Tổng quan về xơ nang phổi

MỤC LỤC
Trang


2

1. Đặt vấn đề
Bệnh xơ nang (BXN) là một bệnh di truyền liên quan đến các tuyến bài tiết trong đó
bao gồm cả tuyến bài tiết chất nhờn và mồ hôi. Nguyên nhân gây bệnh chính là đột biến trên
gen vận hành trao đổi chất qua màng của bệnh xơ nang (CFTR), làm giảm chức năng của
protein CFTR do gen này tổng hợp gây hậu quả là tăng chất nhờn, chất nhờn dính và đổ mồ
hôi rất mặn.
Tỷ lệ mắc BXN vào khoảng 1/4000 trẻ sơ sinh. Bệnh xảy ra ở cả nam và nữ, và tất cả
các chủng tộc và sắc tộc, nhưng phổ biến nhất ở người da trắng gốc Bắc Âu, người châu Mỹ
La Tinh và thổ dân châu Mỹ. Bệnh không phổ biến ở người Mỹ gốc Phi (1/17.000 trẻ) hay
người Mỹ gốc Latin (1/11.500 trẻ), ở người châu Á thì tỉ lệ mắc bệnh còn ít hơn. Trên thế
giới có khoảng 60.000 trẻ em và người trưởng thành được chẩn đoán là mắc BXN, trong đó
một nửa là người Bắc Mỹ.
Bệnh có thể tác động lên nhiều cơ quan khác nhau như hệ tiêu hóa, tuyến mồ hôi,
đường hô hấp trên và dưới, hệ sinh dục, nhưng bệnh xơ nang phổi (XNP) tiến triển mới là
nguyên nhân chính gây tử vong ở bệnh nhân[25]. Như vậy có thể nói bệnh XNP chính là
một biểu hiện tiến triển của BXN.
2. Cơ chế sinh bệnh học xơ nang phổi
Để có thể hiểu được cơ chế sinh bệnh học XNP, cần hiểu rõ về cơ chế sinh bệnh học
của BXN. BXN xảy ra khi một người nhận gen CFTR chứa allen đột biến của cả cha và
mẹ[28]. Gen này chịu trách nhiệm tổng hợp protein CFTR, là kênh anion vận hành c-AMP
trên bề mặt ngoài cùng của các tế bào biểu mô chuyên biệt của một số cơ quan như tuyến mồ
hôi, tuyến tụy, ống tiêu hóa, ống sinh dục, biểu mô đường hô hấp và các tuyến bài tiết chất
nhờn[8]. Chức năng của kênh CFTR này chính là vận chuyển ion Cl -, qua lại màng tế bào.
Như vậy, đột biến allen của gen CFTR sẽ dẫn đến suy giảm chức năng vận chuyển các chất
qua lại trên bề mặt tế bào của protein CFTR cả về mặt số lượng và chất lượng. Mức độ suy

giảm chức năng của protein CFTR sẽ quy định độ nặng và các hệ quả khác nhau của BXN
trên bệnh nhân.
Biểu hiện sinh lý bệnh của BXN có thể được phát hiện ngay trong quá trình mang thai
của các bà mẹ. Thông qua các xét nghiệm tầm soát trong thai kì, nếu bào thai mắc BXN sẽ


3

có các biểu hiện như tăng nồng độ trypsinogen hoạt hóa miễn dịch trong máu, rò rỉ các
enzyme tiêu hóa vào vòng tuần hoàn[11]. Khi sinh ra, tình trạng suy giảm chức năng CFTR
ảnh hưởng đến tuyến mồ hôi thể hiện qua việc trẻ sơ sinh mất khả năng kiểm soát lượng
muối thoát ra qua mồ hôi, khiến cho mồ hôi trở nên rất mặn vì chứa nhiều muối. Dựa trên
biểu hiện lâm sàng này có thể sử dụng xét nghiệm mồ hôi để chẩn đoán trẻ mắc BXN (nếu
trẻ sơ sinh có nồng độ Cl - trong mồ hôi vượt quá 60 mEq/L thì trẻ nghi ngờ mắc BXN)[11].
Bệnh còn có thể ảnh hưởng đến đường tiêu hóa khi trẻ có tình trạng tắc phân su do giảm tiết
nước và ở đường tiêu hóa (có khoảng 10 – 15% trẻ bị tình trạng này)[8]. Ngoài ra ở hầu hết
trẻ sơ sinh nam sẽ có hiện tượng thiếu ống dẫn tinh rõ rệt gây vô sinh khi trẻ lớn lên.
Tác động của bệnh lên các cơ quan sẽ ngày càng tăng dần theo thời gian kể từ sau khi
trẻ sinh ra. Có trên 90% trẻ sơ sinh mắc BXN suy giảm chức năng tiết hormon của tuyến tụy
và phải gánh chịu tình trạng suy chức năng tụy trong suốt cuộc đời[8]. Bệnh nhân mắc BXN
cũng sẽ có nguy cơ mắc bệnh đái tháo đường khi tuổi càng lớn (25% số bệnh nhân ở độ tuổi
từ 25 trở lên mắc bệnh đái tháo đường)[6]. Các biến chứng tại đường tiêu hóa tiếp tục tăng
lên theo tuổi. Nhiều bệnh nhân có dấu hiệu giảm hấp thu mỡ và các vitamin hòa tan mỡ, đi
tiêu ra phân mỡ, chậm tăng trưởng, tăng nguy cơ bị sỏi mật hoặc bệnh gan mật. Phổi, cơ
quan bị tác động nhiều nhất và gây ra tử vong nhiều nhất ở trẻ nhỏ mắc BXN, lại không bị
ảnh hưởng khi trẻ sinh ra. Lý giải điều này có thể là do khi sinh ra phổi chưa hoàn thiện vì
vậy các biến chứng của bệnh do giảm chức năng CFTR chỉ biểu hiện khi trẻ lớn dần.
Cơ chế sinh bệnh học XNP có thể được tóm tắt trong hình dưới đây:

4

Đột biến CFTR
Suy giảm ASL

Nhiễm trùng

Thay đổi đáp ứng viêm nhiễm
Viêm nhiễm
Khiếm khuyết thanh thải lông mao – dịch nhầy
Tắc nghẽn

Hình 2.1. Cơ chế sinh bệnh học xơ nang phổi.
(Nguồn: VanDevanter DR, Konstan MW: Outcome measures for clinical trials assessing treatment
of cystic fibrosis lung disease.Clinical Investigation2012; 2(2):163-175[32])

Việc giảm hoạt động của CFTR sẽ dẫn đến suy giảm thể tích dịch bề mặt phổi (ASL)
làm tăng chất nhầy dày dính lấp đầy các đường hô hấp nhỏ trong phổi bệnh nhân gây tắc
nghẽn đường hô hấp nhỏ[2]. Các vi khuẩn cơ hội khi đó xâm nhập vào đường hô hấp trên và
dưới (lúc này đã mất khả năng thanh thải) sẽ tăng sinh và phát tán gây ra hiện tượng nhiễm
trùng tại chỗ[13].
Các vi khuẩn phổ biến gây ra tình trạng nhiễm khuẩn tại đường hô hấp bao gồm
Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa và các chủng
phức hợp của Burkholderia cepacia. Chủng S. aureus kháng Methicillin (MRSA) còn có thể
được phân lập tại một số quốc gia trên thế giới. Ngoài ra có thể phát hiện một số chủng vi
khuẩn khác như Stenotrophomonas maltophilia, Alcaligenes xylosoxidans và Klebsiella spp


5

trong đường hô hấp của bệnh nhân BXN. Tần suất hiện diện của các chủng vi khuẩn trên
thay đổi tùy theo độ tuổi của bệnh nhân.
Bảng 2.2. Các chủng vi khuẩn cách ly từ dịch tiết đường hô hấp ở bệnh nhân bệnh xơ
nang thuộc mọi lứa tuổi[6]
Chủng vi khuẩn
Staphylococcus aureus
MRSA
Pseudomonas aeruginosa
Pseudomonas aeruginosa đa kháng thuốc
Haemophilus influenzae
Stenotrophomonas maltophilia
Chủng phức hợp của Burkholderia cepacia
(B. cenocepacia, B. multivorans, khác)
Alcaligenes xylosoxidans

Phần trăm cấy dương tính (%)
67
26
51
10
17
14
3
6

Sơ đồ 2.3. Tần suất các chủng vi khuẩn phân lập trong dịch tiết hô hấp của bệnh nhân
BXN phân theo nhóm tuổi.
(Nguồn: Cystic Fibrosis Foundation Patient Registry (2010 ) "2010 Annual Data Report."
Bethesda, MD2011[6].)

Qua sơ đồ trên có thể thấy S. aureus và H. Influenza là hai chủng phổ biến nhất ở
bệnh nhi mắc BXN còn độ tuổi lớn lại dễ nhiễm các chủng P. Aeruginosa và MRSA. Một
điểm lưu ý là nếu bệnh nhân phân lập được P. Aeruginosa ở dạng nhầy có thể gợi ý bệnh


6

nhân đang mắc BXN. Ở trẻ nhỏ, một số trường hợp còn có thể phân lập được các chủng vi
khuẩn Mycobacteria không gây lao (M. avium hoặc M. abscessus) và một số loại vi nấm như
Aspergillus.
Khi có hiện tượng nhiễm trùng xảy ra, theo cơ chế bình thường sẽ có đáp ứng viêm
do các bạch cầu trung tính phụ trách được huy động đến vị trí nhiễm khuẩn và gây ra hiện
tượng viêm tại vị trí đó. Tuy nhiên trong BXN, đáp ứng miễn dịch thông qua trung gian tế
bào bị biến đổi do đột biến gen CFTR dẫn đến các bạch cầu trung tính không có khả năng
kiểm soát vi khuẩn, mặc dù chúng vẫn được huy động số lượng lớn đến các mô nhiễm khuẩn
của phổi. Các bạch cầu trung tính này sẽ phóng thích ra các elastase, vượt quá số lượng men
antiprotease tại phổi và góp phần gây phá hủy đường hô hấp. Đường hô hấp trở nên mềm và
dễ gãy sụm nếu có luồng khí mạnh đi qua và hậu quả là gây tắc nghẽn thông khí[7]. Bên
cạnh đó, một lượng lớn các DNA và protein mạng lưới cytosol cũng được phóng thích bởi
các bạch cầu trung tính mất hạt làm tăng độ nhầy dính của dịch nhầy đường hô hấp[7]. Nếu
tình trạng viêm tiếp tục xảy ra trong một thời gian dài sẽ gây ra xơ nang phổi dẫn đến kết
cục cuối cùng là giãn phế quản không thể đảo ngược và suy hô hấp tiến triển có thể gây tử
vong ở bệnh nhân.
3. Triệu chứng và dấu hiệu lâm sàng của bệnh xơ nang phổi
Các triệu chứng tại phổi của BXN thường khởi phát trong giai đoạn đầu đời, chỉ một
số ít trường hợp nhẹ dấu hiệu bệnh XNP mới xuất hiện trễ vào độ tuổi từ 10 – 20 tuổi[25].
Bệnh XNP là triệu chứng biểu hiện chính của khoảng 40% các ca bệnh trẻ em mắc BXN.
Bệnh nhân mắc XNP thường khởi phát với ho tái đi tái lại nhiều lần và sau đó trở
thành ho dai dẳng. Ở trẻ sơ sinh biểu hiện ho có thể dưới dạng các đợt viêm phế quản từng
đợt hoặc dai dẳng với biểu hiện thở dốc và khò khè. Biểu hiện ho sẽ tiến triển đến mức ho

diễn ra hằng ngày, ho có đàm và thường diễn ra bộc phát. Việc ho ra đàm ở trẻ nhỏ thường ít
khi được phát hiện vì trẻ có xu hướng sẽ nuốt đàm vào bên trong.
Ở trẻ nhỏ mắc BXN, người ta nhận thấy nguy cơ mắc hội chứng ngừng thở khi ngủ
do tắc nghẽn (OSA) cao hơn so với trẻ đồng trang lứa. Một nghiên cứu cho thấy có gần 70%
trẻ mắc BXN có hội chứng OSA từ nhẹ đến vừa so với nhóm chứng cùng tuổi. Hội chứng
này cũng diễn ra nghiêm trọng hơn ở trẻ < 6 tuổi[31]. Cơ chế của mối liên quan giữa hai


7

bệnh này hiện nay vẫn chưa rõ, tuy nhiên quá trình viêm và tắc nghẽn đường hầu họng được
cho là đóng vai trò quan trọng trong cơ chế này.
Bệnh nhân mắc XNP cũng thường tăng đáp ứng ở đường hô hấp. Có khoảng 50% số
bệnh nhân có thở khò khè, và 43% bệnh nhi có thở khò khè đáp ứng với các thuốc giãn phế
quản. Nhiều bệnh nhân còn có thể tăng đáp ứng phế quản cho đến khi trưởng thành, và việc
này thường liên quan thuận với độ nặng của bệnh ở phổi. Mặc dù việc nhiễm nấm
Aspergillus rất hiếm gặp nhưng nếu bệnh nhân nhiễm phải loại vi nấm này sẽ có thể mắc
thêm bệnh viêm phế quản phổi do dị ứng với Aspergillus. Bệnh nhân sẽ đôi khi có các cơn
kịch phát gây khó thở dữ dội và vì vậy cần phải được theo dõi cẩn thận để điều trị khẩn cấp
ngay khi có thể.
Khi bệnh đã tiến triển, bệnh nhân sẽ có dấu hiệu tăng đường kính trước sau của lồng
ngực khi khám thực thể, và ở nhiều bệnh nhân lớn tuổi có thể phát hiện lồng ngực có dạng
thùng phuy. Các dấu hiệu ở giai đoạn cuối có thể quan sát được là nhu mô phổi bị sung
huyết trầm trọng, với các dịch tiết chứa mủ tràn đầy bên trong và xung quanh đường hô hấp
bị giãn. Biểu mô đường hô hấp có dấu hiệu tăng sản, thường xuyên xuất hiện các vùng dị
sản tế bào vẩy hoặc viêm loét. Trong đường hô hấp lúc này chứa đầy dịch nhầy cùng các tế
bào gây viêm. Bệnh nhân còn có thể mắc một số biến chứng khác như tràn khí màng phổi và
ho ra máu với lượng lớn.

Hình 3.4. Mẫu bệnh phẩm phổi ở bệnh nhân bệnh xơ nang phổi cho thấy dấu hiệu

dịch tiết chứa mủ tràn đầy đường hô hấp bị giãn.
(Nguồn: Courtesy of Claire Langston, MD)


8

Hình 3.5. Chụp cận cảnh đường hô hấp trong bệnh xơ nang phổi với đường hô hấp
chứa đầy dịch nhầy, các tế bào viêm cùng với sự tăng sản các tuyến nhầy của đường hô hấp
(Nguồn: Courtesy of Claire Langston, MD)

4. Chẩn đoán xơ nang phổi
4.1. Chụp X – quang phổi
Ở bệnh nhân có bệnh XNP thể nhẹ, chụp X – quang phổi có thể cho kết quả bình
thường trong nhiều năm. Tuy nhiên hầu hết bệnh nhân khi chụp X – quang phổi có thể phát
hiện các dấu hiệu nhẹ trong mười năm đầu đời. Biến đổi ở phổi có thể thấy rõ ràng nhất
chính là tăng thâm nhiễm, và ban đầu dấu hiện này có thể đảo ngược khi điều trị đợt kịch
phát nhiễm trùng cấp tính. Tuy nhiên khi bệnh đã tiến triển, tình trạng thâm nhiễm kéo dài
với đặc điểm đường mạch máu phế quản xuất hiện rõ nét trên phim X – quang. Vì một lý do
chưa biết, bất thường ở phổi lúc đầu thường xảy ra ở thùy trên và khi bệnh tiến triển thì bắt
gặp ở thùy dưới.
Theo thời gian, các đường mạch máu phế quản tiến triển thành dạng giãn phế quản và
hình thành các xơ nang. Có thể phát hiện trên phim X – quang các đường thẳng chạy song
với nhau là dấu hiệu cho thấy thành phế nang dày lên, và có thể thấy các bóng mờ hình tròn
của phế quản bị giãn dạng túi tại giao điểm của các đường này.


9

Hình 4.6. Phế quản bị giãn mở và dày lên, thể hiện thông qua các đường thẳng chạy
song song giống đường ray xe lửa, và các bóng mờ hình tròn tại giao điểm (hình mũi tên)

(Nguồn: Courtesy of: Drs. Khoulood Fakhoury and Adaobi Kanu)

Sự thâm nhiễm tăng dần lên dẫn đến cơ hoành bị chèn ép thành bằng phẳng khi bệnh
tiến triển, tạo khoảng trống sau phổi và gây ra hiện tượng gù lưng vào giai đoạn cuối của
bệnh. Các nang xơ có thành dầy (thường tập trung ở thùy trên phổi) có thể lan rộng ra bề mặt
phổi và hiện tượng tràn khí màng phổi có thể quan sát được với tần suất tăng cao ở người
già.


10

Hình 4.7. X – quang ngực của người trưởng thành trong giai đoạn bệnh XNP tiến triển. Cơ
hoành bị đè phẳng, và bóng tim nhỏ lại do tăng thâm nhiễm lan tỏa khắp phổi. Bệnh nhân
cũng gặp các đợt tràn khí màng phổi, một biến chứng phổ biến trong bệnh XNP tiến triển.
(Nguồn: Courtesy of Julie P Katkin, MD)

Hình 4.8. X – quang ngực cho thấy phế quản bị giãn nở lớn, các phế quản giãn nở ở thùy
trên bị lèn chặt các dịch nhầy, khu vực rốn phổi bị co rút lại do sẹo, và bệnh nhân tăng huyết
áp động mạch phổi kèm theo giãn động mạch chủ phổi ở cả hai bên.
(Nguồn: Courtesy of Paul Stark, MD)

4.2. Chụp cắt lớp vi tính (CT scan)
Chụp CT có thể có ích trong việc xác định mức độ giãn phế quản ở một số bệnh nhân.
Điều này rất quan trọng đối với các bệnh nhân có các ổ bệnh khu trú tiến triển có thể phẫu
thuật. Việc tầm soát bằng CT cũng có thể giúp theo dõi sự hiện diện và/hoặc tiến triển của
bệnh trong trường hợp nhiễm các chủng vi khuẩn Mycobacteria không điển hình.


11

Hình 4.9. Chụp CT lồng ngực của bệnh nhân BXN cho thấy tình trạng giãn phế quản dạng
ống nhẹ, với thành phế quản dầy lên ở thùy trên và khu vực bên trên thùy dưới. Lưu ý là
bệnh nhân bị xẹp phổi ở vùng phía sau của thùy trên phải.
(Nguồn: Courtesy of Paul Stark, MD)
Mức độ giãn phế quản được ghi nhận trên hình CT liên quan mật thiết với tình trạng
nhiễm dòng vi khuẩn nhầy P. aeruginosa. Tuy nhiên, mức độ giãn phế quản chỉ có mối
tương quan yếu với các chỉ số chức năng phổi, và không liên quan nhiều đến khả năng thực
hiện các bài thử nghiệm chức năng phổi của bệnh nhân[10, 12]. Chụp CT độ phân giải cao
có thể thấy được diễn tiến trầm trọng của bệnh trong khi đo chức năng phổi của bệnh nhân
vẫn ổn định. Vì vậy, những biến đổi về chức năng phổi có thể không biểu lộ hoặc thường
biểu lộ sau các bất thường trên phim CT. Chụp CT có thể cho thấy được các bằng chứng về
tắc nghẽn thông khí và sự bất đồng trong thâm nhiễm phổi thậm chí ngay cả ở những trẻ có
độ tuổi rất nhỏ, vì vậy chụp CT là một chỉ định khá nhạy dùng để phát hiện bệnh XNP giai
đoạn sớm ở trẻ chưa thể thực hiện xét nghiệm chức năng phổi tiêu chuẩn[5]. Tuy nhiên, việc
sử dung chụp CT trên bệnh nhi nhỏ tuổi cần được cân nhắc vì việc chụp CT nhiều lần có khả
năng làm tăng nguy cơ nhiễm xạ ở trẻ nhỏ.

4.3. Chụp phế quản cản quang


12

Từ khi có sự ra đời của phương pháp chụp CT, phương pháp này hiện nay không còn
được chỉ định trong chẩn đoán BXN. Trước đây việc sử dụng chụp phế quản cản quang có
thể giúp phát hiện giãn phế quản dạng nang ở bệnh nhân mắc BXN phổi tiến triển.

Hình 4.10. Chụp phế quản cản quang ở bệnh nhi mắc bệnh xơ nang phổi cho thấy các phế
quản giãn hình thoi và hình nang ở thùy dưới phổi phải.
(Nguồn: Courtesy of Julie P Katkin, MD)

4.4. Đo chức năng phổi
Ở trẻ sơ sinh mắc BXN, các thay đổi không rõ rệt ở cấu trúc phổi và chức năng phổi
có thể được phát hiện từ độ tuổi rất sớm, thậm chí trước khi các dấu hiệu lâm sàng của bệnh
rõ rệt[22]. Xét nghiệm chức năng phổi ở trẻ sơ sinh được thực hiện bằng cách sử dụng kỹ
thuật thở ra gắng sức và đã được xác định có giá trị rất cao trong phát hiện BXN. Ở trẻ sơ
sinh, đo chức năng phổi ban đầu có thể bình thường nhưng chỉ trong vòng 6 tháng sau đó,
chức năng phổi suy giảm rõ rệt[21]. Sự suy giảm chức năng phổi ở trẻ sơ sinh thường liên
quan đến các dấu hiệu viêm và nhiễm trùng phổi[18].
Theo thời gian, hầu hết bệnh nhân khi đo chức năng phổi đều cho thấy có biểu hiện
phổi bị tắc nghẽn. Chỉ số nhạy nhất để đo lường sự tắc nghẽn đường thở giai đoạn sớm chính
là sự tăng lên của tỷ số thể tích khí cặn và tổng dung tích sống phổi (RV/TLC) và sự sụt
giảm lưu lượng thở ra tối đa tại vị trí 25 – 75% thể tích còn lại trong phổi (FEF25-75). Khi


13

bệnh tiến triển, đo chức năng phổi cho thấy có sự suy giảm thể tích thở ra gắng sức trong
giây đầu (FEV1) và tỷ số FEV1 và dung tích sống gắng sức (FEV1/FVC)[7].
Đo chức năng phổi còn có thể phát hiện thể tích phổi tăng lên thông qua việc tăng
tổng dung tích phổi (TLC) và thể tích khí cặn (RV) do thâm nhiễm lan tỏa. Nếu đo chức
năng phổi bằng kỹ thuật đo khuếch tán khí Heli trong giai đoạn này có thể cho kết quả sai
lệch vì khí Heli có thể khuếch tán rất chậm vào các khu vực xung huyết của phổi. Trong
trường hợp này cần sử dụng máy đo thể tích khí sẽ cho kết quả chính xác hơn.
Sự biến đổi các chỉ số chức năng phổi ở bệnh nhân XNP tùy thuộc vào diễn tiến bệnh
cũng như tình trạng nhiễm trùng của bệnh nhân. Ví dụ chỉ số FEV1 và FVC có thể giảm 10
– 15% khi bệnh nhân trong cơn kịch phát và sau đó trở lại giá trị bình thường sau vài tuần
điều trị. Vì lý do này, việc đo lường chức năng hô hấp của bệnh nhân đóng vai trò quan trọng
việc theo dõi tình trạng nhiễm trùng của bệnh nhân đồng thời đánh giá được mức độ hiệu
quả của việc điều trị các đợt kịch phát của bệnh nhân.
4.5. Đo chức năng trao đổi khí

Khi tình trạng tắc nghẽn đường thở và giãn phế quản trở nên ngày càng rõ rệt, tình
trạng lỗi nhịp giữa hít vào thở ra dẫn đến tình trạng giảm oxy huyết. Hiện tượng này có thể
bắt đầy chỉ xảy ra trong khi ngủ hoặc vận động, nhưng sau đó khi bệnh tiến triển thì bệnh
nhân cần phải sử dụng các biện pháp bổ sung oxy. Hiện tượng tăng CO 2 huyết có thể xuất
hiện tương đối trễ trong bệnh XNP. Giảm oxy huyết và tăng CO 2 kéo dài có thể dẫn đến phì
đại cơ mạch máu phổi, phì đại tâm thất phải, và cuối cùng dẫn đến bệnh tim phổi kèm theo
suy tim phải.
5. Điều trị bệnh xơ nang phổi
Việc điều trị XNP hiện nay đã có những bước tiến mới do cơ chế gây XNP đã được
giải thích đầy đủ. Căn cứ vào cơ chế sinh bệnh học XNP, các nhà khoa học đã nghiên cứu
các phương pháp điều trị tác động vào từng mắt xích trong cơ chế này. Các phương pháp
điều trị XNP có thể tóm tắt bằng sơ đồ dưới đây:


14

Thuốc thẩm
thấu nước

Thuốc điều chỉnh protein
CFTR đột biến

Liệu pháp gen
CFTR

Đột biến CFTR
Thay đổi đáp ứng viêm
nhiễm

Suy giảm ASL

Khiếm khuyết thanh thải lông
mao – dịch nhầy

Chất vận
chuyển ion
Vaccine

Thuốc kháng
sinh

Nhiễm trùng

Viêm nhiễm

Tắc nghẽn
Thuốc làm tan
dịch nhầy

Vận động trị liệu

Thuốc kháng viêm

Hình 5.11. Các biện pháp điều trị XNP căn cứ vào cơ chế sinh bệnh học XNP
((Nguồn: VanDevanter DR, Konstan MW: Outcome measures for clinical trials assessing treatment
of cystic fibrosis lung disease.Clinical Investigation2012; 2(2):163-175[32])

5.1. Liệu pháp gen điều chỉnh gen CFTR
Ngay từ khi phát hiện ra gen CFTR gây BXN, các nhà khoa học tập trung nghiên cứu
các liệu pháp gen với mục đích tạo ra bản sao bình thường của allen đột biến và thay thế vào
vị trị đột biến trên gen CFTR. Phương pháp này được cho là sẽ mở ra con đường mới trong

điều trị BXN nói chung và XNP nói riêng vì đường hô hấp được coi như là đối tượng đích
khá dễ dàng cho liệu pháp gen này[16]. Tuy nhiên, các nghiên cứu thử nghiệm gen trên
đường hô hấp đã cho thấy liệu pháp thay đổi gen gặp nhiều rào cản hơn là thử nghiệm trên
các cơ quan khác. Mặc dù vậy, các nhà khoa học vẫn tiếp tục nghiên cứu giải phát này nhằm
giải quyết triệt căn nguyên nhân gốc rễ gây bệnh XNP.


15

5.2. Sử dụng thuốc điều chỉnh protein CFTR đột biến
Mặc dù liệu pháp gen vẫn chưa mang lại thành công như mong đợi, nhưng các nhà
khoa học cũng đã phát hiện rằng một số phân tử có thể điều chỉnh các protein CFTR đột biến
làm cho các protein này hoạt động gần như bình thường. Các chất này có thể tác động làm
tăng chất lượng các protein CFTR ở bề mặt tế bào và/hoặc làm tăng chức năng của các
protein này.
Một chất điều chỉnh CFTR đầu tiên đã được Cục Quản Lý Dược và Thực Phẩm Hoa
Kỳ (FDA) phê chuẩn vào tháng 1/2012 chính là Ivacaftor dùng cho bệnh nhân BXN với đột
biến G551D trên gen CFTR. Đột biến này (chỉ xảy ra ở khoảng 5% bệnh nhân) làm giảm
khả năng mở kênh CFTR dẫn đến việc chất lượng các CFTR thì đầy đủ nhưng lại suy giảm
chức năng mở kênh CFTR. Mục đích của Ivacaftor chính là tác động đến kênh CFTR làm
tăng khả năng mở kênh[29]. Các nghiên cứu đã chứng minh được rằng Ivacaftor làm giảm
lượng muối trong mồ hôi từ 100 mEq/L xuống còn khoảng 51,7 mEg/L (dưới ngưỡng 60
mEg/L dùng để chẩn đoán BXN)[24], cải thiện triệu chứng ở phổi, làm tăng FEV1 lên
10,4%, giảm nguy cơ kịch phát phổi xuống còn 55%, tăng cân nặng (tăng 2,7 kg sau 48 tuần
điều trị) và cải thiện chất lượng cuộc sống của bệnh nhân[24].
Ivacaftor được khuyến cáo sử dụng cho trẻ mắc BXN từ 6 tuổi trở lên và mang ít nhất
một vị trí đột biến G551D trên gen CFTR. Liều lượng sử dụng Ivacaftor là 150 mg đường
uống/12 giờ và uống khi ăn với thực phẩm có chứa mỡ. Liều có thể giảm xuống nếu bệnh
nhân bị suy gan hoặc bệnh nhân đang phải uống thuốc ức chế cytochrome P4503A chẳng
hạn ketoconazole hoặc fluconazole. Trước khi uống Ivacaftor bệnh nhân cần phải làm xét

nghiệm chức năng gan vì nghiên cứu cho thấy thuốc có thể làm tăng nồng độ men gan ở một
số bệnh nhân. Sau khi đã sử dụng, bệnh nhân cũng cần kiểm tra chức năng gan mỗi 3 tháng
trong năm đầu và sau đó là mỗi năm một lần.
Hiện nay, Ivacaftor đang được thử nghiệm trong việc điều trị các thể đột biến khác
của BXN. Tuy nhiên, thử nghiệm ban đầu cho thấy khi dùng Ivacaftor cho bệnh nhân mang
đột biến F508del (dạng đột biến phổ biến nhất gây gập protein CFTR) thì kết quả không cải


16

thiện tình trạng của bệnh nhân. Một câu hỏi khác đặt ra là ngoài việc tác động hiệu quả trên
bệnh XNP thì Ivacaftor có hiệu quả đối với các tổn thương của bệnh trên các cơ quan khác
hay không (ví dụ trên các xoang, đường tiêu hóa, tuyến tụy ...).
5.3. Sử dụng thuốc thay đổi kênh vận chuyển
Các nhà khoa học nhận thấy rằng CFTR không phải là kênh duy nhất trên bề mặt tế
bào chịu trách nhiệm duy trì lớp dịch nhầy trên bề mặt đường hô hấp. Ngoài CFTR còn có
các kênh Cl- khác bao gồm kênh Chloride phụ thuộc Ca và thụ thể P2Y được hoạt hóa bởi
ATP. Các nghiên cứu gần đây cho thấy denufosol, một đồng phân của ATP có khả năng cải
thiện chức năng phổi, tuy nhiên kết quả này chưa được kiểm chứng vì trong nhiều nghiên
cứu khác BXN phổi vẫn phát triển cho dù bệnh nhân có sử dụng denufosol[26].
Lancovutine là một thuốc khác làm tăng nồng độ Ca nội bào và hoạt hóa một kênh Cl khác trên bề mặt tế bào. Một nghiên cứu cho thấy lancovutine có khả năng làm tăng khả
năng dẫn Cl- trên bề mặt tế bào, có độ an toàn cao và cải thiện được chức năng phổi. Tuy
nhiên hiệu quả cũng như tác dụng phụ do lancovutine gây ra vẫn cần được nghiên cứu thêm
bằng các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có nhóm[15].
5.4. Các phương pháp vận động trị liệu tăng thanh thải dịch nhầy đường hô hấp
Trong bệnh XNP, khả năng thanh thải qua lông mao dịch nhầy đường hô hấp của
bệnh nhân bị giảm sút, do đó bệnh nhân cần phải được hỗ trợ trong việc tống xuất dịch tiết
đường hô hấp ra ngoài. Vào năm 1950, phương pháp vận động trị liệu ra đời với các bài tập
dẫn lưu tư thế và vỗ rung lồng ngực trở thành tiêu chuẩn trong việc hỗ trợ tăng thanh thải
dịch tiết hô hấp. Kể từ đó, phương pháp này càng ngày được cải tiến và gần đây các phương

pháp vận động mới ra đời trong đó bệnh nhân có thể tự làm một mình không cần sự trợ giúp
của người khác. Ngoài ra còn có một số kỹ thuật hít thở và ho khạc mới chẳng hạn “dẫn lưu
đàm tự thân”, “phương pháp thở tích cực theo chu kỳ”...mang lại hiệu quả cao hơn so với
phương pháp dẫn lưu tư thế truyền thống[17]. Một số loại máy hỗ trợ với giá cả và độ phức


17

tạp đa dạng cũng được thiết kế để hỗ trợ tăng thanh thải đường hô hấp cho bệnh nhân. Một
số thiết bị có thể kể tên là máy rung phổi, áo rung cơ học hoặc máy thở vỗ rung trong phổi.
Mặc dù được sử dụng rộng rãi trên lâm sàng nhưng rất ít nghiên cứu thử nghiệm có
giá trị đánh giá tác động dài hạn của các phương pháp vận động trị liệu này. Mặc dù vậy các
hướng dẫn hiện nay vẫn đưa ra một số chỉ dẫn trong việc áp dụng các phương pháp vận động
trị liệu như sau:
1.

Tất cả các bệnh nhân XNP có ho khạc đàm đều phải thực hiện các bài tập vận

động trị liệu để thanh thải dịch nhầy đường hô hấp.
2.
Bệnh nhân có thể có sở thích khác nhau đối với các phương pháp vận động trị
liệu, do đó cần phải giới thiệu tất cả các phương pháp để bệnh nhân chọn lựa phương
pháp phù hợp với bản thân nhất.
3.
Bệnh nhân cần được cho thực hiện các phương pháp tự thân vận động qua đó
bệnh nhân có thể tự kiểm soát được quá trình điều trị của bản thân.
4.
Cần đưa ra phương pháp vận động ít tốn kém nhất nhưng lại hiệu quả nhất đối
với từng bệnh nhân riêng biệt.
5.

Có thể phối hợp giữa các bài tập vận động trị liệu và các thuốc tăng khả năng
thanh thải để mang lại hiệu quả cao nhất cho bệnh nhân.
Bên cạnh các bài tập vận động trị liệu, nhiều nghiên cứu còn cho thấy việc tập thể dục
cũng có tác dụng thanh thải chất dịch trong đường hô hấp bệnh nhân. Một nghiên cứu thử
nghiệm lâm sàng cho thấy bệnh nhân tham gia một khóa tập thể dục có khả năng mất dung
tích sống gắng sức ít hơn so với nhóm chứng, chỉ số FEV1 của nhóm này cũng tăng lên so
với nhóm chứng. Một nghiên cứu khác còn cho thấy việc kết hợp giữa tập thể dục và vận
động trị liệu cho kết quả tốt hơn so với chỉ tập vận động trị liệu đơn thuần[3].
5.5. Sử dụng thuốc hỗ trợ thanh thải dịch nhầy đường hô hấp
Tất cả các bệnh nhân mắc XNP thể vừa đến nặng đều gặp khó khăn trong việc tống
xuất các dịch tiết đường hô hấp. Thành phần hóa học của đàm ở bệnh nhân mắc XNP cho
thấy độ nhầy dính của đàm là do một số vi phân tử trong đó có các glycoprotein nhầy, các
DNA biến chất và các chuỗi protein chẳng hạn sợi actin[30].


18

Thuốc DNase I dạng hít (dornase alfa) là thuốc chứa men endonuclease DNase I có
thể làm giảm độ nhầy dính của mủ trong đàm bệnh nhân mắc bệnh XNP bằng cách cắt đứt
các liên kết của phân tử DNA biến chất (các phân tử này do các bạch cầu trung tính thoái
biến phóng thích). Các nghiên cứu nhận thấy hít dornase alfa hằng ngày có thể đảo ngược
tình trạng tắc nghẽn phổi và cải thiện tình trạng thông khí, giảm số lượng đàm do viêm tại
chỗ và giảm nguy cơ cơn kịch phát phổi, cải thiện chức năng hô hấp của phổi, giảm tỷ lệ mất
chức năng phổi và cải thiện khả năng sống sót của bệnh nhân[20]. Quỹ BXN khuyến cáo sử
dụng dornase alfa dài ngày cho tất cả trẻ em mắc BXN trên 6 tuổi, bất kể triệu chứng hoặc
kết quả đo chức năng phổi. Một số hướng dẫn của các tổ chức khác thì khuyến cáo sử dụng
Dnase I dạng hít cho tất cả bệnh nhân có ho hằng ngày và những bệnh nhân có FEV1 giảm
dưới ngưỡng bình thường.
Một loại thuốc khác dùng để tăng thanh thải đường hô hấp chính là saline ưu trương.
Saline ưu trương dạng hít có thể làm loãng dịch nhầy cô đặc trong đường hô hấp của bệnh

nhân. Các nhà khoa học cho rằng chính đặc tính hút nước của dung dịch này đã hút nước của
đường hô hấp để tái tạo lớp dịch bề mặt đường hô hấp bị suy giảm trong BXN[9]. Hít saline
ưu trương hai lần mỗi ngày được chứng minh là cải thiện tình trạng hít thở thất thường ở
bệnh nhân XNP, làm giảm lượng đàm do viêm gây ra, giảm nguy cơ kịch phát ở phổi, và cải
thiện tương đối chức năng phổi. Nồng độ và liều lượng của saline ưu trương hiện nay vẫn
còn gây tranh cãi chưa thống nhất. Nhiều nghiên cứu cho thấy giữa liều lượng saline hít vào
ở trẻ em < 6 tuổi không có mối liên quan liều lượng đáp ứng làm giảm các cơn kịch phát ở
phổi.
Mặc dù có hiệu quả tăng thanh thải dịch nhầy nhưng saline có khả năng dung nạp
kém vì có thể gây ho và co thắt phế quản, và phải sử dụng nhiều lần làm tăng gánh nặng điều
trị cho bệnh nhân. Tác dụng của saline ưu trương dạng khí dung thường xảy ra sớm và tác
dụng nhanh chóng vì thuốc được hấp thu khá nhanh. Chính điều này làm hiệu quả điều trị
lâu dài của saline giảm xuống đáng kể. Để khắc phục nhược điểm này của saline một loại
thuốc khác gần đây được nghiên cứu và sắp đưa vào sử dụng là mannitol dạng bột khô hít.
Mannitol dạng bột khô hít có cơ chế tác dụng tương tự saline nhưng lại có thời gian tác dụng
kéo dài hơn saline. Mannitol đã được chứng minh là cải thiện thanh thải lông nhầy của


19

đường hô hấp trong 45 phút đầu tiên sử dụng, cải thiện chức năng phổi và làm giảm tỷ lệ
kịch phát ở phổi. Thuốc này hiện nay đang được FDA xem xét phê duyệt để tung ra thị
trường. Tuy nhiên cũng giống như saline, một số bệnh nhân có thể không dung nạp mannitol
và có thể có các tác dụng phụ của thuốc như ho, co thắt phế quản mỗi khi sử dụng thuốc.

5.6. Sử dụng các thuốc kháng sinh
Trong BXN bệnh nhân thường có thể mắc nhiều vi khuẩn cùng lúc cư trú tại đường
hô hấp của bệnh nhân. Do đó việc lựa chọn kháng sinh sử dụng trong những trường hợp này
là hết sức khó khăn. Việc sử dụng thuốc kháng sinh điều trị đợt kịch phát và điều trị nhiễm
trùng mạn tính trên bệnh nhân là hoàn toàn khác nhau.

5.6.1. Điều trị đợt kịch phát trên bệnh nhân XNP
Trong việc điều trị đợt kịch phát, một số khuyến cáo sau đây cần được xem xét khi
lựa chọn kháng sinh điều trị cho bệnh nhân:
•

Bước đầu tiên trong điều trị đợt kích phát đối với bất kỳ đối tượng bệnh nhân XNP nào là

phải cấy đàm và kháng sinh đồ để xác định chính xác tác nhân gây bệnh.
• Sử dụng thuốc kháng sinh với phổ kháng khuẩn tối thiểu là phải kháng các chủng P.
aeruginosa dạng nhầy và S. aureus. Nếu được có thể sử dụng kháng sinh có phổ bao quát
•

cả các chủng P. aeruginosa không nhầy.
Cần điều trị triệt để Achromobacter xylosoxidans nếu phát hiện cấy đàm dương tính với
chủng này vì có bằng chứng khoa học cho rằng chủng này góp phần vào hiện tượng viêm
nhiễm và làm giảm nhanh chóng FEV1 trên bệnh nhân tương tự như nhiễm P.

aeruginosa.
• Nếu cấy đàm phân lập được Aspergillus spp thì không cần điều trị vì chúng không gây ra
các đợt kịch phát phổi.
• Nếu cấy đàm và kháng sinh đồ phát hiện vi khuẩn đa kháng thuốc thì cần phối hợp nhiều
•

nhiều kháng sinh cùng lúc dựa trên kinh nghiệm để điều trị bệnh nhân.
Nên tránh sử dụng hai loại thuốc beta lactam cùng lúc để điều trị đợt kịch phát vì có thể
có tác dụng phụ không thể dự đoán và đôi khi hai thuốc có thể gây tình trạng đối nghịch
nhau.


20

Sau đây là bảng tóm tắt phác đồ điều trị cụ thể đối các tác nhân gây bệnh trong đợt
kịch phát ở bệnh nhân XNP

Bảng 5.12. Phác đồ dùng để điều trị nhiễm khuẩn trong các đợt kịch phát trên bệnh XNP
Vi khuẩn

Kháng sinh
Cefazolin

S. aureus nhạy
với methicillin
(MSSA)

Vancomycin

P. aeruginosa

Liều người
lớn

Ghi chú

100 mg/kg/ngày
1,5 g/6 giờ,
chia thành 3 hoặc
Tối đa 6 g/ngày
hoặc 2 g/8 giờ
4 liều

Hoặc
Nafcillin

S. aureus kháng
methicillin
(MRSA)

Liều trẻ em

100 to 200
mg/kg/ngày chia 2 g/4-6 giờ
thành 4 hoặc 6 liều
45 - 60
60 mg/kg/ngày
mg/kg/ngày
chia thành 3 hoặc
chia thành 3
4 liều
liều

Tối đa 12 g/ngày
Tối đa 1,25 g/liều ban đầu.
Liều và số lần dùng phải được điều chỉnh
dựa trên nồng độ thuốc trong huyết thanh
duy trì ở mức 15-20 mcg/mL.

Hoặc
Trẻ <12 t: 30
mg/kg/ngày TTM
600 mg TTM Nguy cơ ức chế tạo máu tại tủy xương khi

hoặc ĐU chia
Linezolid
hoặc ĐU mỗi điều trị > 14 ngày hoặc khi suy chức năng
thành 3 liều
12 giờ
thận
Trẻ ≥12 t: sử dụng
liều người lớn
Sử dụng một trong các thuốc sau
350 - 450
Piperacillinmg/kg/ngày thành 4,5 g/6 giờ
Tối đa 16 g/ngày
tazobactam
4 liều
Ticarcillin400 mg/kg/ngày
3,1 g/4-6 giờ Tối đa 18 g/ngày
clavulanate
thành 4 hoặc 6 liều
150 - 200
Ceftazidime
mg/kg/ngày thành 2 g/6 - 8 giờ
Tối đa 8 g/ngày
3 hoặc 4 liều
150 mg/kg/ngày
Cefepime
2 g/8 giờ
Tối đa 6 g/ngày
thành 3 liều
60 - 100
Imipenemmg/kg/ngày thành 0,5 - 1 g/6 giờ Tối đa 4 g/ngày

cilastatin
4 liều
120 mg/kg/ngày
Meropenem
2 g/8 giờ
Tối đa 6 g/ngày
thành 3 liều
Kết hợp với
Ciprofloxacin
ĐU: 40
ĐU: 750 mg/12 Liều tối đa


21

mg/kg/ngày thành
2 liều
giờ
TTM: 30
TTM: 400
mg/kg/ngày thành mg/8-12 giờ
3 liều

ĐU: 2 g/ngày đ/v trẻ em; 1,5 g/ngày đ/v
người lớn
TTM: 1,2 g/ngày
Có thể sử dụng aminoglycoside hoặc colistin
vì ít gây độc, nhưng CHỈ sử dụng khi bệnh
nhân còn nhạy với pseudomonas

Hoặc
Tobramycin

10 mg/kg/24 giờ

10 mg/kg/24
giờ

Hoặc
Amikacin
Hoặc
Colistin
(colistimethate
sodium)

30 - 35 mg/kg/24 30 - 35
giờ
mg/kg/24 giờ
2,5 - 5 mg/kg/ngày 2,5 - 5
thành 3 liều
mg/kg/ngày
thành 3 liều

Tối đa 300 mg/ngày

S. aureus (nhạy
Sử dụng cùng phác đồ giống như trên cho P. aeruginosa, NGOẠI TRỪ không được sử dụng
với methicillin),
ceftazidime vì có hiệu quả kém trong điều trị S. aureus.
và P. aeruginosa

Sử dụng cùng phác đồ giống như trên cho P.
aeruginosa
Kết hợp một trong các thuốc sau (tổng cộng 3 thuốc kháng sinh)
Tối đa 1,25 g/liều ban đầu
45 - 60
60 mg/kg/ngày
Liều và số lần dùng phải được điều chỉnh
Vancomycin
mg/kg/ngày
thành 3 hoặc 4 liều
dựa trên nồng độ thuốc trong huyết thanh
S. aureus (kháng
thành 3 liều
duy trì ở mức 15-20 mcg/mL.
methicillin), và P.
Hoặc
aeruginosa
Trẻ <12 t: 30
mg/kg/ngày TTM
Nguy cơ ức chế tạo máu tại tủy xương khi
hoặc ĐU thành 3 600 mg/12 giờ
Linezolid
điều trị > 14 ngày hoặc khi suy chức năng
liều
TTM hoặc ĐU
thận
Trẻ ≥12 t: sử dụng
liều người lớn

5.6.2. Điều trị nhiễm trùng phổi mạn tính

Một khi các chủng P. Aeruginosa hoặc B. Cepacia tồn tại trong đường hô hấp bệnh
nhân từ vài tháng trở lên thì việc loại trừ các vi khuẩn này ra khỏi đường hô hấp là điều
không thể thực hiện. Mặc dù không thể tiêu diệt hoàn toàn các chủng vi khuẩn này, nhưng
kháng sinh vẫn thường được sử dụng như là thuốc ức chế nhiễm trùng mạn tính để làm giảm
số lượng vi khuẩn và vì vậy làm giảm tác động của chúng.
Trong thực tế điều trị BXN, hầu hết các bác sĩ đều sử dụng kháng sinh đường uống
dài ngày cho bệnh nhân XNP nhiễm trùng mạn tính, nhất là khi cấy kháng sinh đồ cho thấy
các tác nhân gây nhiễm trùng vẫn còn nhạy với kháng sinh sử dụng. Việc sử dụng kháng


22

sinh như vậy thường dẫn đến một nguy cơ là tỷ lệ kháng thuốc sẽ tăng lên. Vì vậy tại một số
quốc gia như Mỹ hoặc Anh, việc sử dụng kháng sinh đường uống dài ngày trên bệnh nhân
không được khuyến cáo. Để hạn chế tình trạng kháng thuốc trong điều trị bằng kháng sinh,
nhiều nhà khoa học đề xuất sử dụng phương pháp điều trị cách khoảng (sử dụng một thời
gian và sau đó ngừng sử dụng). Tuy nhiên có rất ít dữ liệu lâm sàng ghi nhận hiệu quả của
phương pháp này. Một nghiên cứu về ciprofloxacin dùng trong 10 ngày mỗi 3 tháng trong
vòng một năm không thể làm tăng FEV1, cải thiện số lần nhập viện do các cơn kịch phát.
Hầu hết các thuốc kháng P. aeruginosa đều không có hiệu quả khi sử dụng bằng
đường uống. Do đó, hiện nay các thuốc này được bào chế dưới dạng khí dung dùng đường
hít. Một số thuốc kháng sinh dạng hít được sử dụng phổ biến trong điều trị XNP được liệt kê
dưới đây:
•

Tobramycin dạng hít: Sử dụng tobramycin dạng hít trong điều trị P. aeuginosa đã được
chứng minh cải thiện chức năng phổi và giảm các cơn kịch phát phổi cấp tính. Thuốc
không có chất bảo quản và được hiệu chỉnh với pH = 6,1. Các nghiên cứu cho thấy nếu
sử dụng tobramycin trong vòng 2,5 năm vẫn mang lại hiệu quả như lúc đầu, mặc dù có

thể xuất hiện tình trạng kháng thuốc ở một số bệnh nhân.
• Aztreonam lysine dạng hít: Sau thành công của tobramycin, các nhà khoa học tìm kiếm
các thuốc khác hiệu quả trong điều trị bệnh XNP. Aztreonam, một thuốc kháng sinh
monobactam dùng trong kháng pseudomonas dưới dạng tiêm truyền cũng được sử dụng
dưới dạng hít. Tuy nhiên, khi sử dụng dưới dạng hít, aztreonam có thể gây viêm đường
hô hấp nên các nhà sản xuất cho hỗn hợp muối lysine vào aztreonam để loại trừ tác dụng
phụ này. Đối với tác dụng của aztreonam, một số nghiên cứu đã chứng minh thuốc này
có khả năng cải thiện chỉ số FEV1, giảm triệu chứng hô hấp và đồng thời giảm đáng kể
số lượng pseudomonas trong đàm bệnh nhân.
• Colistin dạng hít: colistin là một kháng sinh polypeptid dùng để điều trị các dòng đa
kháng thuốc. Colistin nếu sử dụng đường tiêm tĩnh mạch có thể gây ra tác dụng phụ lên
thần kinh và thận. Để tránh tác dụng phụ này có thể sử dụng colistin dạng hít. Các nghiên
cứu cho thấy khi sử dụng colistin với liều lượng 150 mg colistinmethate sodium dạng hít
hai lần/ngày thì tỷ lệ xảy ra tác dụng phụ như nhiễm độc thần kinh và suy thận giảm


23

xuống mức thấp nhất. Một số bệnh nhân nếu có tiền sử thở khò khè, hoặc hen suyễn khi
sử dụng colistin dạng hít có thể gặp tác dụng phụ là co thắt phế quản. Hiệu quả của
colistin trong điều trị XNP cũng được kiểm chứng qua một số nghiên cứu cho thấy thuốc
này có thể bảo tồn tốt chức năng phổi, cải thiện chỉ số FEV1. Tuy nhiên khi so sánh hiệu
quả với tobramycin thì colistin lại kém hiệu quả hơn.
Nhìn chung, để điều trị nhiễm P. aeruginosa mạn tính trong XNP, nhiều hướng dẫn
quốc tế đều khuyến cáo sử dụng tobramycin cho trẻ > 6 tuổi. Đây là thuốc kháng sinh dạng
hít được lựa chọn hàng đầu bởi vì hiệu quả của tobramycin đã được kiểm chứng rõ ràng và
thuốc có độ an toàn cao khi sử dụng trong thời gian dài. Thuốc đặc biệt có lợi đối với bệnh
nhân có XNP từ vừa đến nặng. Liều lượng tobramycin thường được sử dụng là 300 mg/5 cc
phun khí dung 2 lần/ngày trong vòng một tháng.
Đối với bệnh nhân > 6 tuổi nhiễm pseudomonas mạn tính, tobramycin được thay thế

bằng aztreonam dạng hít trong các trường hợp sau:
•
•
•

Bệnh nhân không dung nạp tobramycin dạng hít
Bệnh nhân vẫn tiếp tục suy chức năng phổi khi đang sử dụng tobramycin dạng hít
Bệnh nhân có khả năng tuân thủ aztreonam dạng hít cao hơn so với tobramycin bởi vì

aztreonam được khuếch tán nhanh chóng hơn tobramycin
• Bệnh nhân đang mang thai hoặc sắp sinh chống chỉ định với các thuốc aminoglycoside
Aztreonam dạng hít được sử dụng với liều 75 mg 3 lần/ngày trong vòng 1 tháng, và
sau đó là 1 lần/tháng trong các tháng tiếp theo. Aztreonam cũng có thể được sử dụng xen kẽ
với tobramycin trong đó 1 tháng bệnh nhân sử dụng aztreonam và tháng tiếp theo sử dụng
tobramycin. Phương pháp sử dụng xen kẽ đặc biệt phù hợp với bệnh nhân có tình trạng phổi
tổn thương và/hoặc cơn kịch phát phổi xảy ra nhiều lần khi đang sử dụng thuốc kháng sinh
loại khác.
5.7. Sử dụng thuốc kháng viêm
5.7.1. Các thuốc thuộc nhóm macrolide
Các thuốc thuộc nhóm macrolide được phát hiện có hiệu quả trên bệnh nhân viêm
tiểu phế quản, một bệnh phổi không gây xơ hóa xảy ra phổ biến tại Nhật Bản và có biểu hiện


24

là giãn phế quản và nhiễm pseudomonas mạn tính. Các bác sĩ sau đó sử dụng macrolide
trong điều trị BXN chủ yếu theo kinh nghiệm và nhận thấy thuốc có hiệu quả trên bệnh
nhân.
Macrolide được khuyến cáo sử dụng dài ngày cho bệnh nhân XNP để cải thiện chức
năng phổi và giảm các cơn kịch phát, cho dù các nhà khoa học vẫn chưa hoàn toàn rõ về cơ

chế lâm sàng của nhóm thuốc macrolide. Mặc dù azithromycin, một thuốc thuộc nhóm
macrolide thường được chỉ định làm thuốc kháng sinh nhưng các bằng chứng khoa học cho
thấy nó còn có tác dụng quan trọng trong phòng chống viêm đường hô hấp khi điều trị với
bệnh nhân XNP. Azithromycin có khả năng làm giảm số lượng bạch cầu trung tính tại vị trí
nhiễm khuẩn và giảm các cytokine tiền viêm dùng để huy động các bạch cầu trung tính.
EM703, một dạng khác của macrolide nhưng không có tác dụng kháng khuẩn cũng cho thấy
các đặc tính có thể điều khiển miễn dịch tế bào và ngăn ngừa tình trạng xơ hóa phổi trên thử
nghiệm động vật. Tuy nhiên hiện nay câu hỏi đặt ra là lợi ích của các thuốc macrolide trong
điều trị XNP thiên về ức chế viêm hay điều trị kháng khuẩn hoặc cả hai.
Hiện nay azithromycin được sử dụng cho tất cả bệnh nhân mắc XNP > 6 tuổi có các
triệu chứng lâm sàng viêm đường hô hấp như ho mạn tính, hoặc những bệnh nhân có suy
giảm FEV1. Liều thường dùng của azithromycin là 3 lần/tuần, 250 mg đối với bệnh nhân có
trọng lượng < 40 kg và 500 mg đối với bệnh nhân có trọng lượng > 40 kg. Nếu bệnh nhân có
các tác dụng phụ ở đường tiêu hóa do sử dụng thuốc, có thể sử dụng liều thấp hơn (ví dụ 250
mg 3 lần/tuần đối với người lớn). Việc giảm liều lượng vẫn cho hiệu quả tương tự như liều
chuẩn. Trước khi sử dụng azithromycin, bệnh nhân cần phải xét nghiệm đàm tìm vi khuẩn
mycobacteria không gây lao. Đây là một điều kiện bắt buộc khi sử dụng azithromycin vì
thuốc này là thuốc chính dùng để điều trị M. Avium và không được sử dụng azithromycin
trong phác đồ đơn trị liệu để tránh tình trạng kháng macrolide của nhóm vi khuẩn này. Nếu
cấy đàm cho kết quả dương tính với M. avium, phải ngừng điều trị azithromycin ngay lập
tức. Khi đó phải sử dụng phác đồ đa thuốc kháng sinh để tiêu diệt các vi khuẩn thuộc nhóm
này trước khi tiếp tục điều trị bệnh XNP.
5.7.2. Thuốc corticosteroid


25

Việc sử dụng các thuốc corticosteroid toàn thân trong điều trị XNP được nghiên cứu
từ năm 1985 khi kết quả một thử nghiệm lâm sàng có nhóm chứng cho thấy hiệu quả của
thuốc này trên bệnh nhi mắc BXN. Sau 40 tháng điều trị, nhóm sử dụng 2 mg/kg prednisone

có chỉ số FEV1 tăng lên và ít phải nhập viện hơn do bị XNP so với nhóm sử dụng giả dược.
Các tác dụng do prednisone gây ra rất ít. Tuy nhiên các nghiên cứu trên quy mô lớn về sau
cho thấy hiệu quả của thuốc corticosteroid toàn thân không tốt như ban đầu, ngoài ra còn có
thể gây ra nhiều tác dụng phụ liên quan đến tăng trưởng ở bệnh nhi sử dụng các thuốc này.
Hiện nay, các thuốc corticosteroid đường uống được khuyến cáo không nên sử dụng
hằng ngày đối với bệnh nhi XNP có độ tuổi từ 6 – 18 không có bệnh hen suyễn hoặc viêm
phế quản phổi do dị ứng aspergillus đi kèm bởi vì có thể gây ra tác dụng phụ. Đối với người
lớn, chưa có đủ cơ sở dữ liệu để đánh giá tác dụng có hại của các thuốc corticosteroid trên
bệnh nhân.
Trong điều trị đợt kịch phát của bệnh XNP, glucocorticosteroid chỉ được sử dụng trên
bệnh nhân có triệu chứng thiên về hen suyễn chẳng hạn những bệnh nhân có nặng ngực,
không thể khạc ra đàm mặc dù trên phim X – quang cho thấy chất nhầy lấp đầy phế quản,
những bệnh nhân có tiền sử đáp ứng tốt với thuốc giãn phế quản, và những bệnh nhân có thở
khò khè. Đối với những bệnh nhân này, phác đồ điều trị là sử dụng prednisone 0,5 – 1
mg/kg/ngày (tối đa 40 – 60 mg/ngày) và thời gian sử dụng chỉ tối đa khoảng 5 ngày.
Việc sử dụng các corticosteroid dạng hít có thể làm giảm tác dụng phụ của thuốc, tuy
nhiên bằng chứng về lợi ích lâm sàng của việc hít lâu dài corticosteroid vẫn còn mâu thuẫn.
Hiện nay chưa có nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng nào mô tả lợi ích điều trị của
corticosteroid dạng hít mặc dù một nghiên cứu bệnh chứng cho thấy nếu ngừng sử dụng
corticosteroid dạng hít thì cũng không làm tăng tỷ lệ cơn kịch phát hoặc giảm chức năng
phổi trong khoảng thời gian 6 tháng từ sau khi ngừng thuốc[1]. Tuy nhiên hai nghiên cứu
khác lại cho thấy dùng corticosteroid dạng hít dài ngày có thể làm giảm tỷ lệ suy chức năng
phổi trong nhiều năm, và gợi ý rằng chỉ nên sử dụng corticosteroid trong khoảng thời gian
ngắn[23]. Hiện nay các hướng dẫn quản lý bệnh hô hấp mạn tính tại Mỹ khuyến cáo không
nên dùng corticosteroid dạng hít cho bệnh nhân không mắc hen suyễn, mặc dù trong thực tế