-hydroxy-4-(4-((3-(hydroxyimino)-2oxoindolin-1-yl)methyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)butanamid
và 4 dẫn chất.
2. Thử tác dụng ức chế HDAC và độc tính tế bào của các
chất tổng hợp được.
13


2. NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
1. Hóa học
-

Tổng hợp hóa học.
Kiểm tra độ tinh khiết.
Khẳng định cấu trúc.

2. Thử tác dụng sinh học
- Thử tác dụng ức chế HDAC-2.
- Thử hoạt tính kháng tế bào ung thư in vitro.

14

3. THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN
1. Hóa học
-

Tổng hợp hóa học.
Kiểm tra độ tinh khiết.
Khẳng định cấu trúc.

2. Thử tác dụng sinh học
- Thử tác dụng ức chế HDAC-2.
- Thử hoạt tính kháng tế bào ung thư in vitro.

15


Tổng hợp hóa học

Quy trình tổng hợp chung.
Tác nhân và điều kiện:

1)
2)
3)
4)

NaN3, MeOH, 12 h;
Propargyl bromid, K2CO3, KI, DMF, 50oC, 3-4 h;
CuI, MeCN, 50oC, 3 h;

NH2OH.HCl, NaOH, MeOH/H2O, -5oC, 30 phút.

16


Tổng hợp hóa học

Quy trình tổng hợp chung.
Tác nhân và điều kiện:

5)
2)
6)
7)

NaN3, MeOH, 12 h;
Propargyl bromid, K2CO3, KI, DMF, 50oC, 3-4 h;
CuI, MeCN, 50oC, 3 h;
NH2OH.HCl, NaOH, MeOH/H2O, -5oC, 30 phút.

17


Tổng hợp hóa học

Quy trình tổng hợp chất II.
Cảm quan
Chất lỏng, vàng nhạt.
Hiệu suất
85,08%.

Quy trình tổng hợp chất VIII.
Cảm quan
Hiệu suất

Chất lỏng, vàng nhạt.
82,80%.
18


Tổng hợp hóa học

Chỉ số lý hóa và hiệu suất tổng hợp các dẫn chất IVa-d.
Chất

R

Thể
chất

Màu

H%

tonc (oC)

Rf
(DCM:MeOH
= 100:1)

IVa

5-H

Rắn

Vàng cam

89,2

148,3-149,1

0,61

IVb

5-F

Rắn

Cam vàng

88,7

138,3-139,6

0,62

IVc

5-Br

Rắn

Vàng

89,0

157,2-158,8

0,63

Rắn

Nâu sẫm

76,7

143,6-144,8
19

0,53

IVd

5OCH3


Tổng hợp hóa học

a, R = H c, R = Br
b, R = F d, R = OCH3

Quy trình tổng hợp chất Va-d.

Quy trình tổng hợp chất IX.
20


Phản ứng đóng vòng alkyl-azid xúc tác Cu(I) - CuAAC

Phản ứng xảy ra nhanh, hoàn toàn và chọn lọc
Sản phẩm chính thu được là thế 1,4: vòng 1,2,3-triazol. [3]
[4]
[3] Sharpless K. B., Rostovtsev V.V., et al. (2002), “A stepwise huisgen cycloaddition process: copper (I)-catalyzed regioselective ligation of
azides and terminal alkynes”, Angewandte Chemie, 114(14), pp.2708-2711.
[4] Meldal M., Tornøe C.W., Christensen C. (2002), “Peptidotriazoles on solid phase:[1, 2, 3]-triazoles by regiospecific copper (I)-catalyzed 1, 3dipolar cycloadditions of terminal alkynes to azides”, The Journal of organic chemistry, 67(9), pp.3057-3064.


Tổng hợp hóa học

a, R = H c, R = Br
b, R = F d, R = OCH3

Quy trình tổng hợp chất Va-d.

Quy trình tổng hợp chất IX.
22

Tổng hợp hóa học
Chỉ số lý hóa và hiệu suất tổng hợp các dẫn chất Va-d, IX.
Chất

R

Thể
chất

Màu

H%

tonc (oC)

Rf
(DCM:MeOH
= 10:1)

Va

5-H

Rắn

Da cam

88,4

181,3-182,1

0,45

Vb

5-F

Rắn

Da cam

86,7

195,3-196,8

0,50

Vc

5-Br

Rắn

Da cam

88,5

177,9-179,2

0,54

Vd

5-OCH3

Rắn

Nâu sẫm

83,8

193,2-194,8

0,51

IX

5-OCH3

Rắn

Nâu sẫm

86,0

194,7-196,1

0,52

23

Tổng hợp hóa học

a, R = H c, R = Br
b, R = F d, R = OCH3

Quy trình tổng hợp chất VIa-d.

Quy trình tổng hợp chất X.
24


Tổng hợp hóa học
Chỉ số lý hóa và hiệu suất tổng hợp các dẫn chất VIa-d, X.

Chất
VIa
VIb
VIc

VId

R
-H
-F
-Br
OCH3
-

CTPT

KLPT

Thể
chất

Màu

C15H16N6O4

344,1

Rắn

Vàng

MeOH - H2O 53,3

362,1

Rắn

Vàng

MeOH - H2O 55,3

422,0

Rắn

Vàng

MeOH - H2O 51,3

374,1

Rắn

Nâu

MeOH - H2O 53,5

C15H15FN6O
4
C15H15BrN6
O4
C16H18N6O5

Dung môi
kết tinh lại

25

H%