Nghiên cứu bào chế viên giải phóng có kiểm soát pseudoephedrin - loratadin (FULL TEXT)

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

ĐINH THỊ HẢI BÌNH

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ
VIÊN GIẢI PHÓNG CÓ KIỂM SOÁT
PSEUDOEPHEDRIN - LORATADIN

LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC

HÀ NỘI, NĂM 2017


MỤC LỤC
LỜI CAM ĐOAN
LỜI CẢM ƠN
MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
DANH MỤC CÁC BẢNG, BIỂU
ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................................ 1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN ..................................................................................... 3
1.1. TỔNG QUAN VỀ PSEUDOEPHEDRIN VÀ LORATADIN ............................ 3
1.1.1. Pseudoephedrin ................................................................................................. 3
1.1.2. Loratadin ........................................................................................................... 5
1.2. MỘT SỐ NÉT VỀ BÀO CHẾ PSEUDOEPHEDRIN DƯỚI DẠNG GIẢI
PHÓNG KÉO DÀI ...................................................................................................... 7

1.2.1. Hệ màng bao khuếch tán dược chất có kiểm soát ............................................. 7
1.2.2. Một số kết quả nghiên cứu bào chế pseudoephedrin giải phóng kéo dài .............. 13
1.3. TỔNG QUAN VỀ BÀO CHẾ KẾT HỢP PSEUDOEPHEDRIN VÀ
LORATADIN GIẢI PHÓNG CÓ KIỂM SOÁT ...................................................... 21
1.3.1. Một số chế phẩm kết hợp hai dược chất pseudoephedrin và loratadin lưu hành
trên thị trường ............................................................................................................ 21
1.3.2. Một số kết quả nghiên cứu bào chế kết hợp pseudoephedrin và loratadin giải
phóng có kiểm soát.................................................................................................... 22
1.3.3. Định lượng đồng thời pseudoephedrin và loratadin trong chế phẩm bào chế 26
1.4. NGHIÊN CỨU SINH KHẢ DỤNG VIÊN PHỐI HỢP HAI DƯỢC CHẤT
PSEUDOEPHEDRIN VÀ LORATADIN ................................................................ 29
1.4.1. Định lượng pseudoephedrin và loratadin trong dịch sinh học ........................ 29
1.4.2. Một số kết quả nghiên cứu sinh khả dụng đường uống của pseudoephedrin và
loratadin ..................................................................................................................... 31
CHƯƠNG 2............ NGUYÊN LIỆU, TRANG THIẾT BỊ VÀ PHƯƠNG PHÁP
NGHIÊN CỨU ......................................................................................................... 35
2.1. NGUYÊN LIỆU, TRANG THIẾT BỊ VÀ ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU ....... 35
2.1.1. Nguyên liệu ..................................................................................................... 35


2.1.2. Trang thiết bị ................................................................................................... 37
2.1.3. Đối tượng nghiên cứu...................................................................................... 38
2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ...................................................................... 39
2.2.1. Phương pháp bào chế ...................................................................................... 39
2.2.2. Phương pháp đánh giá các đặc tính hóa lý ...................................................... 42
2.2.3. Phương pháp đánh giá độ ổn định ................................................................... 49
2.2.4. Phương pháp đánh giá sinh khả dụng in vivo ................................................. 50
2.2.5. Công cụ tính toán số liệu, thiết kế thí nghiệm và tối ưu hóa .......................... 53
CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .............................................................. 54
3.1. KẾT QUẢ KHẢO SÁT XÂY DỰNG PHƯƠNG PHÁP ĐỊNH LƯỢNG

DƯỢC CHẤT TRONG CHẾ PHẨM BÀO CHẾ .................................................... 54
3.1.1. Kết quả khảo sát xây dựng phương pháp định lượng đồng thời
pseudoephedrin và loratadin bằng quang phổ đạo hàm bậc nhất .............................. 54
3.1.2. Kết quả khảo sát xây dựng phương pháp định lượng đồng thời pseudoephedrin và
loratadin bằng HPLC ................................................................................................. 56
3.2. KẾT QUẢ KHẢO SÁT QUÁ TRÌNH GIẢI PHÓNG DƯỢC CHẤT CỦA
VIÊN ĐỐI CHIẾU .................................................................................................... 61
3.2.1. Khảo sát viên đối chiếu Clarinase và xây dựng mô hình bào chế cho viên
nghiên cứu ................................................................................................................. 61
3.2.2. Khảo sát quá trình giải phóng dược chất của phần lõi viên đối chiếu và xây
dựng tiêu chuẩn hòa tan dự kiến cho viên pseudoephedrin 60 mg giải phóng kéo dài
................................................................................................................................... 62
3.3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN GIẢI PHÓNG CÓ KIỂM SOÁT
PSEUDOEPHEDRIN - LORATADIN ..................................................................... 64
3.3.1. Nghiên cứu bào chế viên pseudoephedrin 60 mg giải phóng kéo dài ............ 64
3.3.2. Nghiên cứu bào chế viên giải phóng có kiểm soát Pseudoephedrin 120 mg –
Loratadin 5 mg .......................................................................................................... 82
3.3.3. Công thức và qui trình bào chế viên giải phóng có kiểm soát Pseudoephedrin
120 mg - Loratadin 5 mg ......................................................................................... 89
3.3.4. Xây dựng qui trình bào chế ở qui mô 4000 viên và đề xuất tiêu chuẩn chất
lượng viên giải phóng có kiểm soát Pseudoephedrin 120 mg - Loratadin 5 mg ...... 91
3.3.5. Đánh giá độ ổn định viên giải phóng có kiểm soát Pseudoephedrin 120 mg –
Loratadin 5 mg ........................................................................................................ 102


3.4. NGHIÊN CỨU ĐÁNH GIÁ SINH KHẢ DỤNG ........................................... 105
3.4.1 Đánh giá sinh khả dụng in vitro ..................................................................... 105
3.4.2. Nghiên cứu đánh giá sinh khả dụng in vivo .................................................. 107
CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN ..................................................................................... 126
4.1. VỀ LỰA CHỌN MÔ HÌNH BÀO CHẾ VIÊN GIẢI PHÓNG CÓ KIỂM SOÁT

PSEUDOEPHEDRIN - LORATADIN ................................................................... 126
4.2. VỀ NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN PSEUDOEPHEDRIN 60 mg GIẢI
PHÓNG KÉO DÀI .................................................................................................. 127
4.2.1. Về phương pháp bào chế viên giải phóng dược chất kéo dài theo cơ chế màng
bao ........................................................................................................................... 127
4.2.2. Về công thức bao viên pseudoephedrin 60 mg giải phóng kéo dài .............. 129
4.2.3. Về thiết kế thí nghiệm và tối ưu hóa công thức ............................................ 131
4.3. VỀ NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ LỚP MÀNG GIẢI PHÓNG NGAY CHỨA
HAI DƯỢC CHẤT PSEUDOEPHEDRIN VÀ LORATADIN .............................. 132
4.3.1. Về phương pháp và công thức bào chế lớp giải phóng ngay chứa hai dược
chất .......................................................................................................................... 132
4.3.2. Về biện pháp đảm bảo độ hòa tan cho loratadin ........................................... 134
4.4. VỀ XÂY DỰNG PHƯƠNG PHÁP KIỂM NGHIỆM, TIÊU CHUẨN CHẤT
LƯỢNG VÀ ĐÁNH GIÁ ĐỘ ỔN ĐỊNH .............................................................. 135
4.4.1. Về xây dựng phương pháp định lượng đồng thời pseudoephedrin và loratadin
trong chế phẩm bào chế........................................................................................... 135
4.4.2. Về xây dựng tiêu chuẩn chất lượng .............................................................. 139
4.5. VỀ NGHIÊN CỨU ĐÁNH GIÁ SINH KHẢ DỤNG ..................................... 141
4.5.1. Về đánh giá sinh khả dụng in vitro ............................................................... 141
4.5.2. Về nghiên cứu đánh giá sinh khả dụng in vivo ............................................. 141
4.6. NHỮNG ĐÓNG GÓP MỚI CỦA LUẬN ÁN ................................................ 147
KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT .................................................................................. 149
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ
TÀI LIỆU THAM KHẢO
TIẾNG VIỆT
TIẾNG ANH


DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
µg

Microgam

µl

Microlit

ACN

Acetonitril

AHP

Amoni dihydrophosphat

ANN

Mạng thần kinh nhân tạo (Artificial Neuron Networks)

AUC

Diện tích dưới đường cong (Area under the curve)

CHD

Chất hóa dẻo

CMC

Carboxymethyl cellulose

Cmax

Nồng độ thuốc tối đa

CPOP

Bơm thẩm thấu tự tạo lỗ xốp (Controlled porosity osmotics pumps)

CV

Hệ số biến thiên (Coefficient of variation)

DBP

Dibutyl phthalat

DCL

Descarboethoxyloratadin

DĐH

Dược động học

DIMEB

Dimethyl-β-cyclodextrin

DOM

Domperindon

EC

Ethyl cellulose

EOP

Bơm thẩm thấu quy ước (Elementary osmotic pumps)

GPCKS

Giải phóng có kiểm soát

GPKD

Giải phóng kéo dài

GPN

Giải phóng ngay

HESI
HLB
HMH

HML

Chế độ ion hóa tiêu chuẩn: ion hóa gia nhiệt bằng tia lửa

điện (Heated electrospray ionization)
Cân bằng dầu- nước (Hydrophilic - lipophilic balance )
Cốt lõi thân dầu được bao ngoài bằng hai lớp thân nước (Hydrophilic
Matrix Hydrophilic)
Cốt lõi thân dầu được bao ngoài bằng một lớp thân dầu và một lớp
thân nước (Hydrophilic Matrix Lipophilic)


HPLC

Sắc ký lỏng hiệu năng cao (High performance liquid chomatography)

HPMC

Hydroxy propyl methyl cellulose

HQC

Mẫu kiểm chứng khoảng nồng độ cao (High quality control )

IRMT

Viên nén mini giải phóng ngay (Immediate release minitablets)

IS

Chất chuẩn nội (Internal Standard)

LC-MS

Sắc ký lỏng ghép nối khối phổ (Liquid chomatography - mass
spectrometry)

LC-MS/MS

Sắc ký lỏng khối phổ hai lần

LLOQ

Giới hạn định lượng dưới (Lower Limit of Quantification)

LML

Cốt lõi thân dầu được bao ngoài bằng hai lớp thân dầu (Lipophilic
Matrix Lipophilic)

LOR

Loratadin

LQC

Mẫu kiểm chứng khoảng nồng độ thấp (Low quality control)

lb

Cân Anh (Pound)

m/z

Khối lượng/điện tích

MCC

Cellulose vi tinh thể (Microcrystalline cellulose)

MeOH

Methanol

MOS

Hệ thẩm thấu đồng nhất (Monolithic osmotic system)

MQC

Mẫu kiểm chứng khoảng nồng độ trung bình (Medium quality
control)

MS

Khối phổ (Mass spectrometry)

ng

Nanogam

NTN

Người tình nguyện

o/w

Dầu/Nước (Oil/warter)

PEG

Polyethylen glycol

pg

picogram

PPOP

Bơm thẩm thấu đẩy – kéo (Push – pull osmotics pumps)

PSE

Pseudoephedrin

PSOP

Bơm thẩm thấu đẩy – dính (Push – stick osmotics pumps)


PVP

Polyvinyl pyrolidon

QC

Mẫu kiểm tra (Quality Control Sample)

RSD

Độ lệch chuẩn tương đối (Relative Standard Deviation)

S

Diện tích

SCOP

Bơm thẩm thấu đơn thành phần (Single–composition osmotic pumps)

SD

Độ lệch chuẩn (Standard deviation)

SKD

Sinh khả dụng

SKĐ

Sắc ký đồ

SOTS

Bơm thẩm thấu kép kiểu sandwich (Sandwiched osmotic tablets)

SRMT

Viên nén mini giải phóng kéo dài (Sustained release mini-tablets)

STT

Số thứ tự

TB

Trung bình

TĐSH

Tương đương sinh học

TEC

Triethyl citrat

Tmax

Thời gian đạt nồng độ thuốc tối đa

tR

Thời gian lưu

v/v

Thể tích/thể tích


DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
Hình 1.1. Mô hình hệ màng bao khuếch tán “bình chứa”. .......................................... 8
Hình 3.1. Phổ hấp thụ của (a) dung dịch LOR (18 µg/ml); (b) dung dịch PSE
hydroclorid (450 µg/ml) trong HCl 0,1N .................................................................. 54
Hình 3.2. Quang phổ đạo hàm bậc nhất của (a) dung dịch LOR (18 µg/ml); (b) dung
dịch PSE (600 µg/ml) trong HCl 0,1N ...................................................................... 54
Hình 3.3. Đồ thị giải phóng PSE và LOR theo thời gian của viên Clarinase trong các
môi trường: pH 1,2; pH 4,5; pH 6,8 .......................................................................... 61
Hình 3.4. Đồ thị giải phóng PSE theo thời gian của phần lõi viên Clarinase ở môi
trường pH 6,8 (TB ± SD, n = 6) ................................................................................ 63
Hình 3.5. Đồ thị giải phóng PSE theo thời gian của các mẫu viên bao theo các công
thức dịch bao zein khảo sát ....................................................................................... 68
Hình 3.6. Đồ thị giải phóng dược chất theo thời gian từ viên bao GPKD theo công
thức dịch bao CT5 ..................................................................................................... 69
Hình 3.7. Đồ thị giải phóng dược chất theo thời gian của các viên F2a, F2b và F2c
(TB ± SD, n = 3) ....................................................................................................... 71
Hình 3.8. Mặt đáp của Y1 theo tỷ lệ zein và tỷ lệ chất hóa dẻo (chất hóa dẻo: PEG
400)............................................................................................................................ 77
Hình 3.9. Mặt đáp của Y3 theo tỷ lệ zein và tỷ lệ chất hóa dẻo (chất hóa dẻo: DBP)
................................................................................................................................... 77
Hình 3.10. Đồ thị giải phóng dược chất theo thời gian của viên F3 và viên đối chiếu
(± SD, n = 3) .............................................................................................................. 80
Hình 3.11. Đồ thị biểu diễn ảnh hưởng của tỷ lệ HPMC E6 đến thời gian rã ......... 84
Hình 3.12. Đồ thị biểu diễn sự ảnh hưởng của tỷ lệ PEG 4000 đến thời gian rã ...... 86
Hình 3.13. Đồ thị giải phóng LOR theo thời gian viên bào chế và viên Clarinase .. 87

Hình 3.14. Đồ thị giải phóng PSE theo thời gian của viên bào chế và viên Clarinase .. 88
Hình 3.15. Sơ đồ các giai đoạn của quy trình bào chế viên giải phóng có kiểm soát
PSE 120 mg - LOR 5 mg .......................................................................................... 90


Hình 3.16. Đồ thị thể hiện mối quan hệ giữa tốc độ phun dịch và hiệu suất bao ..... 95
Hình 3.17. Đồ thị giải phóng dược chất của viên thử (T) và viên đối chiếu (R) ở pH
1,2; pH 4,5 ; pH 6,8 ................................................................................................. 107
Hình 3.18. Đồ thị biểu diễn mối tương quan nồng độ PSE trong huyết tương (ng/ml)
với tỉ lệ diện tích PSE/IS ......................................................................................... 111
Hình 3.19. Đồ thị biểu diễn mối tương quan nồng độ LOR trong huyết tương
(ng/ml) với tỉ lệ diện tích LOR/IS ........................................................................... 112
Hình 3.20. Đường cong nồng độ PSE của 12 chó theo thời gian (TB  SD) ......... 120
Hình 3.21. Đường cong nồng độ LOR của 12 chó theo thời gian (TB  SD) ........ 120


DANH MỤC CÁC BẢNG, BIỂU
Bảng 1.7. Thông số dược động học của LOR và PES trung bình của 20 người tình
nguyện châu Á sau khi uống viên Claritin D 12 giờ............................................... 33
Bảng 2.1. Các nguyên liệu sử dụng trong nghiên cứu .............................................. 35
Bảng 2.2. Các thiết bị sử dụng trong nghiên cứu ...................................................... 37
Bảng 2.3. Yêu cầu về độ hòa tan của viên GPCKS PSE 120 mg - LOR 5 mg [63] . 48
Bảng 2.4. Điều kiện, thời gian bảo quản và chu kỳ lấy mẫu kiểm tra ...................... 50
Bảng 2.5. Bố trí thí nghiệm cho động vật uống thuốc .............................................. 50
Bảng 3.1. Khảo sát khoảng tuyến tính của phổ đạo hàm bậc nhất của dung dịch
PSE hydroclorid và LOR .......................................................................................... 55
Bảng 3.2. Chương trình tốc độ dòng ......................................................................... 57
Bảng 3.3. Kết quả khảo sát độ tuyến tính của PSE và LOR (n=9) ........................... 58
Bảng 3.4. Kết quả thẩm định độ chính xác của phương pháp (n=6) ........................ 59
Bảng 3.5. Kết quả thẩm định độ đúng của PSE và LOR (n=9) ................................ 59

Bảng 3.6. Kết quả khảo sát tính tương thích của hệ thống sắc ký (n=6) .................. 60
Bảng 3.7. % Dược chất giải phóng từ viên đối chiếu theo thời gian ở các môi trường
hòa tan (n=3) ............................................................................................................. 61
Bảng 3.8. % PSE giải phóng từ phần lõi viên Clarinase theo thời gian (n=6) .......... 63
Bảng 3.9. Tiêu chuẩn hòa tan dự kiến cho viên PSE 60 mg GPKD ......................... 63
Bảng 3.10. Một số đặc tính của viên nhân PSE 60 mg (n = 3) ................................. 65
Bảng 3.11. Một số đặc tính của hạt trước khi dập viên (n = 3) ................................ 66
Bảng 3.12. Đặc tính của viên nhân PSE 60 mg ở qui mô 2000 viên (n =3) ............. 66
Bảng 3.13. Một số công thức dịch bao khảo sát thành phần màng bao .................... 67
Bảng 3.14. Tỷ lệ màng bao và tỷ lệ zein của các viên bao tương ứng theo các công
thức dịch bao ............................................................................................................. 67
Bảng 3.15. % PSE giải phóng của viên bao GPKD theo công thức dịch bao CT5
(n=6) .......................................................................................................................... 69
Bảng 3.16. Các công thức dịch bao khảo sát tỷ lệ zein và chất hóa dẻo................... 70


Bảng 3.17. % PSE giải phóng theo thời gian của các viên F2a, F2b, F2c (n=3) ...... 71
Bảng 3.18. Bảng kết quả khảo sát tỷ lệ chất hóa dẻo ................................................ 72
Bảng 3.19. Kí hiệu và các mức của biến độc lập định lượng.................................... 73
Bảng 3.20. Các biến phụ thuộc và yêu cầu ............................................................... 73
Bảng 3.21. Các công thức thí nghiệm ....................................................................... 74
Bảng 3.22. Kết quả thử hòa tan của các công thức thiết kế (TB ± SD, n = 3) .......... 75
Bảng 3.24. Dự đoán % PSE giải phóng theo thời gian của viên PSE 60 mg GPKD
bao theo công thức màng bao tối ưu ......................................................................... 79
Bảng 3.25. Quá trình giải phóng PSE từ viên F3 (TB ± SD, n = 3) ......................... 80
Bảng 3.26. Giá trị AIC tính theo các mô hình động học giải phóng PSE của viên
PSE 60 mg GPKD và phần lõi viên đối chiếu Clarinase .......................................... 81
Bảng 3.27. Tiêu chuẩn đề xuất cho viên PSE 60 mg GPKD .................................... 82
Bảng 3.29. Đặc tính màng bao sử dụng các tỷ lệ HPMC E6 khác nhau ................... 84
Bảng 3.31. Đặc tính viên bao sử dụng tỷ lệ PEG 4000 khác nhau ........................... 85

Bảng 3.34. Độ đồng đều hàm lượng PSE của khối bột (n=3) ................................... 92
Bảng 3.35. Đặc tính của hạt trước khi dập viên (n = 3) ............................................ 93
Bảng 3.36. Đặc tính của viên tại các thời điểm dập viên (n = 3) ............................. 93
Bảng 3.37. Đặc tính của viên nhân PSE 60 mg ở qui mô 4000 viên (n =3) ............. 94
Bảng 3.38. Kết quả hiệu suất bao khi thay đổi tốc độ phun dịch .............................. 94
Bảng 3.39. Kết quả hiệu suất bao khi thay đổi tốc độ quay nồi bao ......................... 95
Bảng 3.40. Kết quả hiệu suất bao khi thay đổi nhiệt độ khí thổi vào ....................... 96
Bảng 3.41. Kết quả hiệu suất LOR bao khi thay đổi lưu lượng khí thổi vào............ 96
Bảng 3.42. Đặc tính viên PSE 60 mg GPKD qui mô 4000 viên/lô (n = 3) .............. 97
Bảng 3.43. Ảnh hưởng của một số thông số thiết bị bao đến hàm lượng dược chất ở
lớp giải phóng ngay (% dược chất theo lý thuyết ± SD) ........................................... 98
Bảng 3.44. Kết quả định lượng PSE và LOR trong viên Clatadin B (n= 3) ............. 99
Bảng 3.45. Kết quả thử độ hòa tan của chế phẩm Clatadin B (n = 6) .................... 100
Bảng 3.46. Đề xuất tiêu chuẩn chất lượng của chế phẩm Clatadin B ..................... 101
Bảng 3.47. Tuổi thọ dự đoán theo hàm lượng dược chất của viên Clatadin B ....... 103
Bảng 3.48. Tuổi thọ dự đoán theo độ hòa tan của viên Clatadin B ........................ 104


Bảng 3.50. Kết quả đánh giá hệ số tương đồng f2................................................... 107
Bảng 3.51. Kết quả độ chọn lọc - đặc hiệu của phương pháp................................. 110
Bảng 3.52. Kết quả xác định khoảng nồng độ tuyến tính ....................................... 111
Bảng 3.53. Kết quả xác định giá trị LLOQ ............................................................. 112
Bảng 3.54. Kết quả khảo sát độ ổn định của mẫu (n = 6) ....................................... 113
Bảng 3.55. Tóm tắt kết quả thẩm định phương pháp .............................................. 114
Bảng 3.56. Nồng độ pseudoephedrin (ng/ml) trong huyết tương chó sau khi uống
chế phẩm đối chiếu (Viên Clarinase) ...................................................................... 116
Bảng 3.57. Nồng độ pseudoephedrin (ng/ml) trong huyết tương chó sau khi uống
chế phẩm thử (Viên Clatadin B) ............................................................................. 117
Bảng 3.58. Nồng độ loratadin (ng/ml) trong huyết tương chó sau khi uống chế phẩm
đối chiếu (Viên Clarinase) ...................................................................................... 118

Bảng 3.59. Nồng độ loratadin (ng/ml) trong huyết tương chó sau khi uống chế phẩm
thử (Viên Clatadin B) .............................................................................................. 119
Bảng 3.60. Thông số DĐH của PSE sau khi dùng thuốc Thử và thuốc Chứng (n=12)
................................................................................................................................. 121
Bảng 3.61. Thông số DĐH của LOR sau khi dùng thuốc Thử và thuốc Chứng
(n=12) ...................................................................................................................... 122
Bảng 3.62. Các thông số DĐH của pseudoephedrin và loratadin trên chó uống viên
Clatadin B và viên Clarinase ................................................................................... 125
Bảng 3.63. Khoảng tin cậy 90% của tỉ lệ giá trị trung bình thuốc Thử so với thuốc
Chứng ...................................................................................................................... 125


ĐẶT VẤN ĐỀ
Sự biến đổi khí hậu cũng như tình trạng ô nhiễm môi trường ngày một gia tăng
là nguyên nhân cơ bản khiến bệnh viêm mũi dị ứng ngày càng phát triển, đặc biệt ở
những nước đang phát triển, công nghiệp hóa như Việt Nam. Đây là bệnh được khá
nhiều người quan tâm và được coi như là chứng bệnh gây tốn kém cho xã hội về
thời gian điều trị, tiền bạc cũng như ảnh hưởng tới sức lao động, chất lượng cuộc
sống của con người.
Pseudoephedrin là một chất có tác dụng co mạch làm giảm sung huyết hữu
hiệu, loratadin là một thuốc kháng histamin thế hệ hai có tác dụng làm giảm bớt
triệu chứng của viêm mũi dị ứng do giải phóng histamin [2], [9]. Việc kết hợp 2
dược chất này trong một dạng bào chế sẽ tạo nên chế phẩm thuốc tác dụng chữa
viêm mũi dị ứng hiệu quả [43], [69], [70], [132].
Tuy nhiên, loratadin là một chất rất ít tan trong nước, có thời gian bán thải dài
(khoảng 17-19 giờ) trong khi pseudoephedrin thường dùng dạng muối sulfat hoặc
hydroclorid, dễ tan trong nước, có thời gian bán thải ngắn (khoảng 5-8 giờ) [2],
[78], nếu bào chế kết hợp pseudoephedrin và loratadin trong cùng một chế phẩm
giải phóng có kiểm soát phải giải quyết được sự khác biệt về độ tan và thời gian bán
thải giữa hai dược chất. Hơn thế, viê ̣c bào chế da ̣ng thuố c giải phóng có kiểm soát

ứng du ̣ng trong công nghê ̣ dươ ̣c phẩ m ngày càng trở nên phổ biế n vì các ưu điể m
của nó như: cải thiê ̣n khả năng tuân thủ của người bê ̣nh, giảm tổ ng liề u điề u tri,̣
giảm thiể u tác du ̣ng không mong muốn của thuố c, nâng cao được hiê ̣u quả điề u tri.̣
Vì vậy, việc nghiên cứu bào chế dạng thuốc giải phóng dược chất có kiểm soát
chứa hai dược chất pseudoephedrin và loratadin có khả năng ứng dụng vào thực tiễn
sản xuất là vấn đề cần thiết, có ý nghĩa quan trọng góp phần tạo ra một chế phẩm
thuốc mới nhằm phát triển công nghiệp bào chế dược phẩm trong nước.
Xuất phát từ thực tế trên, chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài “Nghiên cứu bào
chế viên giải phóng có kiểm soát Pseudoephedrin - Loratadin” với các mục tiêu sau:
1. Bào chế được viên giải phóng có kiểm soát Pseudoephedrin 120 mg Loratadin 5 mg có mô hình giải phóng dược chất tương đương với viên đối chiếu
Clarinase Repetabs (Schering Plough).
2. Bước đầu đánh giá được sinh khả dụng của viên bào chế được trên chó thí
nghiệm.

1


Để thực hiện được các mục tiêu trên, luận án đã được tiến hành với các nội
dung nghiên cứu sau:
- Xây dựng công thức và qui trình bào chế viên pseudoephedrin 60 mg giải
phóng kéo dài 12 giờ.
- Xây dựng công thức và qui trình bào chế viên giải phóng có kiểm soát
Pseudoephedrin 120 mg - Loratadin 5 mg và đề xuất tiêu chuẩn chất lượng cho
chế phẩm.
- Đánh giá độ ổn định của viên giải phóng có kiểm soát Pseudoephedrin 120
mg - Loratadin 5 mg bào chế được.
- Đánh giá sinh khả dụng của viên giải phóng có kiểm soát Pseudoephedrin
120 mg - Loratadin 5 mg bào chế được trên chó thí nghiệm.

2

CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN
1.1. TỔNG QUAN VỀ PSEUDOEPHEDRIN VÀ LORATADIN
1.1.1. Pseudoephedrin
- Cấu tạo phân tử: C10H15NO = 165,2

- Tên khoa học: (+) – (1S,2S) –2– (methylamino) –1– phenylpropan –1– ol.
1.1.1.1. Tính chất hóa, lý học
a. Hóa tính
Pseudoephedrin (PSE) là đồng phân không đối quang của ephedrin, dễ bị khử
thành methamphetamin và oxy hóa thành methcathion.
b. Lý tính
Pseudoephedrin sử dụng trong dược phẩm dưới dạng muối: pseudoephedrin
hydrochlorid (công thức phân tử: C10H15NO.HCl, khối lượng phân tử 201,7) và
pseudoephedrin sulfat (công thức phân tử: (C10H15NO)2.H2SO4, khối lượng phân tử
428,54).
- Dạng bột hoặc tinh thể màu trắng. Nhiệt độ nóng chảy: 117 - 118oC (dạng
muối sulfat 174 - 179oC, dạng muối clorid 182 - 186oC).
- Góc quay cực riêng: 56,0 ± 59,00 (pseudoephedrin hydroclorid); 61,0 ± 62,50
(pseudoephedrin sulfat).
- Hấp thụ UV: dung dịch PSE trong ethanol có hấp thụ cực đại tại các bước
sóng 208 nm, 251 nm, 237 nm và 264 nm [28], [120].
- Độ tan trong nước của pseudoephedrin là 7 mg/L, dạng muối tan tự do trong
nước và ethanol, khó tan trong dicloromethan;
- Hệ số phân bố dầu nước: logP (o/w) = 1,05.
- Độ ổn định và bảo quản: pseudoephedrin hydrochlorid cần bảo quản ở 15 –
30oC, tránh ánh sáng. Pseudoephedrin sulfat dạng viên giải phóng kéo dài nên bảo
quản ở 2 – 25oC và tránh ánh sáng [3].

3


1.1.1.2. Tính chất dược lý
a. Dược lực học
Pseudoephedrin (PSE) là thuốc cường giao cảm chiết xuất từ cây thuộc chi ma
hoàng, tác động trực tiếp lên thụ thể α adrenergic và β adrenergic (ở mức độ yếu
hơn) và tương tự ephedrin tác động gián tiếp bằng cách giải phóng norephedrin.
PSE tác động trực tiếp lên thụ thể α adrenergic làm co mạch niêm mạc mũi, kết
quả là làm giảm tiết dịch nhày mũi, giảm xung huyết hữu hiệu ở đường hô hấp trên,
giảm phù nề và nghẹt mũi. Tác động giao cảm của PSE có thể xảy ra ở các đường
khác của đường hô hấp (ví dụ ống Eustachian). PSE cũng làm giãn cơ trơn phế quản
do kích thích thụ thể β2 adrenergic, tuy nhiên tác dụng này ít xảy ra khi uống.
PSE được dùng dưới dạng muối hydroclorid hay sulfat, dùng đơn độc hoặc phối
hợp với một số thuốc khác như acetaminophen, clorpheniramin, loratadin để làm
giảm bớt các triệu chứng ngạt mũi, chảy nước mũi, hắt hơi do dị ứng hay không do
dị ứng. Trong lâm sàng, uống 60 mg PSE có hiệu quả làm đỡ ngạt mũi. Không
giống các thuốc tại chỗ chống ngạt mũi, PSE không gây hoặc ít gây hiện tượng ngạt
mũi nặng trở lại khi ngừng thuốc [3], [16].
b. Dược động học
- Hấp thu: PSE được hấp thu dễ dàng và gần như hoàn toàn qua đường tiêu hóa.
Dung dịch uống với liều 60 mg hoặc 120 mg cho nồng độ đỉnh trong huyết tương
khoảng 180-300 ng/ml đạt được sau khi uống 1,39 - 2 giờ hoặc 397 - 422 ng/ml sau
1,84 - 1,97 giờ. Dạng bào chế giải phóng kéo dài hấp thu chậm hơn và đạt nồng độ
đỉnh trong huyết tương sau 3,8 - 6,1 giờ. Thức ăn làm chậm hấp thu nếu thuốc ở
dạng dung dịch nhưng không ảnh hưởng đến hấp thu ở dạng giải phóng kéo dài.
- Phân bố: PSE có thể tích phân bố VD là 2 - 3 l/kg. Thể tích phân bố ở trạng
thái ổn định 2,4 - 2,6 l/kg (với liều 30 - 60 mg uống ở trẻ em 6 - 12 tuổi). PSE được
cho là có khả năng đi qua nhau thai và có khả năng vào sữa mẹ (khoảng 0,5% liều
uống sau 24 giờ).

- Thải trừ: PSE được chuyển hóa không hoàn toàn (< 1%) qua gan bởi Ndemethyl hóa tạo thành chất không còn hoạt tính. PSE và chất chuyển hóa được đào
thải qua nước tiểu, 55 - 96% liều dùng được dào thải dưới dạng chưa chuyển hóa.
pH nước tiểu có thể ảnh hưởng tới thải trừ của PSE. T1/2 thay đổi từ 3 - 6 giờ hoặc 6
- 9 giờ khi pH nước tiểu là 5 hoặc 8 tương ứng [3], [16].

4


c. Chỉ định, liều dùng
PSE làm giảm các triệu chứng đi kèm với viêm mũi dị ứng và chứng cảm lạnh
thông thường bao gồm nghẹt mũi, ngứa, chảy nước mũi, chảy nước mắt, hắt hơi.
Liều dùng thông thường của PSE cho người lớn và trẻ em từ 12 tuổi trở lên là
60 mg mỗi 4 - 6 giờ với tối đa 240 mg mỗi ngày. Với dạng giải phóng kéo dài dùng
liều 120 mg mỗi 12 giờ hoặc 240 mg cho 24 giờ [3], [16].
1.1.1.3. Định lượng
- Pseudoephedrin nguyên liê ̣u: Định lượng pseudoephedrin hydroclorid bằng
phương pháp chuẩn độ acid – base trong môi trường khan với dung dịch acid
percloric 0,1 M [28], [120].
- Pseudoephedrin trong chế phẩm bào chế : Đinh
̣ lươ ̣ng bằ ng phương pháp quang
phổ tử ngoa ̣i [11] hoă ̣c sắ c ký lỏng hiê ̣u năng cao với detector thích hơ ̣p [15], [17].
1.1.2. Loratadin
- Cấu tạo phân tử: C22H23ClN2O2 = 382,9

- Tên khoa học: Ethyl 4 - (8 - chloro - 5,6 - dihydro - 11H - benzo [5,6]
cyclohepta [1,2-b] pyridin -11- yliden) piperidin -1- carboxylat.
1.1.2.1. Tính chất hóa, lý
+ Dạng bột hoặc tinh thể màu trắng (hoặc trắng ngà).
+ Nhiệt độ nóng chảy: 132-137oC.
+ Độ tan: thực tế không tan trong nước, tan trong các dung môi: aceton,

cloroform, methanol, toluen ở bất kỳ tỷ lệ nào; Hệ số phân bố dầu nước: logP (o/w)
= 5,94 [28], [120].

5


1.1.2.2. Tính chất dược lý
a. Dược lực học
Loratadin (LOR) là thuốc kháng histamin có tác dụng kéo dài đối kháng chọn
lọc trên thụ thể H1 ngoại biên và không có tác dụng làm dịu trên thần kinh trung
ương. LOR thuộc nhóm thuốc đối kháng thụ thể H1 thế hệ thứ hai. LOR có tác dụng
làm nhẹ bớt triệu chứng của viêm mũi và viêm kết mạc dị ứng do giải phóng
histamin. LOR còn có tác dụng chống ngứa và nổi mày đay liên quan đến histamin.
LOR không phân bố vào não khi dùng thuốc với liều thông thường nên không
có tác dụng an thần, ngược với tác dụng phụ an thần của các thuốc kháng histamin
thế hệ thứ nhất. Ðể điều trị viêm mũi dị ứng và mày đay, LOR có tác dụng nhanh
hơn astemizol và có tác dụng như azatadin, cetirizin, clopheniramin, clemastin và
mequitazin… LOR có tần suất tác dụng phụ, đặc biệt đối với hệ thần kinh trung
ương thấp hơn những thuốc kháng histamin thuộc thế hệ thứ hai khác. LOR chỉ cần
dùng 1 lần/ngày, tác dụng nhanh, đặc biệt không có tác dụng an thần nên là thuốc lựa
chọn đầu tiên để điều trị viêm mũi dị ứng hoặc mày đay dị ứng.
b. Dược động học
- Hấp thu: LOR hấp thu nhanh sau khi uống. Nồng độ đỉnh trung bình trong
huyết tương của LOR và chất chuyển hóa có hoạt tính descarboethoxy loratadin
(DCL) tương ứng là 4 ng/ml và 4,7 ng/ml đạt lần lượt tại 1,5 và 3,7 giờ. Sau khi
uống LOR, tác dụng kháng histamin của thuốc xuất hiện trong vòng 1 - 4 giờ, đạt
tối đa sau 8 - 12 giờ, và kéo dài hơn 24 giờ. Nồng độ của LOR và DCL đạt trạng
thái ổn định ở phần lớn người bệnh vào khoảng ngày thứ năm dùng thuốc. Nồng độ
thuốc trong huyết tương dao động từ 2,5 - 100 ng/ml (với liều đơn 10 mg).
- Phân bố: 97% - 99% loratadin và 73 - 77% chất chuyển hóa liên kết với

protein huyết tương. Ở liều điều trị thuốc không qua hàng rào máu não nên không
phân bố vào não. Thể tích phân bố của thuốc là 80 - 120 l/kg.
- Chuyển hóa: LOR chuyển hóa nhiều khi qua gan lần đầu bởi hệ enzym
microsom cytochrom P450; LOR chủ yếu chuyển hóa thành DCL là chất chuyển
hóa có tác dụng dược lý. Độ thanh thải của thuốc là 57 – 142 ml/phút/kg.
- Thải trừ: Khoảng 80% tổng liều của LOR bài tiết dưới dạng chuyển hoá ra
nước tiểu và phân trong vòng 10 ngày. Thời gian bán thải của loratadin là 18,2 giờ
(6,7 giờ - 37 giờ) và của DCL là 17,5 giờ (11 giờ - 38 giờ), biến đổi nhiều giữa các
cá thể, tăng cao hơn ở người cao tuổi và người xơ gan [3], [16].

6


1.1.2.3. Định lượng
- Loratadin nguyên liê ̣u: Định lượng bằng phương pháp chuẩn độ acid-base
trong môi trường khan với dung dịch acid percloric 0,1 M [28], [120].
- Loratadin trong chế phẩm bào chế : Đinh
̣ lươ ̣ng bằ ng phương pháp cực phổ
[112], điện di mao quản [80], hoă ̣c bằ ng phương pháp sắ c ký lỏng hiê ̣u năng cao với
detector thić h hơ ̣p [28], [120].
1.2. MỘT SỐ NÉT VỀ BÀO CHẾ PSEUDOEPHEDRIN DƯỚI DẠNG GIẢI
PHÓNG KÉO DÀI
Pseudoephedrin là dược chất kém tan, tuy nhiên khi dùng dưới dạng muối
hydroclorid hoặc sulfat thì tan tốt trong nước nhưng thời gian bán thải cũng ngắn
hơn (khoảng 5-8 giờ) nên ở các da ̣ng bào chế qui ước hiệu quả điều trị không cao, ít
được dùng [78], [103]. Hiện nay, pseudoephedrin đã được nghiên cứu bào chế dưới
dạng thuốc tác dụng kéo dài với mục tiêu giảm số lần dùng thuốc trong ngày cho
người bệnh, giảm tác dụng không mong muốn, qua đó nâng cao được hiệu quả điều
trị [7], [54].
Các chế phẩm pseudoephedrin tác dụng kéo dài dùng đường uống có cấu tạo và

mô hình giải phóng dược chất theo cơ chế hệ khuếch tán, hòa tan hay áp suất thẩm
thấu [99], [71]. Hệ giải phóng dược chất của viên PSE GPKD theo cơ chế khuếch
tán hay hòa tan có thể được bào chế dưới dạng bao [74], [77] hay tạo cốt [55], [68].
Về lý thuyết, do dễ tan trong nước nên mô hình giải phóng kéo dài thích hợp
nhất với các muối pseudoephedrin là hệ màng bao khuếch tán hay còn gọi là “bình”
(reservoir), trong đó dược chất từ nhân viên được khuếch tán từ từ qua màng kiểm
soát kéo dài giải phóng. Các kết quả nghiên cứu cũng cho thấy, bào chế dược chất
PSE GPKD theo cơ chế màng bao khuếch tán khắc phục được các nhược điểm của
dạng cốt và dễ đạt được sự giải phóng dược chất theo động học bậc 0 hơn dạng cốt
[7], [15]. Dưới đây trình bày một số đặc điểm của hệ màng bao khuếch tán (được áp
dụng trong phần thực nghiệm).
1.2.1. Hệ màng bao khuếch tán dược chất có kiểm soát
1.2.1.1. Cấu tạo và cơ chế giải phóng dược chất
Nguyên tắc cấu tạo của hệ: Dược chất có thể được phân tán hay tạo cốt với tá
dược thân nước, sau đó được bao bởi một màng polyme không tan trong dịch tiêu
hóa, đóng vai trò là hàng rào khuếch tán kiểm soát tốc độ giải phóng dược chất.

7


Hệ này thường được gọi là “bình chứa”, màng bao có thể không tan trong
đường tiêu hóa (màng khuếch tán, màng bán thấm) hoặc bị hòa tan hay ăn mòn dần
trong đường tiêu hóa. Cơ chế khuếch tán là do polyme trương nở tạo các kênh dẫn
nước vào hòa tan dần dược chất.

Hình 1.1. Mô hình hệ màng bao khuếch tán “bình chứa”.
Tốc độ giải phóng dược chất của hệ màng bao khuếch tán phụ thuộc vào tính
chất màng bao, chiều dày màng bao và dạng cốt dược chất bên trong màng bao.
Động học bậc 0 có thể đạt được vì kích thước của lỗ mao quản có thể khống chế
được. Tuy nhiên thuốc giải phóng từ hệ này thường có thời gian tiề m tàng (lag time)

dài do phải có thời gian để màng bao trương nở tạo mao quản, thời gian để dược
chất hòa tan trước khi giải phóng.
Tốc độ giải phóng của dược chất ra khỏi hệ phụ thuộc vào hệ số khuếch tán của
dược chất trong màng, tức là phụ thuộc vào bản chất của dược chất và bản chất của
màng. Bản chất của polyme dùng để bao màng, các chất phụ gia của màng như chất
làm dẻo, chất làm tăng độ thấm... là những yếu tố quyết định tốc độ giải phóng dược
chất ra khỏi màng. Thành phần màng bao khác nhau sẽ tạo nên khả năng trương nở
và hòa tan khác nhau, do đó sẽ tạo nên mật độ và kích thước kênh khuếch tán khác
nhau, làm thay đổi khả năng khuếch tán dược chất qua màng.
Hệ màng bao khuếch tán có ưu điểm là dễ đạt được sự giải phóng dược chất
hằng định theo động học bậc 0 để duy trì nồng độ máu trong vùng điều trị. Tốc độ
giải phóng dược chất có thể thay đổi tùy theo trường hợp bằng cách thay đổi thành
phần và độ dày màng bao. Tuy nhiên, đây là dạng thuốc đòi hỏi kỹ thuật bào chế
cao, bất cứ sai sót nào dẫn đến khiếm khuyết về màng bao, làm cho màng bị thủng
rách... đều dẫn đến sự giải phóng nhanh dược chất, làm thay đổi thiết kế ban đầu.

8


Do đó, các dược chất tác dụng mạnh, vùng điều trị hẹp, dược chất có phân tử lượng
lớn, dược chất ít tan... thường không được bào chế dưới dạng màng bao khuếch tán.
Bào chế hệ màng bao khuếch tán có thể sử dụng kỹ thuật vi nang hóa hoặc bao
màng mỏng (bao phim). Nguyên liệu tạo màng là các polyme không tan trong nước
như: ethyl cellulose, polyvinyl acetate, hỗn hợp Eudragit... Có thể cho thêm các chất
hóa dẻo (PEG, glycerin, acid stearic, dibutyl sebacate...) để màng không bị rách vỡ.
Khi cần điều chỉnh tốc độ khuếch tán của dược chất, có thể cho vào màng các chất
tan trong nước (PVP, CMC, bột đường, natri clorid) để khi các chất này hòa tan sẽ
tạo ra các kênh khuếch tán mới. Một số chất diện hoạt (natri lauryl sulfat, Tween...)
cũng có thể được cho vào màng để tăng khả năng thấm nước của màng [6], [7].
1.2.1.2. Thành phần màng bao

a. Polyme tạo màng
Polyme là thành phần chính và có ảnh hưởng quyết định đến tính chất màng
bao. Có nhiều nhóm hóa chất được sử dụng làm chất tạo màng, mỗi nhóm lại gồm
nhiều loại khác nhau bởi độ nhớt và khối lượng phân tử, khi lựa chọn polyme cần
chú ý đến khối lượng phân tử vì nó ảnh hưởng trực tiếp đến tính chất và độ bền cơ
học của màng bao [6], [7].
Hầu hết các polyme sử dụng đều có dạng vô định hình, tính chất cơ nhiệt quan
trọng của các polyme này là nhiệt độ chuyển hóa thủy tinh (Tg). Tg ảnh hưởng đến
nhiều tính chất cơ lý của polyme như độ dẻo, độ bám dính, độ nhớt, khả năng giải
phóng dược chất và tính thấm. Đánh giá ảnh hưởng của thành phần chất hóa dẻo lên
nhiệt độ chuyển hóa thủy tinh (Tg) của màng bao bằng thiết bị máy phân tích nhiệt
Mettler Toledo dựa trên nguyên tắc tính tương hợp của chất hóa dẻo với polyme,
tính tương hợp này thường được đánh giá thông qua mức độ giảm nhiệt độ chuyển
hóa thủy tinh (Tg) của màng bao [6], [7].
Dựa vào tính chất và đặc điểm của phim có thể chia ra là ba loại chính: polyme
dùng để bao bảo vệ (bao màng quy ước); polyme dùng để bao tan ở ruột; polyme
dùng để bao kiểm soát giải phóng dược chất.
Polyme tạo màng kiểm soát giải phóng có nhiều loại, trong đó được sử dụng
phổ biến hơn cả là các polyme tổng hợp (EC, Eudragit…) do có khả năng giải
phóng dược chất dễ đoán trước và ổn định hơn so với các polyme tự nhiên. Tuy
nhiên, quá trình sản xuất và sử dụng các polyme tổng hợp tiềm ẩn nhiều nguy cơ
gây ô nhiễm môi trường, ảnh hưởng đến sức khỏe con người. Các polyme tự nhiên
(zein, collagen, gelatin...) tuy không bền vững như các polyme tổng hợp, khá nhạy

9


cảm với nhiệt độ, dễ tương tác với các hóa chất khác nhưng lại thân thiện với môi
trường, giá rẻ, dễ chiết xuất và sử dụng. Do vậy, xu hướng hiện nay quan tâm nhiều
đến việc nghiên cứu điều chế và ứng dụng các loại nguyên liệu này. Một số polyme

thường dùng bao màng kiểm soát giải phóng dược chất như sau:

 Ethyl cellulose
Ethyl cellulose (EC) là dẫn chất của cellulose được sản xuất trên phản ứng của
ethyl clorid với cellulose và là một trong các polyme được dùng phổ biến để bao
màng kiểm soát giải phóng dược chất. EC không tan trong nước, khi bao thường
dùng một số dung môi hữu cơ để hòa tan. Có thể dùng riêng EC hoặc phối hợp với
polyme khác như HPMC hoặc PEG để tăng sự dẻo dai cho màng bao. EC còn được
chế dưới dạng hỗn dịch nước để bao với tên thương mại là Aquacoat ECD (FMC.
Corp) và Surelease / Opadry II (Colorcon) [6], [7].

 Polyme acrylic
Các polyme acrylic dùng để bao kiểm soát giải phóng là các sản phẩm trùng
hiệp của methylat este. Các nguyên liệu này không tan trong nước và các dung dịch
có pH khác nhau, nhưng chúng có thể trương nở chậm trong nước và thấm ẩm. Có
thể dùng đơn lẻ các polyme acrylic nhưng để có một màng bao kiểm soát giải phóng
tốt thường phải phối hợp hai loại Eudragit RL và RS, phối hợp thêm một số polyme
thân nước là dẫn chất của cellulose hoặc PEG [6], [7].

 Zein
Zein là một protein được tìm thấy trong ngô, hạt kê, gạo và một số loại cây
trồng khác và có nhiều ứng dụng trong công nghiệp thực phẩm, dược phẩm. Do là
một loại nguyên liệu có nguồn gốc tự nhiên và an toàn, vì thế zein ngày càng được
nghiên cứu và sử dụng nhiều ở các nước phát triển.
Về cấu tạo, zein là một protein không lysin và tryptophan, có khối lượng phân
tử khoảng 38000 [97]. Về mặt cấu trúc, zein có thể được chia thành 4 loại khác
nhau: α, β, γ và δ [107]. Trong đó, α-zein là phổ biến nhất chiếm ~ 70%, tiếp theo là
γ-zein chiếm ~ 20% của tổng số. Trong số đó, α-zein có thể được chiết xuất bằng
cách sử dụng dung môi cồn, các zein khác cần thêm một tác nhân khử vào trong
dung môi thì mới chiết được [119]. α-zein có thể được chiết xuất bằng cách sử dụng

dung môi ethanol, trong khi các zein khác cần thêm một tác nhân khử trong dung
môi thì mới chiết được. Zein thương mại được tạo thành từ α-zein, α-zein hòa tan
được trong cồn 95% hoặc isopropanol 85% [73]. Trong khi đó β-zein hòa tan trong

10


cồn 60% (Mckinnery 1958). Chỉ α-zein phù hợp cho sử dụng thương mại vì β-zein
dễ bị gel hóa (Pomes 1971).
Về tính chất vật lý, zein có thể ở dạng bột màu vàng rơm hoặc vàng nhạt, dạng
vô định hình hoặc là các mảnh nhỏ, có mùi đặc trưng và vị nhạt; Tỷ trọng: 1,23
g/cm3; Điểm nóng chảy: khi đun nóng zein khô lên 200oC không thấy sự phân hủy;
Phân bố kích thước tiểu phân: 100% kích thước nhỏ hơn 840 µm; Độ hòa tan: thực
tế zein không tan trong aceton, ethanol, nước; tan trong hỗn hợp dung môi alcol và
nước, aceton và nước (nồng độ 60 - 80% (tt/tt)), glycol, dung dịch kiềm trong nước
có pH 11,5 [97].
Do zein không tan trong nước và có độ tan khác nhau trong các môi trường pH
khác nhau nên được ứng dụng để bao màng bao kiểm soát giải phóng dược chất cho
viên nén (Oshlack và cộng sự, 1994), hoặc dùng che giấu mùi vị của các dạng thuốc
dùng đường uống (Meyer và Mazer, 1997). Ngày nay zein được sử dụng rộng rãi
trong các công thức màng bao phim (Park và Chinnan, 1995). Cơ chế kiểm soát giải
phóng dược chất của màng bao zein có thể là do chúng hình thành các cấu trúc lỗ
xốp trên bề mặt màng bao và qua đó dược chất được khuếch tán ra môi trường hòa
tan [73]. Một số nghiên cứu ứng dụng zein làm tá dược kiểm soát giải phóng dược
chất được tóm tắt như sau:
Guo H. X và cộng sự [57] trong một nghiên cứu đã thiết kế được mô hình giải
phóng bậc 0 cho viên 5 - fluorouracil sử dụng zein (dưới dạng bột tinh khiết, dạng
hạt và hỗn hợp) làm nguyên liệu bao khô với tỷ lệ khác nhau. Cơ chế kiểm soát giải
phóng của zein: zein nhanh chóng tạo thành mạng lưới dạng keo, cho phép dược
chất khuếch tán từ từ qua màng. Quá trình giải phóng dược chất gồm các giai đoạn:

dung môi thâm nhập vào trong viên, hòa tan và khuếch tán thuốc ra bên ngoài qua 1
đỉnh ở chính giữa mặt viên. Đỉnh này hoạt động như 1 hệ thống thấm lọc và giải
phóng dược chất theo mô hình bậc 0.
Mastromatteo M. và cộng sự [79] đã bào chế viên bao thymol giải phóng kéo
dài và so sánh hệ màng bao phim zein đơn và đa lớp, 35% (kl/kl) thymol và tinh bột
mì. Tốc độ giải phóng thymol giảm khi tăng độ dày màng bao hoặc giảm lượng tinh
bột trong cả hai hệ đơn hay đa lớp. Kết quả: hệ đơn lớp và tỷ lệ tinh bột cao nhất thì
giải phóng nhanh nhất, hệ đa lớp và không có tinh bột thì giải phóng chậm nhất.
O’Donnell P.B và cộng sự [87] đã nghiên cứu sử dụng phối hợp zein và
Eudragit L30 D-55 để bao màng kiểm soát giải phóng cho dược chất paracetamol.
Zein dạng pseudolatex với tỷ lệ zein 6% (kl/tt) được dùng bao phim cho viên nén và

11


pellet paracetamol. Kết quả thử độ hòa tan của viên: sau 12 giờ, chỉ có 35%
paracetamol giải phóng trong môi trường nước khi bao màng có tỷ lệ zein là 5%
(kl/kl) so với nhân. Viên nén và pellet được hòa tan trong các môi trường: dung dịch
giả dạ dày, dung dịch HCl 0,1N, đệm phosphat pH 6,0, 6,8 và 7,4. Kết quả cũng cho
thấy: có sự liên quan giữa pH và tính thấm của màng zein. Ngoài ra, môi trường giả
dạ dày có pepsin làm thuốc giải phóng nhanh nhất do pepsin phân hủy zein. Như
vậy, nếu bào chế viên bao tan ở ruột cần bao thêm lớp Eudragit L30 D-55 để bảo vệ
zein. Phép phân tích nhiệt lượng và nhiễu xạ tia X cho thấy các paraben là chất hóa
dẻo thích hợp cho màng zein.
Beck M. I. và cộng sự [25] trong một nghiên cứu sử dụng zein làm polyme
màng bao phim và so sánh với EC cho kết quả: thể tích, tính thấm nước và tính
ngăn khí của màng zein tương đương màng EC với hệ số thay thế 1,1-1,4. Tg của
màng zein thấp và phụ thuộc nhiều vào độ ẩm môi trường. Các chất hóa dẻo tương
hợp với zein cần có độ phân cực phù hợp, tạo liên kết hydro với zein. Những chất
hóa dẻo có kích thước phân tử lớn khó trộn lẫn với zein nên chỉ được sử dụng ở tỷ

lệ giới hạn. Nếu chọn chất hóa dẻo là ester của acid tartaric và lactic thì chúng lại di
trú hoặc bay hơi khỏi màng bao. So với các polyme bản chất polyacrylat, màng zein
kiểm soát giải phóng tốt hơn.
Như vậy qua các nghiên cứu có thể thấy, zein là một polyme có nguồn gốc
thiên nhiên, biểu hiện nhiều đặc tính hóa lý thuận lợi cho quá trình bao màng phim.
Các đặc điểm về thể tích, độ hấp thụ nước và khả năng ngăn khí tương tự như ethyl
cellulose. Màng bao zein còn có tính thấm kém đối với oxy và carbon dioxyd [25].
Tính thấm oxy của màng zein thấp hơn so với polyethylen và polyvinyl clorid. Mặt
khác, zein còn thể hiện một số tính chất ưu việt hơn như nhiệt độ chuyển hóa thủy
tinh của zein thấp hơn ethyl cellulose cùng điều kiện, do vậy mà màng bao zein dẻo
dai hơn màng bao ethyl cellulose [73].
b. Chất hóa dẻo
Chất hóa dẻo làm giảm nhiệt độ chuyển hóa thủy tinh, tăng tính mềm dẻo của
màng, giảm hiện tượng nứt vỡ và cải thiện khả năng bám dính của màng vào nhân
bao. Chất hóa dẻo có khối lượng phân tử thấp, có khả năng làm thay đổi tính chất
vật lý của polyme, nhằm cải thiện độ mềm mại và dẻo dai của màng bao.
Thường phối hợp các chất hóa dẻo và polyme tương đối giống nhau về mặt hóa
học. Một số chất hóa dẻo hay dùng có thể là: các alcol đa chức (như glycerin,
propylen glycol, PEG 200 – 6000...); một số ester (như diethyl phthalat, dibutyl

12


phthalat, dibutyl sebacat…); các loại dầu và glycerid (như dầu thầu dầu,
monoglycerid acetyl hóa, dầu dừa cất phân đoạn…).
Yêu cầu cơ bản của chất hóa dẻo là tính ổn định (permanence) và tính tương
hợp (compatibility). Việc lựa chọn chất hóa dẻo phải căn cứ vào tính chất của
polyme, tính chất của chất hóa dẻo và tỷ lệ dùng. Độ nhớt của chất hóa dẻo rất quan
trọng, nó ảnh hưởng đến tính thấm của màng bao, độ dính, độ tan, độ bền của màng
bao. Tỷ lệ chất hóa dẻo có thể thay đổi từ 1 – 50% so với khối lượng các chất rắn

trong công thức bao. Chất hóa dẻo cũng có thể làm thay đổi tốc độ giải phóng dược
chất khi bao màng kiểm soát giải phóng [6], [7].
c. Dung môi
Dung môi dùng để hòa tan hoặc phân tán các chất bao và là phương tiện vận
chuyển chúng tới bề mặt nhân bao. Một dung môi lý tưởng phải thỏa mãn các yêu
cầu sau: hòa tan hoặc phân tán được polyme và các thành phần khác; dịch bao tạo ra
không được có độ nhớt quá lớn; không màu, không mùi vị, trơ, không độc và không
dễ cháy; tốc độ bay hơi nhanh; không gây ô nhiễm môi trường. Các dung môi
thường dùng như: nước, alcol (methanol, ethanol, isopropanol…), este (ethyl acetat,
ethyl lactat…), ceton (aceton, methylethyl ceton…), một số dẫn xuất chloro của
hydrocarbon (methylen chlorid, trichloethan…) [6], [7].
d. Các chất khác trong thành phần màng bao
- Chất rắn vô cơ không tan: cải thiện màu sắc của màng bao, chống dính và
tăng độ dày màng bao, giúp phân tán polyme tạo màng liên tục. Các chất rắn hay
được dùng là: talc, magnesi stearat, titan dioxyd, kaolin, silica…
- Các chất khác: Chất màu, chất diện hoạt, chất chống oxy hóa, làm ổn định
màng bao…[6], [7].
1.2.2. Một số kết quả nghiên cứu bào chế pseudoephedrin giải phóng kéo dài
1.2.2.1. Bào chế pseudoephedrin giải phóng kéo dài dạng màng bao
a. Viên nén pseudophedrin bao màng giải phóng kéo dài
Waterman KC. và cộng sự [123] đã sử dụng màng bao có độ dày 100 µm bao
gồm Eudragit RL, polyethylen glycol (PEG) và triethyl citrat (TEC) với tỷ lệ 5 : 3 :
1,2 bao lên viên nén hai lớp để bào chế thành công viên bao có tốc độ giải phóng
thuốc tương đương với viên giải phóng kéo dài với thời gian tiềm tàng ban đầu 2
giờ. Nghiên cứu đã khắc phục được nhược điểm về độ dính của màng bao viên giải
phóng kéo dài và cung cấp thêm một kỹ thuật mới trong việc kết hợp dạng bào chế

13