Tổng hợp, nghiên cứu cấu trúc và hoạt tính sinh học của một số hợp chất dị vòng từ vanillin

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƢỜNG ĐẠI HỌC SƢ PHẠM HÀ NỘI
--------

NGÔ THỊ LIÊN

TỔNG HỢP, NGHIÊN CỨU CẤU TRÚC VÀ HOẠT TÍNH
SINH HỌC CỦA MỘT SỐ HỢP CHẤT TỪ VANILLIN
H

hữu cơ

Mã số: 60.44.01.14

LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC HÓA HỌC

Người ướng dẫn khoa học: TS. TRƢƠNG MINH LƢƠNG

HÀ NỘI – 2017


LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan công trình nghiên cứu khoa học này là kết quả nghiên
cứu của cá nhân tôi. Các số liệu và tài liệu đƣợc trích dẫn trong công trình này
là trung thực. Kết quả nghiên cứu này không trùng với bất cứ công trình nào
đã đƣợc công bố trƣớc đó. Tôi xin chịu trách nhiệvới lời cam đoan của mình.
Hà Nội, tháng năm 2017
Học viên

Ngô Thị Liên

i


LỜI CẢM ƠN
Luận văn này đƣợc hoàn thành tại phòng Tổng hợp hữu cơ 203A nhà A3
thuộc bộ môn Hóa Hữu cơ – Khoa Hóa học – Trƣờng Đại học Sƣ phạm Hà Nội với
sự hƣớng dẫn, chỉ bảo tận tình của TS. Trƣơng Minh Lƣơng cùng các thầy cô
trong bộ môn Hóa hữu cơ.
Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, em xin chân thành cảm ơn TS. Trƣơng
Minh Lƣơng, ngƣời đã tận tình chỉ bảo, hƣớng dẫn và tạo mọi điều kiện giúp đỡ
chúng em trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu.
Em cũng xin chân thành cảm ơn các thầy cô trong bộ môn Hóa Hữu cơ, các
thầy cô trong khoa Hóa Học - Trƣờng Đại học Sƣ phạm Hà Nội, đã tạo điều kiện và
nhiệt tình giúp đỡ em hoàn thành luận văn này.
Do thời gian và kiến thức còn hạn chế nên luận văn của em khó tránh khỏi
những thiếu sót, em rất mong nhận đƣợc sự góp ý của các quý thầy cô để luận văn
của em hoàn thiện hơn.
Một lần nữa, em xin chân thành cảm ơn!
Hà Nội, tháng năm 2017
Học viên

Ngô Thị Liên

ii


MỤC LỤC
MỞ ĐẦU .....................................................................................................................1
CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN .......................................................................................2

1.1. Giới thiệu về vanillin [2] ..................................................................................2
1.1.1. Công thức, trạng thái và tính chất ..............................................................2
1.1.2. Nghiên cứu tổng hợp một số dẫn xuất của vanillin trong nƣớc và thế giới .... 4
1.1.3. Công dụng của vanillin...............................................................................8
1.2. Sơ lƣợc về azometin .........................................................................................9
1.2.1. Một số phƣơng pháp tổng hợp azometin ....................................................9
1.2.2. Hoạt tính sinh học azometin .....................................................................12
1.3. Sơ lƣợc về dị vòng thiazolidin-4-on ...............................................................12
1.3.1.Tổng hợp vòng thiazolidin-4-on................................................................13
1.3.2. Hoạt tính sinh học của các thiazolidin-4-on .............................................14
1.4. Sơ lƣợc về dị vòng 5-aryliden-2,4-thiazolidindion ........................................15
1.4.1. Một số phƣơng pháp tổng hợp dị vòng 5-aryliden-2,4-thiazolidindion ...15
1.4.2 Hoạt tính sinh học của 2,4- thiazolidindion ..............................................16
CHƢƠNG 2:THỰC NGHIỆM .................................................................................18
2.1. Phƣơng pháp nghiên cứu ................................................................................18
2.1.1. Hóa chất và dụng cụ .................................................................................18
2.2. Phƣơng pháp xác định cấu trúc.......................................................................18
2.2.1. Xác định nhiệt độ nóng chảy ....................................................................18
2.2.2. Phổ hồng ngoại .........................................................................................18
2.2.3. Phổ cộng hƣởng từ proton ........................................................................18
2.3. Sơ đồ tổng hợp ................................................................................................19
2.4. Tổng hợp các chất đầu ....................................................................................20
2.4.1. Tổng hợp vanillinaxetat (1) ......................................................................20
2.4.2. Điều chế HNO3 tinh khiết ........................................................................20
2.4.3. Tổng hợp 2- nitrovanillinaxetat(2) ...........................................................20
2.4.4. Tổng hợp 2- nitrovanillin(3) .....................................................................21
2.4.5. Tổng hợp thiazolidin-2,4-dion .................................................................21
2.5. Tổng hợp một số azometin .............................................................................21
2.5.1. Tổng hợp một số azometin của 2-nitrovanillinaxetat ...............................21

iii


2.5.2. Tổng hợp một số azometin của 2-nitrovanillin ........................................24
2.6. Tổng hợp một số dẫn xuất thiazolidin - 4- on ................................................26
2.7. Tổng hợp một số dẫn xuất 5- aryliden- 2,4-thiazolidindion ...........................27
2.8. Thử hoạt tính sinh học ....................................................................................28
CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ THẢO LUẬN...................................................................29
3.1. Tổng hợp và xác định cấu trúc của vanillin axetat (1) ...................................29
3.1.1. Tổng hợp ..................................................................................................29
3.1.2. Xác định cấu trúc ......................................................................................29
3.2. Tổng hợp và xác định cấu trúc của 2- nitrovanillinaxetat (2).........................31
3.2.1. Tổng hợp ..................................................................................................31
3.2.2. Xác định cấu trúc ......................................................................................32
3.3. Tổng hợp và xác định cấu trúc của 2- nitrovanillin (3) .................................34
3.3.1. Tổng hợp ..................................................................................................34
3.4. Tổng hợp và xác định cấu trúc của các azometin của 2-nitrovanillinaxetat ...36
3.4.1. Tổng hợp và tính chất ...............................................................................36
3.4.2. Xác định cấu trúc ......................................................................................39
3.5. Tổng hợp và xác định cấu trúc của các azometin của 2-nitrovanillin ............55
3.5.1. Tổng hợp và tính chất ...............................................................................55
3.5.2. Xác định cấu trúc ......................................................................................57
3.6. Tổng hợp và xác định cấu trúc của dị vòng thiazonlidin- 4- on .....................72
3.6.1. Tổng hợp và xác định cấu trúc của dị vòng thiazonlidin- 4- on từ
azometin 2B và axit thioglycolic (2B1) .............................................................72
3.6.2. Tổng hợp và xác định cấu trúc của dị vòng thiazonlidin- 4- on từ
azometin 2C và axit thioglycolic (2C2) .............................................................80
3.7. Tổng hợp và xác định cấu trúc của dẫn xuất 5- aryliden- 2,4-thiazolidindion ....84
3.7.1. Tổng hợp ..................................................................................................84
3.7.2. Xác định cấu trúc ......................................................................................85

KẾT LUẬN ...............................................................................................................86
TÀI LIỆU THAM KHẢO .........................................................................................87

iv


DANH MỤC VIẾT TẮT

1

H-NMR

13

C NMR

: Phổ cộng hƣởng từ proton
: Phổ cộng hƣởng từ cacbon 13.

HSQC

: Phổ tƣơng tác 2 chiều trực tiếp

HMBC

: Phổ tƣơng tác 2 chiều gián tiếp

MS

: Phổ khối

v


DANH MỤC BẢNG BIỂU
Bảng 3.1: Các số liệu 1H-NMR của (1).....................................................................30
Bảng 3.2: Các số liệu 1H-NMR của (2).....................................................................33
Bảng 3.3: Các số liệu 1H-NMR của (3).....................................................................36
Bảng 3.5 : Các số liệu 1H-NMR của 2B....................................................................41
Bảng 3.6 : Các số liệu 1H-NMR của 2C....................................................................44
Bảng 3.7 : Các số liệu 1H-NMR của 2D ...................................................................47
Bảng 3.8 : Bảng số liệu 1H-NMR, 13C-NMR, HSQC, HMBC của 2D ...................52
Bảng 3.9: Các số liệu 1H-NMR của 2E .....................................................................54
Bảng 3.11 : Các số liệu 1H-NMR của 3B .................................................................59
Bảng 3.12 : Các số liệu 1H-NMR của 3C .................................................................62
Bảng 3.14: Các số liệu 1H-NMR của 3E ...................................................................65
Bảng 3.115: Bảng số liệu 1H-NMR, 13C-NMR, HSQC, HMBC, COSY của 3E ....71
Bảng 3.16: Các số liệu 1H-NMR của 2B1 ................................................................74
Bảng 3.17: Bảng số liệu 1H-NMR, 13C-NMR, HSQC, HMBC của 2B1.................78
Bảng 3.18 Các số liệu 1H-NMR của 2C2................................................................83

vi


DANH MỤC HÌNH
Hình 3. 1: Phổ 1H-NMR của (1)................................................................................29
Hình 3. 2: Phổ 1H-NMR của (2)................................................................................32
Hình 3. 3: Phổ 1H-NMR của (3)................................................................................35
Hình 3.4: Phổ 1H-NMR của Val 4 ............................................................................37
Hình 3.7 : Phổ 1H-NMR của 2B................................................................................40

Hình 3.8 : Phổ 13C-NMR của 2B ..............................................................................42
Hình 3.9 : Phổ 1H-NMR của 2C................................................................................43
Hình 3.10 : Phổ 13C-NMR của 2C ............................................................................45
Hình 3.11. Phổ 1H- NMR của 2D .............................................................................46
Hình 3.12. Phổ 13C- NMR của 2D ............................................................................48
Hình 3.13. Phổ HSQC của 2D ..................................................................................49
Hình 3.14. Phổ HMBC của 2D .................................................................................50
Hình 3.15 : Phổ 1H-NMR của 2E ..............................................................................53
Hình 3.16 : Phổ 13C-NMR của 2E ............................................................................55
Hình 3.19 : Phổ 1H-NMR của 3B..............................................................................58
Hình 3.20 : Phổ 13C-NMR của 3B ............................................................................60
Hình 3.21 : Phổ 1H-NMR của 3C..............................................................................61
Hình 3.22 : Phổ 13C-NMR của 3C ...........................................................................62
Hình 3.23 : Phổ 1H-NMR của 3E .............................................................................64
Hình 3.26 : Phổ 13C-NMR của 3E .............................................................................66
Hình 3.27 : Phổ HSQC của 3E ..................................................................................67
Hình 3.28 : Phổ HMQC của 3E ...............................................................................68
Hình 3.29 : Phổ COSY của 3E ..................................................................................69
Hình 3.30 Phổ 1H- NMR của 2B1 ............................................................................72
Hình 3.31 Phổ 13C- NMR của 2B1............................................................................74
Hình 3.32 Phổ HSQC của 2B1 ..................................................................................75
Hình 3.33 HMBC của 2B1 .....................................................................................76
Hình 3.34. Phổ 1H- NMR của 2C2 ..........................................................................81
Hình 3. 33Phổ 13C- NMR của 2C2............................................................................83
Hình 3. 34 Phổ 13C- NMR của 2C1...........................................................................84

vii


MỞ ĐẦU

Ngày nay, các hợp chất dị vòng đƣợc nghiên cứu nhiều do có phổ hoạt tính
sinh học rộng. Gần đây, đã có rất nhiều nghiên cứu chỉ ra rằng dị vòng thiazolidin4-on và dị vòng thiazolidin-2,4- dion thể hiện hoạt tính kháng khuẩn với nhiều dòng
tế bào phổ biến. Hơn nữa, một số dẫn xuất chứa thiazolidin-4-on còn có tác động tới
hệ tim mạnh, có hoạt tính kháng viêm, kháng HIV và đặc biệt là chống ung thƣ.
Vanilin là một hợp chất tự nhiên đƣợc sử dụng rộng rãi trong nhiều lĩnh vực
khác nhau, thông dụng nhất là trong hƣơng liệu chế biến thực phẩm và hóa mỹ
phẩm. Nên sử dụng vanilin làm chất đầu có nhiều lợi ích nhƣ rẻ tiền, không gây
phản ứng tiêu cực tới cơ thể sống. Một số dẫn xuất của vanilin cũng có hoạt tính
sinh học.
Nhƣ vậy, nguồn nguyên liệu vanilin dồi dào và các hƣớng chuyển hóa vanilin
tạo thành những hợp chất dị vòng có hoạt tính sinh học quý, là một hƣớng nghiên
cứu có nhiều triển vọng lớn. Hi vọng tìm kiếm đƣợc các chất có hoạt tính sinh học
quý từ vanillin. Vì vậy, chúng tôi chọn đề tài : “Tổng hợp, nghiên cứu cấu trúc và
hoạt tính sinh học của một số hợp chất dị vòng từ vanillin”.
Mục đích nhƣ sau:
-

Tổng quan về vanillin

-

Tổng quan về dị vòng thiazolidin-4-on và dị vòng thiazolidin-2,4- dion

-

Tổng hợp các azometin từ dẫn xuất vanilin

-

Tổng hợp các dẫn xuất có chứa thiazolidin-4-on và dị vòng thiazolidin-2,4dion

-

Xác định cấu trúc của các hợp chất tổng hợp đƣợc bằng các phƣơng pháp vật
lý nhƣ nhiệt độ nóng chảy, các phƣơng pháp phổ hiện đại nhƣ : NMR, MS.

-

Nghiên cứu hoạt tính sinh học của một số hợp chất tổng hợp đƣợc.

Luận văn đƣợc chia thành 3 chƣơng
Chƣơng 1: Tổng quan
Chƣơng 2: Thực nghiệm
Chƣơng 3: Kết quả và thảo luận

1


CHƢƠNG 1 TỔNG QUAN
1.1. Giới thiệu về vanillin [2]
1.1.1. Công thức, trạng thái và tính chất
Vanillin (4-Hydroxy-3-methoxybenzaldehyde) là một aldehyde phenolic,
một hợp chất hữu cơ có công thức phân tử là C8H8O3, ứng với công thức cấu tạo
nhƣ sau:

vanillin
Ngoài ra nó còn có tên gọi khác nhƣ aldehyde vanillin.
Vanillin là chất kết tinh với tinh thể hình kim màu trắng hay hơi ngà, tan tốt
trong cồn nhƣng trong nƣớc chỉ đƣợc 1%, nóng chảy ở 81,5oC, nhiệt độ sôi 285oC.
Nó có hƣơng thơm dễ chịu giống mùi hoa sữa.

Khả năng hòa tan trong nƣớc của vanillin là 125 cho môi trƣờng axit yếu, 20
trong ethylene glycol và 2 lần trong ethanol 95%, không tan trong chloroform. Tác
dụng với kiềm tạo phenolat.
Dƣới đây là một số phƣơng pháp tổng hợp vanillin.
a. Tổng hợp vanillin trong phòng thí nghiệm [29]
Vanillin đƣợc tổng hợp 2 bƣớc từ 4-hidroxybenzaldehyde bằng phản ứng
brom hóa và oxy hóa bằng đồng (I) bromua và natrimetylat theo sơ đồ:

b. Tổng hợp vanillin trong công nghiệp
 Phƣơng pháp 1: đi từ eugenol [26]
Eugenol là thành phần chính của tinh dầu đinh hƣơng, hƣơng nhu đã đƣợc sử
dụng tổng hợp vaniin từ cuối thế kỷ XIX. Sơ đồ tổng hợp đƣợc mô tả:
2


Mặc dù đã cải tiến hồi lƣu nguyên liệu dƣ sau phản ứng, nhƣng những chất
này vẫn còn lại trong sản phẩm và eugenol chƣa loại hết đã làm bẩn sản phẩm
vanillin thu đƣợc. Nên phƣơng pháp này hiện nay không đƣợc sử dụng nữa.
 Phƣơng pháp 2: đi từ lignin [26]
Vanilin có thể đƣợc sản xuất từ lignin là thành phần trong chất thải từ công
nghiệp giấy từ gỗ, rơm, rạ. Sơ đồ tổng hợp:

Đây là phƣơng pháp ƣu việt và cho hiệu quả cao: từ 15kg chất thải bị bỏ đi
đã sản xuất đƣợc 1kg vanillin sạch
Phƣơng pháp 3: Đi từ guaiacol [22, 31]
Việc tổng hợp vanillin từ guaiacol đƣợc công ty Rhodia sản xuất từ những
năm 1970. Theo sơ đồ sau:

Ngoài ra ngƣời ta còn sản xuất vanillin đi từ guaiacol theo phƣơng pháp sau:

3


 Phƣơng pháp mới: đi từ ferulic
Tổng hợp vanillin từ acid ferulic theo sơ đồ sau:

Axit ferulic đƣợc tìm thấy trong các thành phần tế bào nó có vai trò tạo các
liên kết để làm cứng tế bào và cấu trúc của nó tƣơng tự vanillin. Có lẽ đây là điểm
xuất phát để sản xuất vanillin có trong các loại phong lan vanilla orchid.
Ngƣời ta đã phát hiện ra một số loài vi khuẩn sản sinh ra mùi vanilla khi
đƣợc bổ sung axit ferulic, từ đó việc nghiên cứu này đã đƣa đến các phƣơng pháp
có thể dùng để tổng hợp vanillin từ nguồn chất thải nông nghiệp [9].
Năm 2002, vanillin, axit vanillic và metylvanillat là 3 hợp chất đã đƣợc tìm
thấy bằng phản ứng [25].

1.1.2. Nghiên cứu tổng hợp một số dẫn xuất của va illi tro

ước và thế giới

Từ vanillin, nhóm tác giả [9] đã nitro hóa vanillin với HNO3 trong dung môi
ete etylic khan và ở nhiệt độ thấp (5 - 10oC) thu đƣợc 4-hydroxy-3-methoxy-5nitrobenzaldehyde (5-nitro vanillin) theo sơ đồ phản ứng sau:

Hiệu suất phản ứng thu đƣợc đạt 60%.
Năm 2002, Vanillin có thể đƣợc sử dụng nhƣ một chất nền trong tổng hợp
hữu cơ của các chất thế hệ 2 nhƣ vevatraldehyde, axit protocatechualdehyde,veratric
và axit protocate-chuic. Vanillin cũng có thể đƣợc sử dụng trong các quá trình tổng
hợp dẫn đến nhiều hóa chất dƣợc phẩm, cụ thể là cyclovaone, ethamivan và
levodopa [25].

4

Năm 2009, Amitabha Datta

đã tổng hợp đƣợc phức đồng (II)

[Cu(C5H4NCH2-N=CH-C6H3OCH3-O)Cl] là sản phẩm ngƣng tụ của 2-amino-metyl
pyridine và o-vanillin. Năm 2010, một loạt các axit hydrazine mới đã đƣợc tổng hợp
bằng phản ứng của etyl-2-[N-cinnamoyl)-2,3-dichloroanilido] với vanillin, 2nitrovanillin, 2-nitro-5-brom vanillin. Sản phẩm thu đƣợc có màu trắng, nâu hoặc
vàng nhạt, nhiệt độ nóng chảy cao. Các sản phẩm đƣợc tạo ra đã đƣợc thử nghiệm
hoạt tính kháng khuẩn chống lại các vi khuẩn gram (+): S.albus, S.aureus và gram (): vi khuẩn E.coli và Pseudomonos piosineus [37]. Năm 2011 Amalina cùng các
cộng sự cũng tạo ra tinh thể hợp chất C6H6N2O.C8H8O3, một đẳng phân tử đồng tinh
thể của nicotinamide và vanillin, vòng thơm và các mảnh amide của phân tử
nicotinamide tạo thành một góc nhị diện 32,6o . Các phân tử vanillin là gần nhƣ
phẳng và các vaniline và nicotinamide vòng thơm gần nhƣ phẳng, góc nhị diện

5


giữa chúng là 32,0 °. Trong tinh thể, hai thành phần đƣợc liên kết thông qua trung
tâm N-H ⋯ O và O-H ⋯ N tạo thành chuỗi dọc theo một trục. Các chuỗi đƣợc kết
nối thông qua C-H ⋯ O tƣơng tác, hình thành nên một cấu trúc cao phân tử ba
chiều.
Năm 2012, các tác giả [9] đã tổng hợp azometin của vanillin với các amin:
4-iodoanilin,

4-iodo-2-metylaniline,

4-bromoaniline,

4-chloroaniline,

3-

chloroaniline, 2,4,5-trichloroaniline, 4-chloro-3-trifluoromethylaniline, aniline, 2aminopyridin, 4-aminopyridin, 2-cacboxylaniline, 4-cacboxylaniline, 2-nitroanilin,
4-nitroaniline, 4-aminophenol, p-anisidin, 3-aminophenol, m-anisidin, p-toluidin và
m-toluidin.

Năm 2014, hợp chất 2-methyl cyano-5-(5-nitrovanillin)-1,3,4-oxadiazole đã
đƣợc tổng hợp bằng phản ứng ngƣng tụ của axit cyanoacetic và 5-nitrovanillin với
hiệu suất là 92% [44] theo sơ đồ:

6


 Năm 2014, protocatechualdehyde (3,4-dihydroxyl benzaldehyde) và

protocatechuic acid (3,4-dihydroxyl benzoic acid) là hai hợp chất quan trọng đƣợc
tạo ra từ vanillin. Protocatechualdehyde (3,4-dihydroxyl benzaldehyde) có khả năng
chống oxi hóa, loại bỏ các gốc tự do, kích hoạt các enzim chống oxi hóa đƣợc phát
hiện trong các giống đậu lăng [10, 11, 12,13, 25, 35]
Năm 1998, Nguyễn Kim Thu, Giang Thị Sơn và Trần Mạnh Bình đã tổng
hợp đƣợc β-aminoxeton - dẫn xuất của vanillin [5]: Nhóm tác giả đã chọn phƣơng
pháp ngƣng tụ tạo azometin với andehit và xeton thơm, sử dụng các azometin đã
tổng hợp đƣợc ở trên để làm phản ứng ngƣng tụ với xeton thơm là axetonphenon
theo phƣơng trình phản ứng:

Các tác giả [5] đã ngƣng tụ vanilin và 5-nitro vanilin với các amin thơm bậc
1 khác nhau để đƣợc các azometin theo sơ đồ phản ứng sau.
Xuất phát từ vanillin:

Xuất phát từ nitro vanillin:

Trong đó X là các gốc:

7


1.1.3. Công dụng của vanillin
Cũng nhƣ đa số polyphenol, vanillin có những hoạt tính chống oxy-hóa và
diệt tế bào ung thƣ. Vanillin có khả năng bảo vệ các tế bào gốc keratinocyte (ở
ngƣời) có tác dụng chống lại bức xạ cực tím B, bảo vệ đƣợc da [29].
Vanillin có hoạt tính chống đột biến gen và ức chế hoạt động gây ung thƣ
(carcinogenesis) của hóa chất. Một nghiên cứu về hoạt tính của vanillin trên sự tăng
trƣởng và lan tràn của tế bào ung thƣ vú (mammary adenocarcinoma) 4T1 của chuột
loại BALB/c. Chuột uống vanillin có sự giảm số lƣợng các nhóm tế bào ung thƣ
tràn qua phổi so với chuột đối chứng. Các nghiên cứu trong ống nghiệm (invitro)
ghi nhận: khi dùng vanillin ở nồng độ thấp không gây độc hại cho tế bào, có khả
năng ngăn chặn sự xâm nhập và di chuyển của tế bào ung thƣ, đồng thời ức chế hoạt
tính của men MMP-9 do tế bào ung thƣ bài tiết. Vanillin cũng ngăn chặn sự tăng
trƣởng của tế bào ung thƣ trong các test thử invitro. Tuy nhiên axit vanillic, một
chất biến dƣỡng thứ cấp từ vanillin lại hoàn toàn không tác dụng trên các tế bào ung
thƣ. Ngƣời ta nhận thấy vanillin có hoạt tính thu nhặt các gốc tự do gây tác hại cho
tế bào hệ thần kinh đƣa đến những suy thoái thần kinh nhƣ trong các trƣờng hợp
bệnh Alzheimer's, Parkinson, vanillin cho thấy có tác động ngăn chặn hoạt động của
PON (peroxynitrite), ngăn chặn phản ứng oxi - hóa dihydrodamine 123 . Vanilin, có
hoạt tính chống oxy hóa và xuất hiện để bù đắp một số thiệt hại oxy hóa xảy ra
trong não của bệnh nhân bị bệnh Alzheimer's - đặc biệt là sự hình thành của một
hợp chất gọi là peroxynitrite. Peroxynitrite đóng một vai trò quan trọng trong các
bệnh thoái hóa của não nhƣ bệnh Parkinson. Mặc dù nghiên cứu trong lĩnh vực này

vẫn còn trong giai đoạn thực nghiệm, nhƣng nó có thể hứa hẹn trong tƣơng lai cho
con ngƣời đối phó với các bệnh suy nhƣợc thần kinh [39].
Một nghiên cứu năm 1992, tác giả [16] ghi nhận vanillin giúp làm giảm buồn
nôn và làm bệnh nhân đang điều trị hóa trị liệu thèm ăn. Năm 2004, Fladby và
Fizgerald ghi nhận Vanilla có thể giúp chẩn đoán bệnh Alzheimer's do ngƣời bệnh
thƣờng không 'ngửi' đƣợc mùi vanilla [11]. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng vanilin có
thể làm ngừng sản xuất các tế bào máu hồng cầu hình lƣỡi liềm dẫn đến các vấn đề
cho những ngƣời thiếu máu hồng cầu hình liềm. Vanillin có thể không đƣợc sử
8


dụng trực tiếp vì nó dễ bị phá hủy bởi các axit trong dạ dày, nên khó khăn trong
việc bào chế thuốc và đây cũng là một hƣớng nghiên cứu đang đƣợc quan tâm. Các
nhà nghiên cứu hy vọng rằng một loại thuốc sử dụng vanillin có thể đƣợc phát triển
để điều trị bệnh hồng cầu hình liềm trong tƣơng lai gần.
1.2. Sơ lƣợc về azometin
1.2.1. Một số p ươ

p áp tổng hợp azometin

1.2.1.1. Tổng hợp azometin bằng phản ứng giữa andehit thơm và hợp chất nitro
thơm
Phản ứng của andehit thơm và hợp chất nitro thơm trong cacbon oxit với sự có
mặt của hợp chất chứa paladi và hợp chất chứa nito, photpho và Fe2Mo2O24 cho sản
phẩm azometin. Thí dụ phản ứng giữa benzandehit với nitrobenzen khi có mặt phức
PdCl2- pyridin và CO trong dung môi benzen ở 150 atm, 230 0C sau 5 giờ sẽ cho
sản phẩm là benzyliden anlin với hiệu suất 71 %.

1.2.1.2. Tổng hợp azometin bằng phản ứng giữa nitrozoaren và các αhetarylaxetonitrin []
Phản ứng xảy ra trong môi trƣờng kiềm, hiệu suất đạt 50-80 %.

NO
+
N
CH2CN
CH3

C N
N
H
CH3

N(CH2CH2Cl)2

N(CH2CH2Cl)2

1.2.1.3. Tổng hợp azometin từ các dị vòng chứ nito có nhóm metyl hoạt động và các
nitrozoaren

9


NO
I
N CH3

N C
H

+
(HOH2CH2C)2N

N(CH2CH2OH)2

CH3

H3C

N

I

1.2.1.4. Tổng hợp azometin từ amin bậc 1 và andehit
R- CHO

+

R’- NH2

R-CH=N-R’

Trong đó R và R’ có thể là gốc ankyl, aryl hay dị vòng thơm. Nhìn chung các
azometin béo điều chế từ andehit béo và amin béo không bền, còn các azometin
thơm bền vững hơn. Đặc biệt các azometin thơm hoàn toàn thì bền vững. Đây là
phƣơng pháo tổng hợp azometin thuận lợi và phổ biến nhất. Hiệu suất phản ứng đạt
đƣợc tƣơng đốicao.
Cơ chế phản ứng :
Phản ứng đƣợc biểu diễn theo sơ đồ sau

+ 
+

R C O
H

R'

H H
R C N R'
OH

H +
R C NH2R'
O

NH2

-H2O

R C N R'
H

Xúc tác cho phản ứng là axit hoặc bazơ, nhƣng nhìn chung xúc tác axit hữu cơ
cho hiệu suất phản ứng cao hợn. Thực tế cho thấy tùy theo R và R’ của từng phản
ứng, tốc độ phản ứng sẽ đạt giá trị cực đại ở một giá trị pH xác định. Tốc độ phản
ứng còn phụ thuốc vào hiệu ứng không gian và bản chất của các nhóm thế liên kết
với nhóm cacbonyl.
10


Khi dùng xúc tác axit, cơ chế phản ứng diễn ra nhƣ sau:

R C O
H

+

+
R' NH2
RCH=OH

+

H

+
RCHNH2R'

-H+

OH

-H+

+
R C N R' -H2O
RCH=NHR'
+
OH2
Khi dùng xúc tác bazơ, cơ chế phản ứng diễn ra nhƣ sau:
+H+

R'NH

R'NH2

+

+

R C O
H

B

R'

NH

B

R'NH

CH
OH

BH

H
C R
O

BH

R'

R

R C N R'
H

+

R'NH

H H
R C N R'
OH

N CH

R'NH

H
C R
OH

R

Hai giai đoạn cộng tác nhân nucleophin và tách nƣớc ở trên phụ thuộc vào bản
chất nhóm thế theo hai quy luật khác nhau. Trong dung dịch trung tính, tốc độ tấn
công nucleophin tăng lên khi có nhóm thế hút electron ( NO2, Cl, Br, COOH…) và

giảm đi khi có các nhóm thế đẩy electrib (CH3, OCH3, OH…) ở trong nhân hợp
phần andehit thơm, còn tốc độ đehidrat hóa lại phụ thuốc vào bản chất của nhóm thế
theo chiều ngƣợc lại vì thế tốc độc hung của toàn bộ phản ứng trong môi trƣờng
trung tính ít phụ thuốc vào bản chất của nhóm thế.
Trong môi trƣờng axit tốc độ phản ứng tăng lên kh trong nhân thơm có nhóm
thế hút electron vì khi đó giai đoạn cộng hợp vào phân tử andehit là giai đoạn chậm
quyết định tốc độ phản ứng. Tuy nhiên nếu pH quá thấp thì tốc độ phản ứng lại
giảm do amin đã bị tạo muối. Nếu tốc độ phản ứng cộng nucleophin và hydrat hóa
bằng nhau thì việc đƣa các nhóm thế đẩy electron vào nhân thơm andehit sẽ làm
tăng tốc độ dehydrat hóa và làm giảm tốc độ cộng họp, khi đó giai đoạn (1) là giai
đoạn chậm quyết định tốc độ phản ứng và bị ảnh hƣởng lớn bởi các nhóm thế. Nếu

11


đƣa nhóm thế hút electron vào nhân thơm andehit, thì tốc độ phản ứng của giai đoạn
cộng hơp tăng lên trong khi đó tốc độ phản ứng dehydrat hóa lại giảm đi và trở
thành gia đoạn quyết định tốc độ phản ứng. Khi đó ảnh hƣởng của nhóm thế đến tốc
độ chung của phản ứng là không đáng kể.
1.2.2. Hoạt tính sinh học azometin
Do cấu trúc của azzometin có nhóm –CH=N- trong phân tử nên các azzometin
là những chất có hoạt tính sinh học khá cao và đa dạng. Chúng tham gia vào quá
trình trao đổi amino axit, là sản phẩm trung gian trong quá trình tổng hợp peptit.
Azometin có tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm, kháng virut, chống viêm, kháng
HIV, kháng lao… Tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm của azometin tƣơng đối rộng,
tác dụng lên nhiều chủng loại vi khuẩn Gram (-), Gram (+) và các loại nấm men,
nấm mốc. Thƣờng thì chỉ các azometin thơm và dị vòng thơm mới có hoạt tính sinh
học. Hoạt tính sinh học của azzometin có liên quan chặt chẽ với cấu trúc phân tử
của chúng, hoạt tính sinh học sẽ tăng lên khi trong phân tử của chúng có các nhóm
thế có hoạt tính hay những nhóm có sự đồng tác dụng với cấu trúc imin trong phân

tử [ luận văn]
Phức chất của azometin với một số kim loại chuyển tiếp nhƣ Cu(II), Co(II)…
cũng là những chất có hoạt tính sinh học cao vào cao hơn cả các azometin tƣơng
ứng [57,77]
Hiện nay một số hợp chất của azometin đã đƣợc sử dụng làm thuốc, đƣợc thử
nghiệm lâm sàng. Nhiều azometin có hoạt tính cao nhờ có các nhóm thế có tác dụng
hợp đồng liên kết với nhóm azometin trong phân tử nhƣ các nhóm thế nitro, brom,
cacbonyl, đê sử dụng trongg lĩnh vực hóa dƣợc, sinh học.
Ngoài ra các azometin còn đƣợc sử dụng làm chất lƣu hoa cao su, làm chất tạo
phức…
1.3. Sơ lƣợc về dị vòng thiazolidin-4-on
Thiazolidin là loại dị vòng no 5 cạnh chứa hai dị tố nitơ (N) và lƣu huỳnh (

12


S) ở các vị trí số 1 và số 3:

Khi gắn thêm nguyên tử oxi lên cacbon ở vị trí số 4 của vòng thiazoliđin, ta đƣợc
cấu trúc của phân tử thiazoliđin-4-on.

Trong đề tài nghiên cứu này, chúng tôi quan tâm đến dị vòng 1,3- thiazolidin-4-on.
1.3.1.Tổng hợp vòng thiazolidin-4-on
Phƣơng pháp chung để tạo vòng 1,3-thiazolidin-4-on là thực hiện phản ứng
ngƣng tụ azometin hoặc hidrazon với axit thioglycolic :
Y
+

Z-CH=N-Y

HS-CH(R)COOH

N

Z

O

S
R

Ngoài ra, các tác giả ở công trình [10] đã thực hiện đóng vòng 1,3-thiazolidin4-on nhờ phản ứng kết hợp ba hợp phần: amin, hợp chất cacbonyk và axit
thioglicolic:

R1
R1 - NH2

+

R2 -CHO

+

HSCH2COOH

N

R2

O

S

Gần đây, Roomulo và các cộng sự [34] tiến hành tổng hợp thiazolidin-4-on
chứa nhóm chức hoạt động bằng cách trộn hỗn hợp đồng số mol giữa 4- phenylthio
semicacbazit với andehit hoặc xeton trong dung môi thích hợp ở điều kiện thƣờng,
phản ứng thƣờng xảy ra trong 8 giowg với hiệu sust đạt 70-83%. Tuy nhiên tác giả
không đề cập đến dung môi để thực hiện phản ứng. Những sản phẩm này đều chứa
những nhớm chức hoạt động có thể dùng đƣợc để thực hiện các chuyển hóa tiếp
theo. Ví dụ:
13


1 2
N CR R

S
H2NHN

+

NHPh

MeOOC COOMe

N

Ph-N

O

S

O
R1

MeOOC

R2

Với R1: Me, Et, 4-MePh, 4-MeOPh, 4-NO2Ph, 3-NO2Ph, 3-BrPh ; R2 : H, Me .
1.3.2. Hoạt tính sinh học của các thiazolidin-4-on
Hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm: Tác giả công trình [14] đã nghiên cứ
hoạt tính kháng khuẩn với dòng Bacillus subtilis và Escherichia coli của các dẫn
xuất ở vị trí số 2 và số 3 của vòng thiazolidin-4- on với nhiều nồng độ khác nhau.
Tác giả nhận thấy khi thêm hai nguyên tử flo vào vị trí số 2 và số 6 thành 2-( 2,6difluorophenyl)-3-[2-(1-hidroxixiclohexyl)-2-(4-metoxiphenyl)etyl]thiazolidin-4-on
có tác dụng làm tăng đáng kể khả năng ức chế đối với chủng khuẩn đƣợc thử.
Hoạt tính kháng virut HIV
Các tá giả ở công trình [9] đã thông báp khả năng ức chế sự nhân bản đối với
virut HIV của 2,3- diaryl-1,3-thiazolidin-4-on ở nồng độ nanomol. Các chất này có
tác dụng làm ức chế quá trình sao chép ngƣợc đối với các enzim có tác dụng thiết
yếu trong việc nhân bản các virut gây suy giảm miễn dịch ở ngƣời nhiễm HIV. Kết
quả nghiên cứu của các tác giả cũng cho thấy khả năng chống HIV của 2,3- diaryl1,3-thiazolidin-4-on tăng gấp 10 lần 1-aryl-1H,3H-thiazolo[3,4-a]benziimidazole và
dẫn xuất của nó.
Hoạt tính kháng lao: Đại dịch AIDS và triệu chứng nhờn thuốc của các vi
khuẩn lao đang là mối quan tâm hàng đầu của ngành Y tế của các nƣớc trên thế
giới. Đã có rất nhiều công trình nghiên cứu của các nhà kho học về vấn đề này
nhằm tìm ra các hợp chất mới có tác dụng tƣơng tự nhƣ Streptomycin hoặc
Phthivazid đã đƣợc dùng để chữa trị bệnh lao phổi. Ví dụ Sadashiva và các cộng sự
trong công trình [28] đã dùng mộ số dãn xuất của 2-iminothiazolidin-4-on để gây

14


độc tính đối với các vi khuẩn gây bệnh lao đã kháng thuốc mặc dù các chất này có
hiệu quả chƣa cao.
Tong công trình [11], tác giả nghiên cứu hoạt tính chống vi khuẩn
Myobacterium (H37Rv) gây hiện tƣợng kháng thuốc chống lao ở ngƣời thu đƣợc
một số dẫn xuất thiazolidin-4-on gây ức chế sự phát triển của chủng khuẩn kháng
lao trên cơ thể ngƣời ở nồng độ 12,5 µg/mL.
Hoạt tính chống ung thƣ : Trong công trình [8], tác giả đã chọn ra 10 hợp
chất có hoạt tính với tế bào đƣợc chọn ra từ 372 thiazolidin-4-on có cấu trúc tƣơng
tự nhau. Các hợp chất này ít độc hại với cơ thể ngƣời, có khả năng tiêu diệt chọn lọc
cả những tế bào không nhỏ của dòng tế bào ung thƣ phổi H460. Một số dẫn xuất
của 2-phenylliminothiazolidin-4-on có tác dụng ức chế mạnh sự tăng trƣởng của các
dòng tế bảo ung thƣ ruột kết của ngƣời nhƣ dòng HCT-116, HCT-8, H-630.
Tác động tới hệ tim mạch : Nghiên cứu ảnh hƣởng đến hệ tim mạch của một
loạt dẫn xuất tạo ra từ axit 2-xiclopentyl/ ( xiclohexylimino)-3-arylthiazoliđin-4-on5-ylaxetic đối với hệ tim mạch của mèo đƣuọc đề cập trong công trình [15]. Kết quả
thu đƣợc một số dẫn xuất của thiazolidin-4-on đều gây hạ huyết áp ở các mức độ
khác nhau trong khoảng thời gian 15 phút.
1.4. Sơ lƣợc về dị vòng 5-aryliden-2,4-thiazolidindion
1.4.1. Một số p ươ

p áp tổng hợp dị vòng 5-aryliden-2,4-thiazolidindion

Để tổng hợp 5-aryliden-2,4-thiazolidindion thƣờng dùng một trong hai phƣơng
pháp sau:
 Phƣơng pháp 1
Thủy phân 5- aryliden-2-arylimino-4-thiazolidion trong môi trƣờng axit,
phƣơng pháp này đƣợc L.Ya.Ladnaya và N.M. Turkevivh tổng hợp ra một số dẫn

xuất có tác dụng dƣợc lý.

15


O

O
+

NR
X

S

H

NR

NR

X

O

S

R= Ph, p- EtOC6H6, PHCH2
X= CH2, CHMeCH2Ph, p- NO2C6H4CH, p-MeNC6H4CH

 Phƣơng pháp 2
Đây là phƣơng pháp điều chế 5-arylidenthiazolidin-2,4- dion bằng cách ngƣng
tụ thiazolidin-2,4- dion với andehit thơm ( phƣơng pháp này áp dụng trong luận
văn)
O

O
N H

N H
+

Ar

Ar CHO

O

O

S

S

5-arylidenthiazolidin-

2,4- dion
Dung môi cho phản ứng có thể là axit axetic, xúc tác thƣờng dùng là
natriaxetat khan.
1.4.2 Hoạt tính sinh học của 2,4- thiazolidindion

Tác dụng kháng khuẩn
Đây là tác đụng đáng chú ý nhất của dãy chất này. Nhiều dẫn xuất có tác dụng
kháng khuẩn mạnh đã đƣợc công bố . L.Ya.Ladnaya và N.M. Turkervivh đã tổng
hợp một dãy chất có tác dụng kháng khuẩn mạnh là các chất ngƣng tụ của
nitrofurfural với 2,4-thiazolidindion. Ngoài ra, các chất này có tác dụng mạnh với
các khuẩn đƣờng ruột.
O
NH
O2N

O

(CH=CH)n C
H
n= 0,1

16

O
S


Tƣơng tự chất có công thức trên, các tác giả Thụy Điển đã tổng hợp và thử tác
dụng kháng khuẩn, chống nấm của các chất sau:
O
NR1
O2N

(CH=CH)n C
H

O

n= 0,1

R1= ankyl,

R4
S
R4= O,S

Tác dụng chống nấm
Đây cũng là một trong thế mạnh của dãy chất này. Leopola M và Jadwiga S đã
tổng hợp và phát hiện tác dụng chống nấm của những chất sau:
H
N

O
S

O

HC
R (R')
R= m- Cl
R=2- MeO

R'= H
R'= 3- MeO

Chúng có tác dụng với các loại nấm Fusarium culmorum, Alternaria tenuis,
Botrytis cinerea.
Các dẫn xuất do N.M turkevich và P.N. Steblue tổng hợp cũng các tác dụng kháng
khuẩn và kháng nấm mạnh. Chúng có cấu trúc bis 2,4- thiazolidindion.

17