Phân tích cấu trúc, hàm lượng của một số dẫn xuất 2 (4,6 diclo 8 metyl quinolin 2 yl) 4,5,6,7 tetraclo 1,3 tropolon bằng một số phương pháp phân tích hóa lý hiện đại

ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN
TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC

HÀ THỊ THÁI LINH

PHÂN TÍCH CẤU TRÚC, HÀM LƯỢNG CỦA
MỘT SỐ DẪN XUẤT 2-(4,6-DICLO-8-METYLQUINOLIN2-YL)-4,5,6,7 -TETRACLO -1,3 TROPOLON BẰNG
MỘT SỐ PHƯƠNG PHÁP HÓA LÝ HIỆN ĐẠI

LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC

THÁI NGUYÊN - 2016
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN




ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN
TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC

HÀ THỊ THÁI LINH

PHÂN TÍCH CẤU TRÚC, HÀM LƯỢNG CỦA
MỘT SỐ DẪN XUẤT 2-(4,6-DICLO-8-METYLQUINOLIN2-YL)-4,5,6,7 -TETRACLO -1,3 TROPOLON BẰNG
MỘT SỐ PHƯƠNG PHÁP HÓA LÝ HIỆN ĐẠI
Chuyên ngành: Hóa phân tích
Mã số: 60 44 01 18

LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC

Người hướng dẫn khoa học: PGS. TS. DƯƠNG NGHĨA BANG

THÁI NGUYÊN - 2016
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN




LỜI CẢM ƠN
Trước hết, em xin bày tỏ lòng cảm ơn sâu sắc tới thầy giáo PGS.TS.
Dương Nghĩa Bang - Trưởng Khoa Hóa - Trường ĐHKH - Thái Nguyên , người
trực tiếp hướng dẫn, tận tình giúp đỡ và tạo mọi điều kiện để em hoàn
thành luận văn.
Em xin chân thành cảm ơn các thầy giáo, cô giáo Khoa Hóa học, các
thầy cô Khoa sau Đại học, các thầy cô trong Ban Giám hiệu trường Đại học
Khoa Học - Đại học Thái Nguyên đã giảng dạy và giúp đỡ em trong quá trình
học tập, nghiên cứu.
Cuối cùng em xin gửi lời cảm ơn tới toàn thể gia đình, bạn bè đã luôn bên
cạnh, ủng hộ và động viên em trong những lúc gặp phải khó khăn để em có thể
hoàn thành quá trình học tập và nghiên cứu.
Mặc dù đã có nhiều cố gắng, song do thời gian có hạn, khả năng nghiên
cứu của bản thân còn hạn chế, nên kết quả nghiên cứu có thể còn nhiều thiếu
sót. Em rất mong nhận được sự góp ý, chỉ bảo của các thầy giáo, cô giáo, các
bạn đồng nghiệp và những người đang quan tâm đến vấn đề đã trình bày trong
luận văn, để luận văn được hoàn thiện hơn.
Em xin trân trọng cảm ơn!

Tác giả luận văn

HÀ THỊ THÁI LINH

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN

a



MỤC LỤC
LỜI CẢM ƠN ....................................................................................................a
MỤC LỤC ......................................................................................................... b
DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT ........................................................................ d
DANH MỤC CÁC BẢNG, SƠ ĐỒ...................................................................e
DANH MỤC CÁC HÌNH .................................................................................. f
MỞ ĐẦU .......................................................................................................... 1
Chương 1. TỔNG QUAN ............................................................................... 3
1.1. Tổng quan về các phương pháp xác đinh
̣ cấ u trúc ..................................... 3
1.1.1. Phương pháp phổ tử ngoại ...................................................................... 3
1.1.2. Phương pháp phổ hồng ngoại ................................................................. 5
1.1.3. Phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân ............................................. 6
1.1.4. Phương pháp phổ khối lượng ................................................................ 10
1.2. Tổng quan về quinolin và tropolon .......................................................... 12
1.2.1. Quinolin................................................................................................. 12
1.2.2. Tropolon ................................................................................................ 16
Chương 2. THỰC NGHIỆM ........................................................................ 20
2.1. Dụng cụ, hóa chất và phương pháp thực hiện.......................................... 20
2.2. Tổng hợp và kết quả phân tích các mẫu quinolin ................................... 20
2.2.1. Tổng hợp 6- clo - 2,8 - dimetyl quinolin- 4 - on ................................... 20
2.2.2. Tổng hợp 4,6 - diclo - 2,8 dimetylquinolin ........................................... 21
2.2.3. Tổng hợp và kết quả phân tích 4,6 - điclo - 2,8 - đimetyl - 5-nitro
quinolin............................................................................................................ 22

2.3. Tổng hợp và kết quả phân tích các mẫu tropolon .................................... 23
2.3.1. Tổng hợp và phân tích cấu trúc của 2-(4,6-điclo-8- metyl quinolin
-2- yl)- 4,5,6,7- tetraclo -1,3-troplon ............................................................... 23
2.3.2. Tổng hợp và phân tích cấu trúc của 2- (4,6 - điclo - 5 nitro- 8 metyl quinolin -2 yl) - 4,5,6,7 - tetraclo -1,3 troplon ...................................... 24
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN

b



2.4. Phân tích hàm lượng chất thu được bằng phương pháp LC-MS ............. 25
2.4.1. Hóa chất, thiết bị ................................................................................... 25
2.4.2. Thiết lập các thông số cho hệ thống LC/MS......................................... 25
2.4.3. Chuẩn bị mẫu ........................................................................................ 26
2.4.4. Kết quả phân tích .................................................................................. 26
Chương 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN ................................................... 27
3.1. Tổng hợp và phân tích cấu trúc mẫu quinolin ......................................... 27
3.1.1. Tổng hợp và phân tích cấu trúc mẫu 4,6-điclo- 2,8-đimetylquinolin ... 27
3.1.2. Tổng hợp và phân tích cấu trúc 5-nitro-4,6 điclo - 2,8-dimetylquinolin ...... 28
3.2. Kết quả tổng hợp và phân tích cấu trúc mẫu 4,5,6,7-tetraclo-1,3-tropolon...... 29
3.2.1. Kết quả phân tích cấu trúc của 2-(4,6-điclo-8-metylquinolin-2-yl)4,5,6,7- tetraclo-1,3-tropolon .......................................................................... 31
3.2.2. Kết quả phân tích cấu trúc của 2-(5-nitro-4,6-điclo-8-metylquinolin-2-yl)4,5,6,7- tetraclo-1,3-tropolon. ......................................................................... 33
3.3. Kết quả phân tích hàm lượng ................................................................... 35
KẾT LUẬN .................................................................................................... 37
TÀI LIỆU THAM KHẢO ............................................................................ 38
PHỤ LỤC

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN

c

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
Me

Metyl

Py

Pyridine

PPA

Axit poliphotphoric

t-BuOH

ter-Butanol

MeOH

Metanol

Ome

Metoxi

UV

Ultraviolet

MS

Mass Spectrometry

NMR

Nuclear magnetic resonance

HPLC

High-performance liquid chromatography

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN

d



DANH MỤC CÁC BẢNG, SƠ ĐỒ
Bảng
Bảng 1.1. Tỷ lệ cường độ tín hiệu ..................................................................... 7
Sơ đồ
Sơ đồ 2.1:. ......................................................................................................................... 20
Sơ đồ 2.2:. ......................................................................................................................... 21
Sơ đồ 2.3:. ......................................................................................................................... 22
Sơ đồ 2.4:. ......................................................................................................................... 23
Sơ đồ 3.1: .......................................................................................................................... 27
Sơ đồ 3.2: .......................................................................................................................... 28

Sơ đồ 3.3: .......................................................................................................................... 29
Sơ đồ 3.4: .......................................................................................................................... 29
Sơ đồ 3.5: .......................................................................................................................... 30
Sơ đồ 3.6: .......................................................................................................................... 30

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN

e



DANH MỤC CÁC HÌNH

Hình 1:

Tropolon và một số dẫn xuất tiêu biểu ........................................... 1

Hình 2:

Một số dẫn xuất quinolin tiêu biểu ................................................. 2

Hình 1.1. Phổ tử ngoại của -carotene trong dungmôi n-hexan, etanol ........... 5
Hình 1.2. Phổ hồng ngoại của benzyl ancol ................................................... 6
Hình 1.3. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân của benzyl axetat .............................. 8
Hình 1.4. Phổ khối lượng của benzamit (C6H5CONH2) ............................... 12
Hình 3.1: Mật độ electron trên hệ quinolin................................................... 28
Hình 3.2: Phổ 1H-NMR của hợp chất 5 ........................................................ 31
Hình 3.3: Phổ 13C-NMR của hợp chất 5 ....................................................... 32
Hình 3.4: Phổ 1H-NMR của hợp chất 6 ........................................................ 33
Hình 3.5: Phổ 13C-NMR của hợp chất 6 ....................................................... 34

Hình 3.6. Phổ MS của hợp chất 6( LINH4) .................................................. 35
Hình 3.7. Phổ HPCL của hợp chất LINH4 ................................................... 36

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN

f



MỞ ĐẦU
Hiê ̣n nay ở nước ta việc ứng du ̣ng các phương pháp phổ trong giảng da ̣y,
học tập, nghiên cứu khoa học và trong đời sống sản xuấ t là rất phổ biến. Các
phương pháp phổ không chỉ ứng dụng trong phạm vi ngành hóa học mà còn ở
nhiề u ngành khác nhau như hóa sinh, y dươ ̣c, dầu khí, vâ ̣t liêu,
̣ môi trường.
Sự phát triển mạnh mẽ của các phương pháp phổ đã giúp cho việc
nghiên cứu trong các ngành Khoa học đặc biệt là Tổng hợp hữu cơ trở nên dễ
dàng hơn, phát triển nhanh hơn. Trước đây, để chứng minh cấu tạo của một
chất có thể mấ t hàng năm hoă ̣c có khi kéo dài nhiều năm thì nay có thể thực
hiện sau vài giờ, sở di ̃ làm được như vâ ̣y là nhờ sự hỗ trơ ̣ của các phương
pháp vật lý hiện đa ̣i.
Để phân tích cấ u trúc của các hợp chấ t hữu cơ có thể sử du ̣ng các
phương pháp phổ như phổ hồ ng ngoại, phổ tử ngoa ̣i khả kiế n, phổ cô ̣ng
hưởng từ ha ̣t nhân, phổ khối lươ ̣ng. Mỗi phương pháp cho phép xác đinh
̣ mô ̣t
số thông tin khác nhau của cấ u trúc phân tử và hỗ trợ lẫn nhau trong việc xác
định cấu trúc các hợp chất hữu cơ.
Tropon và tropolon được các nhà hoá học hữu cơ biết đến từ thập kỉ 40
của thế kỉ XX, nguyên nhân chính là do hệ tropolon là một trong những hệ
chính trong một số hợp chất thiên nhiên, đa số những hợp chất đó (Hình 1)

thể hiện những hoạt tính sinh học quí giá [1] như làm thuốc kháng sinh, chống
ung thư, chống oxi hóa, kháng khuẩn [2] v.v.
O

O
R

MeO

NR1R2
H

MeO
Tropon R=H
Tropolon R=OH

R

OMe
O
OMe
Colchicine R1=H, R2=COMe
Colxamine R1=R2=Me

OH
HOOC
Axit Stipitat R=H
Axit Pyberul R=OH

Hình 1: Tropolon và một số dẫn xuất tiêu biểu

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN

1



Kolsamin được sử dụng trong y học như thuốc chống mụn nhọt, chống
các khối u, colchicin thể hiện hoạt tính chống khuẩn Mito[3]. Trong tài liệu
[4] cho biết về tổng hợp các dẫn xuất của Colchicin có thể hiện các hoạt tính
kháng khuẩn lao và chống các loại khuẩn gây mụn nhọt. Khoa học đã chứng
minh được hoạt tính sinh học của o-alkyl tropolon và các hợp chất tương tự
đang được sử dụng làm thành phần chất ức chế tế bào ung thư [4].
Ngoài ra Quinolin và các dẫn xuất của chúng là những hợp chất hết sức
quen thuộc và có ứng dụng rộng rãi. Một số ancaloit chứa nhân quinolin có
hoạt tính sinh học mạnh đã được sử dụng làm thuốc như quinin được sử dụng
làm thành phần thuốc chống sốt rét, sopcain là chất gây mê thuộc loại mạnh
nhất, plasmoxin và acrikhin đều có tác dụng chống sốt rét rất hiệu quả [5,6].

CH2

HO



CH



 CH = CH
2

CH3
HN CH(CH2)3N(C2H5)2

CH2

N

H3CO

OCH3

N

N

Quinin

.2HCl .2H2O

Acrikhin

Hình 2: Một số dẫn xuất quinolin tiêu biểu
Xét về các phương diện trên thì việc nghiên cứu tổng hợp các dẫn xuất
của quinolin là một nhiệm vụ hết sức quan trọng đặc biệt là các dẫn xuất
quinolin của tropolon. Đã có rất nhiều nhà khoa học trong và ngoài nước
nghiên cứu tổng hợp các hợp chất trên, nhưng kết quả còn nhiều hạn chế.
Việc tổng hợp dẫn xuất quinolin của tropolon mới chỉ xuất hiện trên các tạp
chí khoa học từ những năm đầu của thế kỉ 21.
Từ những lý do nêu trên, chúng tôi chọn đề tài “ Phân tích cấu trúc,

hàm lượng của một số dẫn xuất 2-(4,6-Diclo-8-metyl quinolin-2-yl)-4,5,6,7tetraclo-1,3-tropolon bằng một số phương pháp phân tích hóa lý hiện đại”.
Mu ̣c tiêu chính của đề tài là sử du ̣ng các phương pháp phổ hiêṇ đa ̣i như 1HNMR, 13C-NMR và phương pháp phổ khối lượng MS để phân tích cấu trúc của
một số dẫn xuất 2-(4,6-Diclo-8-metyl quinolin-2-yl)-4,5,6,7- tetraclo -1,3tropolon tổng hợp được. Sử dụng phương pháp phân tích sắc ký lỏng hiệu năng
cao HPLC để xác định hàm lượng của sản phẩm trong các mẫu thu được.
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN

2



Chương 1

TỔNG QUAN
1.1. Tổng quan về các phương pháp xác đinh
̣ cấ u trúc [7, 8]
1.1.1. Phương pháp phổ tử ngoại (UV)
Phổ tử ngoại, viết tắt là UV (ultraviolet) là phương pháp phân tích được
sử dụng rộng rãi từ lâu. Vùng sóng tử ngoại (UV) 200 - 400 nm.
Phổ tử ngoại của các chất hữu cơ gắn liền với bước chuyển electron
giữa mức năng lượng electron trong phân tử khi các electron chuyển từ các
obitan liên kết hoặc không liên kết lên các obitan phản liên kết có mức năng
lượng cao hơn, đòi hỏi phải hấp thụ năng lượng từ bên ngoài.
Phổ tử ngoại được ứng dụng rộng rãi trong việc xác định nối đôi liên
hợp và vòng thơm.
a. Nhóm mang màu và sự liên hợp của các nhóm mang màu
Các chất có màu là do trong phân tử của các chất chứa các nhóm nối
đôi hay nối ba như C=C, C=O, C=N, N=N, C≡C, N ≡N, -NO2… Do vậy,
chúng được gọi là nhóm mang màu. Trong phân tử có càng nhiều nhóm mang
màu liên hợp thì màu của chất sẽ càng đậm. Các chất màu đậm khi đo phổ tử
ngoại khả kiến cho λ

max

nằm ở vùng có bước sóng dài. Do đó, những hợp

chất hữu cơ có mạch liên hợp dài thì cực đại nằm ở phía sóng dài.
- Liên hợp π - π
Loại này xuất hiện khi trong hợp chất có chứa các nối đôi liên hợp, các
cực đại hấp thụ chuyển dịch mạnh về phía sóng dài và cường độ hấp thụ tăng
khi số nối đôi liên hợp tăng.
- Liên hợp π - p
Đây là sự liên hợp của nối đôi và cặp electron tự do ở các dị tố trong
các liên kết đôi C=Z (Z=O, N, S…) và C-X (X=Cl, Br, I…) tương ứng với
bước chuyển electron n  π*. Sự liên hợp này dẫn đến sự chuyển dịch cực đại
về phía sóng dài nhưng cường độ hấp thụ thấp.
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN

3



- Liên hợp π - σ hay còn gọi là siêu liên hợp
Nhóm ankyl thế ở liên kết π gây ra hiệu ứng siêu liên hợp. Hiệu ứng
này làm cực đại hấp thụ chuyển dịch về phía sóng dài một ít nhưng không lớn
như hai hiệu ứng trên, ε max không tăng hoặc tăng không đáng kể.
Chuyển dịch bước sóng λ max về phía sóng dài: π p > π π > π σ.
Sự tăng cường độ hấp thụ εmax: π π > π p > π σ.
b. Các yếu tố ảnh hưởng đến cực đại hấp thụ λ

max

và cường độ hấp

thụ λmax
Trong phổ UV, đại lượng đặc trưng là λ max (εmax) và được xem xét căn
cứ trên sự liên hợp của phân tử.
- Hiệu ứng thế
Khi thay thế nguyên tử H của hợp chất anken hay vòng thơm bằng các
nhóm thế khác nhau, tùy theo nhóm thế đó có liên hợp hay không liên hợp đối với
hệ nối đôi của phân tử mà ảnh hưởng nhiều hay ít đến phổ tử ngoại của phân tử.
Hiệu ứng lập thể
Khi tính đồng phẳng của phân tử bị mất đi thì sự liên hợp của phân tử
bị phá vỡ, làm λ max giảm đi một ít nhưng ε max giảm nhiều, vì vậy có thể xem
ε max là căn cứ để so sánh tính đồng phẳng của một dạng phân tử cho trước.
- Ảnh hưởng của dung môi
Tùy theo bản chất phân cực của dung môi và chất tan mà phổ tử ngoại
của chất tan thay đổi theo các cách khác nhau. Khi tăng độ phân cực của dung
môi thì dải K chuyển dịch về phía sóng dài còn dải R (n  π*) lại chuyển
dịch về phía sóng ngắn.
c. Ứng dụng phổ tử ngoại
Phương pháp phổ tử ngoại có ý nghĩa quan trọng trong lĩnh vực phân
tích định tính, phân tích cấu trúc phân tử và phân tích định lượng. Nguyên tắc
của phương pháp phân tích định lượng là dựa vào mối quan hệ giữa mật độ
quang và nồng độ dung dịch theo định luật Lambert - Beer. Ưu điểm của
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN

4

phương pháp quang phổ tử ngoại trong phân tích định lượng là có độ nhạy
cao, có thể phát hiện được một lượng nhỏ chất hữu cơ hoặc ion vô cơ trong
dung dịch, sai số tương đối nhỏ (chỉ 1 đến 3%).

Hình 1.1. Phổ tử ngoại của -carotene trong dungmôi n-hexan, etanol
1.1.2. Phương pháp phổ hồng ngoại (IR)
Trong số các phương pháp phân tích cấu trúc, phổ hồng ngoại cho
nhiều thông tin quan trọng về cấu trúc của hợp chất hữu cơ, thông tin quan
trọng nhất của phương pháp phổ này là các nhóm chức hữu cơ.
Bức xạ hồng ngoại bao gồm một phần của phổ điện từ, đó là vùng bước
sóng khoảng 10-4 đến 10-6 m. Nó nằm giữa vi sóng và ánh sáng khả kiến. Phần
của vùng hồng ngoại được sử dụng nhiều nhất để xác định cấu trúc nằm trong
giữa 2,5x10-4 và 16x10-6 m. Đại lượng được sử dụng nhiều trong phổ hồng
ngoại là số sóng (cm-1), ưu điểm của việc dùng số sóng là là chúng tỷ lệ thuận
với năng lượng. Khi chiếu các bức xạ hồng ngoại vào phân tử các hợp chất,
bức xạ hồng ngoại sẽ kích thích phân tử từ trạng thái dao động cơ bản lên trạng
thái dao động cao hơn. Có hai lại dao động khi phân tử bị kích thích là dao
động hóa trị và biến dạng, dao động hóa trị (ν) là dao động làm thay đổi độ dài
liên kết, dao động biến dạng (δ) là dao động làm thay đổi góc liên kết.
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN

5



Đường cong biểu diễn cường độ hấp thụ với số sóng của bức xạ hồng
ngoại được gọi là phổ hồng ngoại, trên phổ biểu diễn các cực đại hấp thụ ứng
với những dao động đặc trưng của nhóm nguyên tử hay liên kết nhất định.

Hình 1.2. Phổ hồng ngoại của benzyl ancol

Căn cứ vào phổ hồng ngoại đo được đối chiếu với các dao động đặc
trưng của các liên kết, ta có thể nhận ra sự có mặt của các liên kết trong phân
tử. Một phân tử có thể có nhiều dao động khác nhau và phổ hồng ngoại của
các phân tử khác nhau thì khác nhau, tương tự như sự khác nhau của các vân
ngón tay. Sự chồng khít lên nhau của phổ hồng ngoại thường được làm dẫn
chứng cho hai hợp chất giống nhau.
Khi sử dụng phổ hồng ngoại để xác định cấu trúc, thông tin thu được
chủ yếu là xác định các nhóm chức hữu cơ và những liên kết đặc trưng. Các
pic nằm trong vùng từ 4000 - 1600 cm-1 thường được quan tâm đặc biệt, vì
vùng này chứa các dải hấp thụ của các nhóm chức, như OH, NH, C=O,
C≡N… nên được gọi là vùng nhóm chức. Vùng phổ từ 1300 - 626 cm-1 phức
tạp hơn và thường được dùng để nhận dạng toàn phân tử hơn là để xác định
nhóm chức. Chính ở đây các dạng pic thay đổi nhiều nhất từ hợp chất này đến
hợp chất khác, vì thế vùng phổ từ 1500 cm-1 được gọi là vùng vân ngón tay.
1.1.3. Phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR)
Phổ cộng hưởng từ hạt nhân viết tắt của tiếng Anh là NMR (nuclear
Magnetic Resonance) là một phương pháp vật lý hiện đại nghiên cứu cấu tạo

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN

6



của các hợp chất hữu cơ, nó có ý nghĩa quan trọng để xác định cấu tạo các
phân tử phức tạp như các hợp chất thiên nhiên. Phương pháp phổ biến được
sử dụng là là phổ 1H-NMR và 13C-NMR. Hạt nhân của nguyên tử 1H và 13C
có momen từ. Nếu đặt proton trong từ trường không đổi thì moment từ của nó
có thể định hướng cùng chiều hay ngược chiều với từ trường. Đó là spin hạt
nhân có tính chất lượng tử với các số lượng tử +1/2 và -1/2.

a. Hằng số chắn và từ trường hiệu dụng
Hằng số chắn xuất hiện do hai nguyên nhân: Hiệu ứng nghịch từ và
hiệu ứng thuận từ.
Tỷ lệ cường độ tín hiệu của mỗi nhóm tuân theo tam giác Pascal như sau:
Bảng 1.1. Tỷ lệ cường độ tín hiệu
Tỷ lệ chiều cao các vạch
trong mỗi nhóm
1

Số đỉnh

Ký hiệu

1 đỉnh

Singlet

Số proton
(N)
0

1:1

2 đỉnh

duplet

1

1:2:1

3 đỉnh

Triplet

2

1:3:3:1

4 đỉnh

Qualet

3

1:4:6:4:1

5 đỉnh

Quynlet

4

1:5:10:10:5:1

6 đỉnh

Sexlet

5

1:6:15:20:15:6:1

7 đỉnh

septet

6

Nhìn bảng trên thấy các nhóm tín hiệu có độ bội lớn thì cường độ tín
hiệu đỉnh giữa và đỉnh ngoài gấp nhau nhiều lần vì thế đối với nhóm 6, 7 đỉnh
trở lên thì chỉ xuất hiện một số ít hơn. Ví dụ nhóm 7 đỉnh thường chỉ xuất
hiện 5 đỉnh.
Ngoài ra khoảng cách giữa hai đỉnh liền nhau ở mỗi nhóm được đo
bằng Hertz (Hz) và được gọi là hằng số tương tác spin-spin J. Đây là một
thông số phổ quan trọng như độ chuyển dịch hoá học.
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN

7



b. Độ chuyển dịch hoá học:
Độ chuyển dịch hóa học : Do hiệu ứng chắn từ khác nhau nên các hạt
nhân 1H và 13C trong phân tử có tần số cộng hưởng khác nhau. Đặc trưng cho
các hạt nhân 1H và 13C trong phân tử có độ chuyển dịch hóa học δ; đối với hạt
nhân 1H thì:



 TMS  x 6
.10 ( ppm)
o

Trong đó: νTMS, νx là tần số cộng hưởng của chất chuẩn TMS và của
hạt nhân mẫu đo, νo là tần số cộng hưởng của máy phổ.
Đối với các hạt nhân khác thì độ chuyển dịch hóa học được định nghĩa
một các tổng quát như sau:



 chuan  x 6
.10 ( ppm)
o

Trong đó: νchuan, νx là tần số cộng hưởng của chất chuẩn và của hạt
nhân mẫu đo, νo là tần số cộng hưởng của máy phổ.
Dựa vào độ chuyển dịch hóa học  ta biết được loại proton nào có mặt
trong chất được khảo sát. Đối với 1H-NMR thì δ thường có giá trị từ 0-12
ppm, đối với 13C-NMR thì δ thường có giá trị từ 0-230 ppm.

Hình 1.3. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân của benzyl axetat
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN

8



Hằng số chắn σ xuất hiện do ảnh hưởng của đám mây electron bao
quanh hạt nhân nguyên tử, do đó tùy thuộc vào vị trí của hạt nhân 1H và 13C

trong phân tử khác nhau mà mật độ electron bao quanh nó khác nhau dẫn đến
chúng có giá trị hằng số chắn σ khác nhau và do đó độ chuyển dịch hóa học
của mỗi hạt nhân khác nhau. Theo đó proton nào cộng hưởng ở trường yếu
hơn sẽ có độ chuyển dịnh hóa học lớn hơn [9].
c. Tương tác spin- spin J:
Đối với mỗi hạt nhân hoặc một nhóm hạt nhân, người ta nhận được một
tín hiệu đặc trưng chỉ có một đỉnh nhưng cũng có khi gồm một nhóm 2, 3, 4,
5 đỉnh khác nhau. trường riêng biệt. Hai từ trường này tác dụng lên hạt nhân
bên cạnh làm phân tách mức năng lượng chính của nó thành hai mức năng
lượng khác nhau. Trường hợp 2, 3 hạt nhân cùng tác động từ trường riêng của
minh lên cùng một hạt nhân khác thì năng lượng cộng hưởng của hạt nhân đó
bị phân tách thành nhiều mức năng lượng khác nhau mà mỗi mức năng lượng
cộng hưởng này cho một đỉnh trên phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton.
Hằng số tương tác spin-spin J được xác định bằng khoảng cách giữa các
hợp phần của một vân phổ. Dựa vào hằng số tương tác spin-spin J ta có thể rút ra
kết luận về vị trí trương đối của các hạt nhân có tương tác với nhau.
d. Ứng dụng của phổ cộng hưởng từ hạt nhân.
- Ứng dụng trong hóa hữu cơ rất rộng lớn. Tuy nhiên, ứng dụng chủ
yếu là để xác định cấu tạo hợp chất hữu cơ tinh khiết và phân tích định tính,
định lượng hợp chất hữu cơ.
- Xác định cấu tạo hợp chất hữu cơ.
- Phổ cộng hưởng từ hạt nhân đặc biệt quan trọng đối với việc nghiên
cứu cấu hình mạch chính, đồng phân và dạng hình học không gian của phân
tử. Dạng hình học không gian của phân tử có liên hệ với sự có mặt ở trong các
phân tử hợp chất hữu cơ những nhóm từ tính không đẳng hướng mà sự phân
bố không gian của chúng ảnh hưởng mạnh đến dạng phổ. Thuộc vào những
nhóm như là các vòng thơm, vòng béo, các nhóm cacbonyl, axetilen và nitrin.

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN

9



Phương pháp cộng hưởng từ hạt nhân có thể xem là vô giá để xác định các
đồng phân hình học, thành phần hỗn hợp xeto - enol và những tautome khác.
- Ứng dụng trong của phổ cộng hưởng từ hạt nhân trong phân tích hữu
cơ. Phương pháp cộng hưởng từ hạt nhân cũng được ứng dụng trong cả phân
tích định tính và định lượng hợp chất hữu cơ.
- Với mục đích định tính, phổ cộng hưởng từ hạt nhân được sử dụng để
đồng nhát hóa (kiểm tra độ tinh khiết) chất phân tích với một giả định bằng
cách so sánh phổ của mẫu nghiên cứu với phổ chuẩn trong bản đồ tra cứu
(atlas) ghi trong cùng điều kiện.
- Nếu dạng của hai phổ đồng nhất với nhau thì có thể xem hai hợp chất
cùng một loại hoặc cùng một hợp chất. Việc phát hiện các nhóm chức bằng cộng
hưởng từ hạt nhân khá đơn giản đối với các nhóm có chứa các hạt nhân từ như
các nhóm amino, hidroxi, cacboxyl, anđehit, cũng như các nhóm có chứa flo,
photpho. Trong trường hợp không chứa các hạt nhân từ (nhóm cacbonyl, một số
nhóm chứa oxi và lưu huỳnh hoặc các halogen không phải là flo) thì có thể dựa
vào sự biến đổi sinh ra trong đặc tính của những proton ở gần hoặc xa hơn. Mặc
dù có sự trùng lặp đáng kể về độ dịch hóa học, nhưng sự phân biệt các vùng hấp
thụ vẫn có thể nhận biết được đối với từng nhóm chức. Việc nghiên cứu đồng
thời phổ hồng ngoại và phổ cộng hưởng từ hạt nhân cũng như phổ khối lượng để
phân tích nhóm chức sẽ cho kết quả chắc chắn hơn.
- Việc áp dụng phổ cộng hưởng từ hạt nhân trong phân tích hữu cơ định
lượng là dựa vào diện tích của vạch hấp thụ (cường độ tín hiệu cộng hưởng) tỉ
lệ với số hạt nhân tạo ra sự hấp thụ đó. Việc tính hàm lượng chất nghiên cứu
có thể được thực hiện theo phương pháp thêm hoặc đường chuẩn.
1.1.4. Phương pháp phổ khối lượng (MS)
Phương pháp phổ khối lượng viết tắt là MS (Mass Spectrometry) có ý

nghĩa rất quan trọng đối với việc nghiên cứu xác định cấu trúc các hợp chất
hữu cơ. Dựa trên các số khối thu được trên phổ có thể xây dựng cấu trúc phân
tử hoặc chứng minh sự đúng đắn của công thức cấu tạo dự kiến.
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN

10



a. Nguyên tắc chung
Nguyên tắc chung của phương pháp phổ khối lượng là phá vỡ phân tử
trung hoà thành ion phân tử và các ion dương mảnh có số khối z = m/e (m là
khối lượng còn e là điện tích ion). Sau đó phân tách các ion này theo số khối
và ghi nhân thu được phổ khối lượng. Dựa vào phổ khối này có thể xác định
phân tử khối và cấu tạo phân tử của chất nghiên cứu.
Khi bắn phá các phân tử hợp chất hữu cơ trung hoà bằng các phân tử
mang năng lượng cao sẽ trở thành các ion phân tử mang điện tích dương hoặc
phá vỡ thành mảnh ion và các gốc theo sơ đồ sau:
2e (1) > 95%

ABC
ABC

e
ABC

2

3e (2)

ABC-

Sự hình thành các ion mang điện tích +1 chiếm tỉ lệ lớn, còn lại các ion
mang điện tích +2. Năng lượng bắn phá các phân tử thành ion phân tử khoảng
15eV. Nhưng với năng lượng cao thì ion phân tử có thể phá vỡ thành các
mảnh ion dương (+), hoặc ion gốc, các gốc hoặc phân tử trung hoà nhỏ hơn:
ABC

A

ABC

AB

AB

A

BC
B
B

Sự phá vỡ này phụ thuộc vào cấu tạo chất, phương pháp bắn phá và
năng lượng bắn phá. Quá trình này là quá trình ion hoá.
Các ion dương hình thành đều có khối lượng m và điện tích e, tỷ số m/e
được gọi là số khối z. Bằng cách nào đó, tách các ion có số khối khác nhau ra
khỏi nhau và xác định được xác suất có mặt của chúng rồi vẽ đồ thị biểu diễn
mối liên quan giữa các xác suất có mặt (hay cường độ I) và số khối z thì đồ
thị này được gọi là phổ khối lượng.

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN

11



b. Ứng dụng của Phương pháp phổ khối lượng
- Xác định các hợp chất chưa biết bằng cách dựa vào khối lượng của
phân tử hợp chất hay từng phần tách riêng của nó
- Xác định kết cấu chất đồng vị của các thành phần trong hợp chất
- Xác định cấu trúc của một hợp chất bằng cách quan sát từng phần tách
riêng của nó
- Định lượng lượng hợp chất trong một mẫu dùng các phương pháp
khác (phương pháp phổ khối vốn không phải là định lượng)
- Nghiên cứu cơ sở của hóa học ion thể khí (ngành hóa học về ion và
chất trung tính trong chân không)

Hình 1.4. Phổ khối lượng của benzamit (C6H5CONH2)
1.2. Tổng quan về quinolin và tropolon
1.2.1. Quinolin
a. Giới thiệu chung về quinolin
Quinolin đã được biết đến từ năm 1834 khi Runge tách được từ nhựa
than đá. Từ đó đến nay, hoá học các hợp chất chứa vòng quinolin phát triển
mạnh và đem lại nhiều kết quả đáng quan tâm, đặc biệt là trong hoá dược.
Các nghiên cứu về tổng hợp khung quinolin đã được tổng hợp thành những
cuốn sách tham khảo cả bằng tiếng Việt và tiếng nước ngoài.
Quinolin là bộ khung chính trong một số ancaloit có hoạt tính sinh học
cao như Quinin (tách từ cây thanh hao làm thuốc chống sốt rét), Sopcain (làm
thuốc gây mê), plasmoxin và acrikhin (đều làm thuốc chống sốt rét hiệu
quả)[10], saquinavir (thuốc điều trị HIV)[11].

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN

12



t-Bu

CHON(CH2)2N(C2H5)2
H

N

O

N

N
O

O(CH2)3CH3

Ph
N

O

N

H2C

H
N

N

H
CONH2

Sopcain

OH

OH
N

Saquinavir

Quinin

Do các hợp chất chứa hệ quinolin thể hiện hoạt tính sinh học đa dạng
như vậy, nên đã từ lâu hệ dị vòng quinolin được nhiều nhà khoa học quan tâm
và đã có rất nhiều phương pháp tổng hợp được công bố. Những phương pháp
tổng hợp hệ quinolin hiệu quả nhất đều bắt nguồn từ chất đầu là các dẫn xuất
của anilin. Sau đây là một số phương pháp thông dụng tiêu biểu.
b. Một số phương pháp tổng hợp quinolin [10,12]
- Tổng hợp Skraup và tổng hợp Doebner-von Miller (bằng phản ứng
của amin thơm với cacbonyl  ,  -không no)
H

NH2

N

+

R

R

O
H

Hop chat cacbonyl
 ,   khong no

Arylamin

Quinolin

- Tổng hợp Combes (bằng phản ứng của amin thơm với hợp chất 1,3đicacbonyl)
NH2

N

O
- H2O

+

R

O

arylamin

R

H

1,3-dicacbonyl

Quinolin

Phản ứng ngưng tụ đóng vòng xảy ra khi đun nóng hỗn hợp arylamin
và hợp chất 1,3-đicacbonyl tới khoảng 1000C, có mặt axit mạnh.

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN

13



- Tổng hợp Friedlander (bằng phản ứng của o-axylanilin và hợp chất
cacbonyl có nhóm  -metylen).
NH2
R
O

R1

O
+

R2

R1

N
bazo
hoac axit

R
R2
R3

R3

Hợp chất cacbonyl có thể là anđehit hoặc xeton ( R1 = H, ankyl, aryl, …)
hoặc xeto este, xeto nitrin, xeto amit (R2 = H, ankyl, aryl, COOC2H5, COCH3,
CN, CONHCH3, …). Nhóm o-axyl của anilin có thể là fomyl, axetyl, aroyl, …
- Tổng hợp Pfitzinger (Đi từ isatin và hợp chất cacbonyl có nhóm  -metylen)
R1

O
NH
O

R

Isatin

KOH, H2O

NH2
R2

R

O

R1

N

O

+

R

o

R2

H ,t

COOK
Kali isatogenat

COOH

Dựa theo phương pháp này, nhiều dẫn xuất của axit quinolin-4cacboxylic không có hoặc có nhóm thế trong vòng benzen đã được tổng hợp
với mục đích chuyển hoá tiếp theo thành các hợp chất giống quinin về mặt
cấu tạo để thực hiện mục đích nghiên cứu dược học và hoá dược.
Dựa vào các phương pháp trên nhiều nhà Khoa học trong và ngoài
nước đã tổng hợp được rất nhiều dẫn xuất của quinolin. Tuy nhiên, dẫn xuất
tropolon của chúng thì phải tới năm 2003 Komissarov V. N. [13] cùng các
cộng sự mới tìm ra phương pháp tổng hợp bằng phản ứng ngưng tụ không
dung môi với xúc tác axít ở nhiệt độ 160-170o C theo sơ đồ sau:
R

t-Bu

R1

R1
R2

O

o

160 -170 C

+
t-Bu

O

H3C

N

TsOH

R3
R4

R

R2

O

R3
R4

N
H

t-Bu

O
t-Bu

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN

14

R = Cl, H; R1 = NO2, H; R2 = CH3, H; R3 = CH3, H; R4 = CH3, H;
Nhưng có thể là do ở nhiệt độ quá cao, sản phẩm có thể bị phân hủy
một phần nên hiệu xuất thu được không cao (9-16%).
Gần đây trên một số tạp chí uy tín xuất hiện một số công bố lý thú về
phương pháp tổng hợp cũng như hoạt tính sinh học lý thú [14-16] của một số
dẫn xuất quinolin mới.
Việc nghiên cứu tổng hợp các hợp chất dị vòng có hoạt tính sinh học
được các nhà hoá học trong nước bắt đầu nghiên cứu từ lâu. Trong thời gian
gần đây họ rất chú trọng nghiên cứu tổng hợp các dẫn xuất của các hợp chất
dị vòng chứa nitơ, đặc biệt là quinolin. Trong số đó có rất nhiều giáo sư có uy
tín trong làng hoá học hữu cơ nước ta như GS.TSKH Nguyễn Minh Thảo,
GS.TSKH Nguyễn Đình Triệu, GS. TSKH Ngô Thị Thuận, v.v.
Năm 2000, GS.TSKH Nguyễn Đình Triệu cùng nhóm nghiên cứu Khoa
Hóa học trường Đại học Khoa học Tự nhiên - Đại học Quốc Gia Hà Nội đã
tổng hợp được một số fomazan chứa dị vòng quinolin và chứng minh nhiều
tính chất lý thú của hợp chất này [17].
Năm 2001, GS.TSKH Nguyễn Minh Thảo cùng nhóm nghiên cứu đã
nghiên cứu tổng hợp được một số 3-axetyl-4-hiđroxi-N-phenyl-quinolin-2-on,
ông đã nghiên cứu cấu trúc và hoạt tính sinh học của một số hợp chất tiêu
biểu và đóng góp nhiều kết quả lý thú.
Ind

Ph
N
N

Ph
O

N

N
N

O

N
OH
Ind

N

Ind
OH
Ind: Indolyl-3; 2-metylindolyl-3; 2-phenylindolin-3; N-benzylindolyl-3

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN

15



Kết quả cho biết, đa số dẫn xuất quinolin tương tự flavon trên có hoạt
tính kháng khuẩn cao và ở nhiều nồng độ khác nhau đối với các chủng loại
khuẩn Escherichia coli, Pseudomonas roginorz (trực khuẩn mủ xanh) và
staphylococcus aureus [18].
Sau đó, nhóm nghiên cứu của GS.TSKH Nguyễn Minh Thảo còn tổng
hợp được thêm nhiều dẫn xuất của quinolon-2, hidroquinon và đặc biệt là một
số dẫn xuất cảu 3-axetyl-4-hiđroxi-N-phenyl-quinolin-2-on [19-21].

1.2.2. Tropolon
a. Giới thiệu chung về tropolon
Tropon và tropolon được các nhà hoá học hữu cơ biết đến từ thập kỉ 40
của thế kỉ 20. Chúng tồn tại trong tự nhiên chủ yếu dưới dạng các ancaloit
(troponoit, tropolonoit) có trong thực vật, nấm, v.v. Đa số những hợp chất đó thể
hiện những hoạt tính sinh học quí giá và đã được sử dụng làm thành phần một số
loại thuôc kháng sinh, thuốc chống ung thư, kháng khuẩn [22]. Ngoài ra,
colchicin được sử dụng trong các bệnh ngoài da ví dụ như actinic keratoses,
bệnh vẩy nến…Chính vì vậy, từ các thập niên 60-70 đến nay nhiều công trình
nghiên cứu về cấu trúc cũng như hoạt tính sinh học của các hợp chất hữu cơ có
chứa hệ tropolon đã được đăng tải trên các tạp chí quốc tế uy tín [23,24]. Dưới
đây là một số ví dụ về các hợp chất có chứa hệ tropon và tropolon đã biết.
O

O

O

Tropon R=H
Tropolon R=OH
O
OH

HO

MeO

R=H OR
R=CH3

R=H OH
R=CH3

R=H
R=CH3
O

O

O
OH

OH

R

OH

OH
OR
HO
R=H
R=CH3

O

OR RO

HO

R

OH
HO

HOOC
Axit Stipitat R=H
Axit Pyberul R=OH

NR1R2
H

MeO

Colchicine R1=H, R2=COMe
Colxamine R1=R2=Me

OMe
O
OMe

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN

OH

16



Gần đây, một số nghiên cứu đã khẳng định một số phức bạc (I), nhôm

(III) và coban (II) với 4-isopropyltropolon có khả năng kháng khuẩn rất tốt
[25]. Hinokitiol (β-thujaplicin) là một tropolon tự nhiên có trong cây tùng
bách có khả năng chống ung thư và thiếu máu cục bộ. Nhóm các nhà khoa
học Hy lạp Maria Koufaki, Elissavet Theodorou tại Institute of Organic and
Pharmaceutical Chemistry Athens tổng hợp và nghiên cứu khả năng bảo vệ
thần kinh của một số dẫn xuất β-Thujaplicin (4-isopropyl-1,2-tropolon) và
đã có kết luận chỉ có dẫn xuất piperazin của β-Thujaplicin có khả năng bảo
vệ tế bào thần kinh khỏi sự oxi hóa do stress gây ra [26].
O
HO

  thujaplicin

Ngoài ra tropolon có tác dụng ức chế mạnh mẽ tới tăng trưởng thực vật,
có tác dụng ức chế chống bệnh viêm gan C [27] và có hoạt tính kháng khuẩn
và côn trùng, kháng virus, kháng nấm. Chúng đã được biết và sử dụng rộng
rãi trong nông nghiệp, sản phẩm lâm sàng, mỹ phẩm và các khu vực khác[28].
b. Phương pháp tổng hợp α-tropolon.
Phương pháp đầu tiên để điều chế 1,2-tropolon xây dựng trên nền tảng
biến đổi từ xicloheptan-1,2-đion [29]. Xicloheptan-1,2-đion thu được từ phản
ứng oxi hoá xicloheptanon bằng SeO2. Brom hoá bằng Brom [30] hoặc NBromsucxinimit [31] sau đó thực hiện phản ứng tách HBr trong điều kiện có
chất xúc tác ở nhiệt độ cao hay có mặt của bazơ sẽ tạo ra 1,2-tropolon. Phản
ứng này cũng có thể áp dụng một số dẫn xuất khác của 1,2-tropolon nhưng do
giai đoạn brom hoá và giai đoạn đehiđrobrom hoá xảy ra với hiệu suất rất thấp
cho nên hiệu suất tổng thể cũng rất thấp.
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN

17