NHẬN xét HIỆU QUẢ PHÁC đồ CHỐNG ĐÔNG BẰNG HEPARIN TRONG kỹ THUẬT TIM PHỔI NHÂN tạo tại GIƯỜNG (ECMO) của KHOA hồi sức TÍCH cực BỆNH VIỆN BẠCH MAI

B GIO DC V O TO

B Y T

TRNG I HC Y H NI

PHM NG THUN

NHậN XéT HIệU QUả PHáC Đồ CHốNG ĐÔNG
BằNG HEPARIN TRONG Kỹ THUậT TIM PHổI NH
ÂN TạO
TạI GIƯờNG (ECMO) CủA KHOA HồI SứC TíCH CựC
BệNH VIệN BạCH MAI

LUN VN THC S Y HC


H NI 2016
B GIO DC V O TO

B Y T

TRNG I HC Y H NI

PHM NG THUN

NHậN XéT HIệU QUả PHáC Đồ CHốNG ĐÔNG
BằNG HEPARIN TRONG Kỹ THUậT TIM PHổI NH
ÂN TạO
TạI GIƯờNG (ECMO) CủA KHOA HồI SứC TíCH CựC
BệNH VIệN BạCH MAI

Chuyờn ngnh: Hi sc cp cu
Mó s: 60720122
LUN VN THC S Y HC
Ngi hng dn khoa hc:
1. TS. o Xuõn C
2. TS. Nguyn Tun Tựng


HÀ NỘI – 2016
LỜI CẢM ƠN
Trong suốt thời gian học tập, nguồn động lực để tôi luôn cố gắng chính
là những tình cảm quý giá mà tôi nhận được từ Thầy cô, gia đình và bạn bè.
Từ những tình cảm chân thành nhất, tôi xin gửi lời cảm ơn đến TS. Đào
Xuân Cơ, TS. Nguyễn Tuấn Tùng - những người Thầy đã hướng dẫn tôi những
bước đi đầu tiên trên con đường nghiên cứu khoa học; người luôn tận tình chỉ
bảo, động viên, khích lệ tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu.
Với tất cả sự kính trọng, tôi xin gửi lời cảm ơn đến GS. Nguyễn Gia
Bình, PGS.TS. Đặng Quốc Tuấn, TS. Lê Thị Diễm Tuyết, TS. Nguyễn
Công Tấn và các Thầy cô Khoa Hồi sức tích cực Bệnh viện Bạch Mai những người Thầy đã dìu dắt, dạy dỗ và truyền cho tôi những kiến thức
chuyên môn quý giá.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đối với PGS.TS. Nguyễn Đạt Anh
và các Thầy cô Bộ môn Hồi sức cấp cứu trường Đại học Y Hà Nội - những
người Thầy đã truyền cho tôi kiến thức, sự say mê nghiên cứu và lòng yêu
nghề trong công việc giảng dạy.
Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành đến tập thể cán bộ nhân viên Khoa
Hồi sức tích cực, Khoa Cấp cứu, Trung tâm Chống độc Bệnh viện Bạch Mai
đã giúp đỡ tôi rất nhiều trong quá trình học tập và thực hiện đề tài.
Tôi xin cảm ơn tất cả các Thầy cô, các anh chị trong Bộ môn Hồi sức
cấp cứu và Khoa Hồi sức tích cực Bệnh viện đa khoa Thái Bình - nơi tôi công

tác đã luôn động viên và tạo điều kiện tốt nhất để tôi hoàn thành tốt nhiệm
vụ.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới gia đình, bạn bè - những người thân
thiết luôn động viên, cổ vũ và đồng hành cùng tôi trong suốt thời gian qua.
Tôi xin chân thành cảm ơn!
Phạm Đăng Thuần


LỜI CAM ĐOAN

Tôi là Phạm Đăng Thuần, học viên cao học khóa 23 - Trường Đại học Y
Hà Nội, chuyên ngành Hồi sức cấp cứu, xin cam đoan:
1. Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng
dẫn của TS. Đào Xuân Cơ và TS. Nguyễn Tuấn Tùng
2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã
được công bố tại Việt Nam.
3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác,
trung thực và khách quan.
Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này.
Hà Nội, tháng 11 năm 2016
Tác giả

Phạm Đăng Thuần


DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
ACT

: Activated Clotting Time - Thời gian đông máu hoạt hóa

ARDS

: Acute Respiratory Ditress Syndrome
(Hội chứng suy hô hấp cấp tiến triển)

APTT

: Activated Partial Thromboplastin Time
(Thời gian thromboplastin từng phần hoạt hóa)

APACHE

: Acute Physiology And Chronic Health Evaluation
(Đánh giá tình trạng bệnh mạn tính và bệnh lý cấp tính)

DIC

: Disseminated Intravascular Coagulation
(Đông máu rải rác trong lòng mạch)

ECMO

: Extracorporeal Membrane Oxygenation
(Trao đổi oxy qua màng)

FiO2

: Inspired Oxygen Fraction – Nồng độ oxy khí thở vào

HSTC

: Hồi sức tích cực

NMCT

: Nhồi máu cơ tim

PaCO2

: Arterial Partial Pressure of Carbon Dioxide
(Áp lực riêng phần CO2 trong máu động mạch)

PaO2

: Arterial Partial Pressure of Oxygen
(Áp lực riêng phần O2 trong máu động mạch)

PT

: Prothrombin Time – Thời gian prothrombin

rAPTT

: Rate Activated Partial Thromboplastin Time - APTT bệnh/chứng

SOFA

: Sequential Organ Failure Assessment

TB

: Trung bình

VA

: Veno-Arterial (Tĩnh mạch- động mạch)

VCT

: Viêm cơ tim

VV

: Veno-Venous (Tĩnh mạch-tĩnh mạch)


MỤC LỤC

DANH MỤC BẢNG

DANH MỤC BIỂU ĐỒ



9

ĐẶT VẤN ĐỀ
Kỹ thuật tim phổi nhân tạo - Extracorporeal Membrane Oxygenation
(ECMO) là kỹ thuật được cải tiến từ máy tuần hoàn ngoài cơ thể trong phẫu

thuật tim hở. Đặc điểm của kỹ thuật ECMO là máu được lấy ra từ các tĩnh
mạch lớn thông qua một bơm li tâm để đưa máu đến một màng trao đổi oxy,
máu sau khi trao đổi oxy sẽ được trả về cơ thể. Phụ thuộc vào đường vào
mạch máu là tĩnh mạch - tĩnh mạch (VV-ECMO) hay tĩnh mạch - động mạch
(VA-ECMO) mà ECMO dùng để hỗ trợ chức năng tim, chức năng phổi hay cả
hai [1],[2],[3].
Quá trình điều trị ECMO thường kéo dài nên nguy cơ tắc màng trao đổi
oxy là rất cao. Khi phải thay màng sẽ rất nguy hiểm, có thể ảnh hưởng đến
tính mạng của bệnh nhân. Vì vậy sử dụng thuốc chống đông trong ECMO là
vấn đề hết sức quan trọng nhằm kéo dài tuổi thọ của màng. Tuy nhiên với
bệnh cảnh của bệnh nhân ECMO có rất nhiều rối loạn nhất là những rối loạn
về đông máu thì việc sử dụng thuốc chống đông là rất khó khăn, đòi hỏi phải
duy trì một sự cân bằng tinh tế giữa việc phòng ngừa huyết khối và tránh
biến chứng chảy máu [4],[5].
Thuốc chống đông được hầu hết các trung tâm sử dụng trong quá trình
chạy ECMO là heparin không phân đoạn nhưng vấn đề sử dụng và theo dõi
heparin trong ECMO còn nhiều tranh cãi. Hiện nay chưa có phác đồ thống
nhất, ở mỗi trung tâm thì phác đồ sử dụng heparin lại khác nhau. Dẫn đến tỉ lệ
biến chứng chảy máu do dùng heparin còn cao (41% - 60%), ảnh hưởng đến
tính mạng, thời gian và hiệu quả điều trị của bệnh nhân [6],[7],[8],[9].
Đã có nhiều phác đồ sử dụng heparin trong quá trình chạy ECMO được
nghiên cứu, thử nghiệm và sử dụng, mỗi phác đồ có những ưu nhược điểm


10

nhất định. Tuy nhiên không có phác đồ nào là tối ưu cho tất cả các trường
hợp [10],[11].
Khoa Hồi sức tích cực Bệnh viện Bạch Mai hiện nay đang áp dụng phác
đồ chống đông sử dụng heparin không phân đoạn điều chỉnh theo thời gian

thromboplastin từng phần hoạt hóa (APTT). Tuy nhiên chưa có nghiên cứu
nào đánh giá hiệu quả của phác đồ này. Vì vậy chúng tôi thực hiện đề tài này
nhằm 2 mục tiêu:
1.

Nhận xét hiệu quả phác đồ chống đông bằng heparin không phân
đoạn trong kỹ thuật tim phổi nhân tạo tại giường (ECMO) của Khoa
Hồi sức tích cực Bệnh viện Bạch Mai.

2.

Nhận xét một số tác dụng không mong muốn khi sử dụng heparin
theo phác đồ trên.


11

Chương 1
TỔNG QUAN
1.1. Kỹ thuật ECMO
1.1.1. Các phương thức ECMO
1.1.1.1. VV-ECMO

Hình 1.1: Tuần hoàn VV- ECMO
N Engl J Med 2011;365:1905-1914
VV-ECMO là phương thức hỗ trợ cho phổi, máu thường rút ra đi vào hệ
tuần hoàn ngoài cơ thể qua một ống thông (canuyn) lớn được đặt qua da vào
tĩnh mạch đùi và đi lên tĩnh mạch chủ dưới. Máu trở về tĩnh mạch chủ trên
qua một ống thông được luồn vào tĩnh mạch cảnh trong phải (hình 1.1). Ở
bệnh nhân đang chạy VV-ECMO trao đổi khí chủ yếu được thực hiện trong

màng trao đổi oxy (oxygenator) của hệ thống tuần hoàn ngoài cơ thể hơn là ở
trong phổi, nó rất có hiệu quả trong việc loại bỏ CO2, duy trì PaO2 và pH trong
giới hạn bình thường nhằm hỗ trợ cho phổi trong thời gian tổn thương nặng.
Khi oxy hóa máu đầy đủ, mục tiêu của thông khí nhân tạo là giữ cho phế nang
mở mà không gây hư tổn thêm cho phổi tổn thương.


12

1.1.1.2. VA-ECMO
VA-ECMO là phương thức hỗ trợ cho tim, máu được lấy ra từ nhĩ phải
và các tĩnh mạch gần nhĩ phải qua các canuyn đặt vào tĩnh mạch đùi hoặc tĩnh
mạch cảnh, sau đó máu được trả về động mạch chủ qua các canuyn đặt vào
động mạch cảnh, động mạch nách hoặc động mạch đùi (hình 1.2). VA-ECMO
như là cầu nối giữa tim và phổi do vậy khác với VV-ECMO trong VA-ECMO
không bị dòng tuần hoàn quẩn. Ở bệnh nhân VA-ECMO cung lượng tim được
sinh ra bởi dòng máu phổi và dòng máu của động mạch chủ trong quá trình
ECMO. Chức năng tim có thể thay đổi từ không có đến có một phần trong các
giai đoạn khác nhau của ECMO.

Hình 1.2: Tuần hoàn VA - ECMO
Gaffney AM, wildhirt SM et al, extracoporeal life support.BMJ: 2010; 341:982-986.
1.1.2. Tuần hoàn ECMO và thiết bị
Về cơ bản, tuần hoàn ECMO bao gồm ống thông, hệ thống dây ECMO,
bơm và màng trao đổi oxy.
1.1.2.1. Bơm
Hầu hết các loại máy ECMO sử dụng hai loại bơm: bơm cơ học và bơm
ly tâm. Bơm ly tâm gồm có cánh quạt hình nón làm bằng nhựa trơn nhẵn,
bơm có thể quay nhanh đến 3000 vòng/phút đẩy máu đi bằng lực ly tâm. Bơm
ly tâm có thể tạo áp lực đến 900mmHg. Lưu lượng máu phụ thuộc vào tiền

13

gánh và hậu gánh do đó không có mối tương quan nào cố định giữa tốc độ
máu và lưu lượng máu. Trong trường hợp thiếu dịch, áp lực âm hút vào trở
nên âm hơn trong khi tốc độ bơm vẫn hằng định tuy nhiên tốc độ dòng máu sẽ
giảm. Bơm có thể hoạt động nếu có ít khí trong đó nhưng sẽ bị bất hoạt nếu
có 30 - 50 ml khí trong dây ECMO.

Hình 1.3: Bơm cơ học máy Terumo
Bơm cơ học có chiều dài của ống 1/4 đến 5/8 inch (đường kính trong).
1.1.2.2. Màng trao đổi oxy
Từ những năm 1980 đến đầu năm 2000, các trung tâm thường sử dụng
màng silicone hoặc màng trao đổi oxy bằng sợi rỗng polypropylence trong
tuần hoàn ECMO. Hiện nay, thế hệ mới nhất của màng trao đổi oxy bằng sợi
rỗng được làm bằng polymethylpentene (PMP). Không giống như màng được
làm bằng sợi polypropylence, màng PMP tách hoàn toàn giai đoạn máu và
khí. Màng PMP được sử dụng rộng rãi ở Châu Âu, Úc và Newzeland và gần
đây cũng đã được chấp thuận tại Mỹ. Màng PMP có nhiều ưu điểm hơn các
loại màng khác như dễ sử dụng, tuổi thọ màng lâu hơn, giảm nguy cơ tan
máu, giảm nguy cơ giảm tiểu cầu cũng như trao đổi oxy tốt hơn. Sự phát triển
về công nghệ kỹ thuật đã giúp bao phủ lớp chất liệu sinh học tương thích trên


14

màng giúp hạn chế nguy cơ hình thành huyết khối và giảm nguy cơ gây phản
ứng viêm.
Hiện tại Khoa HSTC sử dụng một trong hai vòng tuần hoàn và màng

trao đổi oxy đó là màng CAPIOX EBS của hãng Terumo và màng Quadrox
ID Adult của Maquet, chúng có đặc tính như sau:
CAPIOX EBS
Chất liệu

Quadrox ID Adult

Polymethylpentene Polymethylpentene

Thể tích dịch mồi dây quả
Dòng máu tối đa
Áp lực tối đa

470 ml

250 ml

7 lít /phút

7 lít/phút

100 mmHg

Hiệu quả diện tích màng trao đổi khí
Tốc độ vòng quay tối đa

2,5m2

1,8 m2

3000 vòng/phút

Hình 1.4: Màng ECMO (hãng Terumo)
1.1.2.3. Ống thông ECMO
Ống thông được thiết kế để sao cho đảm bảo lưu lượng dòng máu lớn
nhất nhưng lại gây tổn thương tế bào máu ít nhất. Chất liệu làm ống thông
phải dẻo và không bị biến dạng. Ống thông cản tia X nên có thể kiểm tra lại vị
trí trên XQ [12].


15

Hình 1.5: Ống thông đường vào tĩnh mạch

Hình 1.6: Ống thông đường vào động mạch
Lớp ngoài của ống thông: máu tiếp xúc với vật liệu nhân tạo sẽ hoạt hóa
quá trình đông máu và hệ thống bổ thể, hệ thống Kalikrein - kinnin, bạch cầu
và tiểu cầu. Do đó lớp áo ngoài của ống thông cần ngăn ngừa hình thành
fibrin ở ngoài ống thông và hình thành cục máu đông. Một số lượng nhỏ
huyết khối có thể ảnh hưởng đến dòng chảy đặc biệt khi ống thông đặt vào
mạch máu nhỏ, hẹp hoặc khi lỗ bên hút máu ra của ống thông bị bít tắc sẽ ảnh
hưởng đến dòng máu hút ra [13]. Ống thông hiện đại có lớp áo sinh học làm
giảm sự hoạt hóa của quá trình tắc mạch. Lớp áo heparin làm giảm quá trình
viêm nhưng lại làm tăng nguy cơ giảm tiểu cầu do heparin (HIT) do vậy ống
thông có lớp áo bivalirudin [14],[15] và para - methoxyethylamphetamine
được ra đời để thay thế, ống thông này vừa làm giảm được phản ứng viêm
thông qua bradykinin, bạch cầu đơn nhân đồng thời cũng khắc phục được quá
trình giảm tiều cầu so với ống thông có lớp áo là heparin. Tiếp đến những lớp
áo sinh học mới hơn đã ra đời được phát triển để tương thích hơn với lớp nội
mạc mạch máu. Khoa HSTC hiện đang dùng ống thông của hãng Terumo và

Maquet có đặc tính như vậy.


16

1.2. Cơ chế đông máu trong ECMO
1.2.1. Sinh lý quá trình đông cầm máu.
Cầm máu là quá trình ngăn cản sự chảy máu. Khi mạch máu bị tổn
thương, quá trình cầm máu phải đáp ứng nhanh chóng, khu trú tại vùng tổn
thương và được kiểm soát hết sức chặt chẽ. Quá trình cầm máu được thực
hiện qua các giai đoạn: co mạch, hình thành nút tiểu cầu, đông máu, tan cục
máu đông và hình thành mô xơ để cầm máu vĩnh viễn [16],[17],[18],[19].
1.2.1.1. Co mạch
Ngay sau khi mạch máu bị tổn thương, thành mạch sẽ co lại làm hạn
chế chảy máu ra khỏi thành mạch. Sự co mạch tại chỗ có thể kéo dài nhiều
phút hoặc thậm chí đến vài giờ. Trong thời gian này sẽ diễn ra sự hình thành
nút tiểu cầu và đông máu.
1.2.1.2. Sự hình thành nút tiểu cầu
Sự hình thành nút tiểu cầu diễn ra theo các giai đoạn như sau:


Kết dính tiểu cầu
Bình thường, tiểu cầu lưu thông trong lòng mạch và không bám dính

vào tế bào nội mạc. Nhưng khi thành mạch bị tổn thương, lớp collagen nằm
bên dưới tế bào nội mạc mạch máu được lộ ra. Tiểu cầu sẽ đến kết dính vào
lớp collagen này. Yếu tố Von -Willebrand và glycoprotein Ib đóng vai trò
quan trọng trong sự kết dính này.


Tiểu cầu giải phóng các yếu tố hoạt động
Sau khi kết dính với collagen, tiểu cầu sẽ được hoạt hoá. Nó phình to

ra, thò các chân giả và giải phóng một lượng lớn ADP, thromboxan A2,
serotonin...


Kết tụ tiểu cầu
ADP và thromboxan A2 vừa được giải phóng ra sẽ hoạt hoá các tiểu

cầu ở gần và làm chúng dính vào lớp tiểu cầu ban đầu gọi là kết tụ tiểu cầu.


17

Rồi lớp tiểu cầu đến sau này lại giải phóng các chất hoạt động làm hoạt hoá
và dính thêm lớp tiểu cầu khác. Cứ như vậy, các lớp tiểu cầu kế tiếp nhau dính
vào tổn thương càng lúc càng nhiều tạo nên nút tiểu cầu. Quá trình kết tụ tiểu
cầu có vai trò quan trọng của các glycoprotein IIb, IIIa và các yếu tố
fibrinogen, fibronectin… [16],[17],[18],[19].
1.2.1.3. Quá trình đông máu huyết tương
Quá trình đông máu huyết tương là một chuỗi các phản ứng xảy ra
liên tiếp theo kiểu bậc thang mà sản phẩm của phản ứng trước là chất xúc
tác cho phản ứng sau và được chia thành 3 giai đoạn như sau:


Giai đoạn thành lập phức hợp prothrombinase
- Con đường ngoại sinh
Con đường này được khởi phát bởi yếu tố III (thromboplastin tổ chức,

thành phần gồm có phospholipid và lipoprotein) được giải phóng từ bề mặt
các tế bào tổ chức tổn thương ngoài thành mạch. Yếu tố III sẽ hoạt hoá yếu tố
VII. Rồi yếu tố VII hoạt hóa (VIIa) cùng với thromboplastin tổ chức và Ca2+
hoạt hoá tiếp yếu tố X. Yếu tố Xa kết hợp với phospholipid (từ tổ chức hoặc
tiểu cầu) và yếu tố Va cùng với sự có mặt Ca 2+ tạo nên phức hợp
prothrombinase
Thời gian tạo nên phức hợp prothrombinase theo con đường ngoại sinh
xảy ra rất nhanh, khoảng 15 giây.
-

Con đường nội sinh

Con đường này được khởi phát khi bản thân máu bị tổn thương hoặc
máu tiếp xúc với lớp collagen (được lộ ra do tế bào nội mạc tổn thương). Điều
này dẫn đến sự hoạt hoá yếu tố XII và tiểu cầu hoạt hóa giải phóng
phospholipid tiểu cầu. Yếu tố XIIa sẽ hoạt hoá yếu tố XI, phản ứng này cần có
kininogen và kallikrein. Yếu tố XIa lại hoạt hoá yếu tố IX. Yếu tố VIIa trong
con đường ngoại sinh cũng tham gia hoạt hoá yếu tố IX. Yếu tố IXa cùng với


18

yếu tố VIIIa (được hoạt hoá bởi thrombin) và phospholipid tiểu cầu sẽ hoạt
hoá yếu tố X. Yếu tố Xa kết hợp với phospholipid (từ tổ chức hoặc tiểu cầu)
và yếu tố Va cùng sự có mặt Ca2+ tạo nên phức hợp prothrombinase
Thời gian tạo nên phức hợp prothrombinase theo con đường nội sinh
xảy ra chậm hơn, khoảng 1 - 6 phút.
Tổn thương mô

Co mạch

Hoạt hóa do tiếp xúc
Tổn thương thành mạch

Đường nội sinh
Đường ngoại sinh
Yếu tố mô

Hóa ứng động tiểu cầu

Nút tiểu cầu
Đường chung

Đông máu

Sơ đồ 1.1: Sơ đồ quá trình đông máu.


Giai đoạn thành lập thrombin
Sau khi hình thành, prothrombinase sẽ cùng với một lượng lớn Ca 2+

chuyển prothrombin thành thrombin chỉ sau vài giây. Tiểu cầu cũng đóng vai
trò quan trọng trong việc chuyển prothrombin thành thrombin.
Trong phức hợp prothrombinase, yếu tố Xa là một enzym phân giải
protein thực sự, nó chuyển prothrombin thành thrombin. Một khi thrombin
được hình thành, nó sẽ hoạt hoá yếu tố V và yếu tố VIII. Hai yếu tố này càng
thúc đẩy tác dụng của yếu tố Xa tạo nên sự điều hoà ngược dương tính.


19

Thrombin cũng là một enzym phân giải protein, nó cũng có thể tác
động lên chính prothrombin để tăng tạo thrombin. Ngoài ra, nó còn thúc đẩy
quá trình hoạt hoá các yếu tố IX, X, XI, XII và sự kết tụ tiểu cầu.
Như vậy, một khi thrombin đã hình thành, nó sẽ khởi phát quá trình điều
hoà ngược dương tính làm nhiều thrombin được tạo ra hơn nữa và quá trình đông
máu tiếp tục phát triển rất mạnh cho đến khi có một cơ chế ngăn chặn lại.


Giai đoạn thành lập fibrin và cục máu đông
Thrombin sẽ cùng với Ca2+ nhanh chóng chuyển fibrinogen thành các

phân tử fibrin đơn phân. Các fibrin đơn phân này nối với nhau tạo thành các sợi
fibrin để từ đó hình thành mạng lưới fibrin. Mạng lưới này giam giữ các hồng
cầu, tiểu cầu, huyết tương tạo nên cục máu đông.
Sau khi hình thành được khoảng 20 - 60 phút, cục máu đông sẽ co lại
và tiết ra một chất dịch gọi là huyết thanh.
Tiểu cầu bị giam giữ trong cục máu đông đóng vai trò quan trọng trong
việc co cục máu này nhờ vào các protein co rút như thrombosthenin, actin và
myosin. Các tiểu cầu này còn tiếp tục tiết yếu tố ổn định fibrin làm tăng cường
các cầu nối giữa các sợi fibrin kế cận. Ngoài ra, sự co cục máu này còn được
thúc đẩy bởi thrombin và Ca2+ được tiết ra từ các kho dự trữ trong tiểu cầu. Cuối
cùng, cục máu đông trở thành một khối nhỏ và đặc hơn [16],[17],[18],[19].
1.2.1.4. Giai đoạn tan cục máu đông – hình thành mô xơ
Sau khi cục máu đông hình thành, quá trình sau đó sẽ diễn tiến theo hai
cách sau:


Tổ chức sẹo hình thành ngay trong cục máu đông
Các cục máu đông hình thành tại vết thương nhỏ của thành mạch sẽ bị

xâm lấn bởi các nguyên bào xơ, hình thành nên tổ chức liên kết giúp liền sẹo
vết thương để cầm máu vĩnh viễn.


20



Tan cục máu đông
Các cục máu đông lớn hơn sẽ bị tan ra dưới tác dụng của hệ thống tan

máu, sau đó tổ chức sẹo mới hình thành. Quá trình tan máu liên quan đến yếu
tố plasminogen. Plasminogen là một yếu tố tan máu chưa hoạt động có mặt
trong huyết tương, do gan sản xuất.
Hiện tượng tan cục máu đông diễn ra như sau: khi cục máu đông hình
thành, plasminogen cũng bị giam giữ bên trong nó. Dưới tác dụng của yếu tố
hoạt hoá plasminogen tổ chức (t - PA), plasminogen sẽ chuyển thành plasmin
có tác dụng tiêu protein. Plasmin sẽ tiêu huỷ các sợi fibrin cũng như một số
yếu tố đông máu khác (I, II, V, VIII, XII) và làm cục máu đông tan ra.
1.2.2. Cơ chế đông máu trong ECMO
Hoạt hóa hệ thống đông máu trong ECMO xảy ra theo hai cơ chế: cơ chế
phụ thuộc vào vật liệu và không phụ thuộc vật liệu.
- Hoạt hóa hệ thống đông máu phụ thuộc vào vật liệu:
+ Sự tiếp xúc giữa máu và bề mặt các vật liệu như canuyn, dây, màng ECMO sẽ
hoạt hóa hệ thống đông máu. Khi máu tiếp xúc với chất liệu lạ, các protein
của máu sẽ kết dính lên bề mặt vật liệu và tạo ra một lớp protein trên bề mặt
của hệ tuần hoàn và màng ECMO. Thành phần chủ yếu của lớp protein là
fibrinogen, albumin và γ globulin. Khi fibrinogen gắn vào bề mặt vật liệu, nó
sẽ kích hoạt tiểu cầu dính vào các vị trí gắn của fibrinogen. Mặt khác, các tế

bào máu như fibroblast, bạch cầu và hồng cầu cũng tham gia vào lớp bề mặt
protein này. Fibrinogen được cho là protein đầu tiên của lớp bề mặt này (hình
1.7).


21

Hình 1.7: Phản ứng của máu với màng ECMO
Reynolds MM. The artificial endothelium. Organogenesis 2011; 7: 42-9
+ Đồng thời hệ thống đông máu sẽ được kích hoạt qua con đường nội
sinh: Khi máu tiếp xúc với bề mặt vật liệu sẽ dẫn đến hoạt hóa yếu tố XII
(Hageman factor), yếu tố XII hoạt hóa dẫn đến hoạt hóa tiền kallikrein,
kininogen trọng lượng phân tử cao và yếu tố XI, tiếp theo là hoạt hóa yếu tố
IX, X và prothombin (yếu tố II) để tạo thành thrombin (sơ đồ 1.1). Hoạt hóa hệ
thống đông máu phụ thuộc vào bản chất của vật liệu, vì vậy hiện nay bề mặt
của các thiết bị ECMO đều được phủ lớp tương thích sinh học để hạn chế quá
trình phản ứng này. Các biện pháp tương thích sinh học bề mặt hiện nay phần
lớn dựa trên liên kết bề mặt của phân tử heparin. Lớp nội mạc tự nhiên của vật
liệu có chứa heparin gọi là glycosaminoglycans (GAGs), góp phần vào tính
chất chống đông của lớp nội mạc, giảm hoạt hóa hệ thống đông máu và ngăn
ngừa sự bám dính của tiểu cầu cũng như đảm bảo số lượng tiểu cầu [20],[21].
- Hoạt hóa hệ thống đông máu không thuộc vào vật liệu:
+ Yếu tố mô và sản sinh thrombin: việc sản xuất ra thrombin do vật liệu tiếp
xúc với máu ít hơn nhiều so với thrombin sản xuất ra trong quá trình chạy tuần
hoàn ngoài cơ thể [22]. Thực tế yếu tố quyết định kích hoạt sản sinh ra


22

thrombin là yếu tố mô (TF). Yếu tố mô giải phóng ra do phá hủy lớp nội mạc tế

bào và sự giải phóng yếu tố này tăng cao trong quá trình phẫu thuật. Trong
phẫu thuật tim với hệ thống tuần hoàn ngoài cơ thể, tế bào máu nhỏ từ trung
thất rất giàu yếu tố mô, yếu tố này tái xâm nhập vào máu và đi vào hệ tuần
hoàn là nhân tố chính để hình thành thrombin [23],[24],[25]. Gần đây hệ thống
hoạt hóa đông máu được làm sáng tỏ, ban đầu một lượng nhỏ thrombin được
hình thành sau khi yếu tố mô được giải phóng. Tiếp theo thrombin hoạt hóa
tiểu cầu qua các receptors PAR (giai đoạn khuếch đại) dẫn đến một lượng lớn
thrombin được hình thành trên bề mặt tiểu cầu. Cuối cùng dẫn đến fibrinogen
chuyển thành fibrin (đơn phân) và được ổn định thành các lưới fibrin bởi yếu tố
XIII [26]. Không giống như trong phẫu thuật, trong khi chạy ECMO các chuỗi
phản ứng hoạt hóa đông máu trên bị giới hạn bởi không có mặt liên tục của yếu
tố mô hòa tan và yếu tố mô liên kết. Do đó lượng thrombin hình thành ít hơn.
Trong chạy ECMO không hình thành thrombin cấp tính như trong mổ tim có
dùng hệ thống tuần hoàn ngoài cơ thể nhưng quá trình chạy ECMO thường kéo
dài từ vài ngày đến vài tuần lại tạo điều kiện hình thành thrombin mạn tính.
Thêm vào đó, các yếu tố như phản ứng viêm, nhiễm trùng sẽ kích hoạt bạch
cầu giải phóng ra yếu tố mô.
+ Hệ thống ly giải fibrin: khi thrombin được hình thành sẽ đến giai đoạn tiền tan
huyết khối, phản ứng sinh lý này sẽ hoạt hóa hệ thống phân giải fibrin,
plasminogen được chuyển thành plasmin thông qua giải phóng chất hoạt hóa
plasminogen của mô từ tế bào nội mạc và urokinase từ đại thực bào của tuần
hoàn và fibroblast hoặc streptokinase của vi khuẩn. Plasmin sẽ tiêu huỷ các sợi
fibrin và giải phóng ra các sản phẩm giáng hóa của fibrin. Trong quá trình chạy
ECMO, hậu quả của việc hình thành thrombin mạn tính, quá trình tăng phân hủy
fibrin có thể xảy ra và là một trong những nguyên nhân dẫn đến chảy máu [27].


23

1.3. Các phương pháp chống đông sử dụng trong ECMO

Dùng chống đông trong ECMO để kiểm soát hình thành fibrin, hạn chế
nguy cơ huyết khối và kéo dài tuổi thọ màng trao đổi oxy. Hầu hết các trung
tâm đều sử dụng heparin không phân đoạn để chống đông trong ECMO [6],
[7].
1.3.1. Heparin không phân đoạn.
1.3.1.1. Nguồn gốc
- Heparin được phân lập năm 1916 bởi McLean.
- Heparin được sản xuất từ tế bào Mast.
- Heparin là một mucopolysaccharid được tạo thành từ một lượng cân
bằng D-glucosamin và acid uranic, trọng lượng phân tử từ 3.000 – 30.000 kD
trong đó có 40 phân tử glucose (hình 1.8) [28],[29].
- Heparin chứa một số nhóm sulphat nên nó mang điện tích âm.

Hình 1.8: Cấu trúc heparin
1.3.1.2. Cơ chế tác dụng
- Tác dụng chống đông của heparin nhờ gắn vào antithrombin III và
làm tăng tác dụng của antithrombin III lên khoảng 1000 lần. Phức hợp
heparin - antithrombin III ức chế nhiều yếu tố đông máu như thrombin, yếu
tố Xa, IIa, IXa, VIIa, XIa và XIIa (sơ đồ 1.2) [30].


24

Tổn
ơng mô
Tn th
thng
mụ

Co mch

mạch

Hoạt
H
othoá
húado
dotiếp
tipxúc
xỳc
Tn thng thnh mch

Tổn thơng thành mạch

Đờng nội sinh Đờng ngoại sinh
ng ni sinhng ngoi sinhYu
Yếut
tốmụ
mô

Heparin
Antithrombin III
Heparin - Antithrombin III

Húa
ng
ng
tiu
cu
Hoá
ứng

động
tiểu
cầu

Nút tiểu cầu
Nỳt tiu cu

ng chung
Đờng

ụng mỏu
Đôngmáu

S 1.2: C ch tỏc dng chng ụng ca heparin
- Heparin lm gim kt dớnh ca tiu cu vi cỏc t bo ni mch v to
liờn kt vi b mt vt liu ca h tun hon ngoi c th gim hot húa
h thng ụng mỏu, ngn nga s bỏm dớnh ca tiu cu lờn b mt vt liu
do ú ngn nga hỡnh thnh cc mỏu ụng trong mng trao i oxy.
1.3.1.3. Dc ng hc
Khụng hp thu qua ng tiờu húa
ng dựng:
+ Truyn tnh mch liờn tc hiu qu chng ụng nhanh trong vũng vi phỳt
-

[28],[30],[31].
+ Tiờm tnh mch ngt quóng
+ Tiờm di da: liu khi u cn cao hn 10% so vi liu tiờm tnh mch
- Thi gian bỏn thi ngn, ph thuc liu:
+ Liu 100 UI/kg, thi gian bỏn thi l 1 gi
+ Liu 400 UI/kg, thi gian bỏn thi l 2,5 gi

+ Liu 800 UI/kg, thi gian bỏn thi l 5 gi
+ Vi liu trong ECMO thi gian bỏn thi khong 30 phỳt [31].
+ Thi gian bỏn thi kộo di trong suy thn v bnh lý mn tớnh.


25

-

Thải trừ chủ yếu qua gan, một phần qua thận ở dạng không chuyển hóa.
Một đơn vị heparin là lượng heparin có thể chống đông được 1ml huyết tương

cừu (được chống đông bằng citrate sau và đó bù canxi) trong 1 giờ.
- Đối kháng đặc hiệu bởi protamine sulfate
+ Cơ chế tác dụng: protamine sulfate là một protein đơn giản có trọng lượng
phân tử thấp, chứa nhiều arginin và có tính base mạnh. Khi dùng đơn độc,
thuốc có tác dụng chống đông máu yếu. Nhưng khi có mặt heparin (chất
chống đông máu có tính acid mạnh) có sự tạo thành một phức hợp bền vững
không có hoạt tính và tác dụng chống đông máu của cả hai chất đều mất, do
protamin gây phân ly phức heparin – antithrombin III.
+

Liều lượng và cách sử dụng: protamine sulfate được dùng để tiêm tĩnh mạch
chậm hoặc truyền nhỏ giọt tĩnh mạch với tốc độ 5 mg/phút (không vượt quá 50
mg trong khoảng 10 phút). Liều protamine dùng tùy thuộc vào liều heparin,
đường dùng và thời gian kể từ khi bắt đầu dùng heparin. Cứ 1 mg protamine
trung hòa xấp xỉ 100 IU heparin còn lại trong cơ thể. Tuy nhiên mỗi lần không
tiêm quá 50 mg protamine. Vì nồng độ của heparin ở trong máu giảm rất nhanh
nên liều dùng của protamine cũng phải giảm nhanh theo thời gian đã trải qua kể
từ khi tiêm heparin. Ví dụ nếu sau khi tiêm heparin tĩnh mạch được 30 - 60

phút thì chỉ cần dùng 1/2 liều protamine qui định. Nếu sau 2 giờ thì chỉ cần
dùng 1/4 liều protamine qui định. Nếu tiêm heparin sâu dưới da, 1mg
protamine sulfate trung hòa khoảng 100 IU heparin; liều khởi đầu 25 - 50 mg,
tiêm tĩnh mạch chậm và tiếp theo truyền nhỏ giọt để trung hòa trong 8 -16 giờ.
Phải điều chỉnh liều protamine sulfate theo thời gian thromboplastin từng phần
hoạt hóa (APTT). Protamine sulfate cũng là một chất chống đông có tác dụng
lên tiểu cầu, fibrinogen và một số yếu tố đông máu khác. Vì vậy thuốc có thể
gây chảy máu thêm nếu dùng quá liều cần thiết [30],[31],[32].
1.3.1.4. Các xét nghiệm theo dõi đông máu khi dùng heparin trong ECMO:
-

Thời gian đông máu hoạt hóa - Activated Clotting Time (ACT) [33]:

+ Xét nghiệm ACT được giới thiệu đầu tiên bởi Hattersley vào năm 1966 và đưa
vào sử dụng lâm sàng vào giữa năm 1970. Nó được dùng để theo dõi đông máu