Nghiên cứu bào chế viên venlafaxin giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu

BỘ Y TẾ
TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI


NGUYỄN HỒNG UYÊN
NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN
VENLAFAXIN GIẢI PHÓNG KÉO DÀI
THEO CƠ CHẾ BƠM THẨM THẤU

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ





HÀ NỘI – 2015


BỘ Y TẾ
TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI


NGUYỄN HỒNG UYÊN


NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN
VENLAFAXIN GIẢI PHÓNG KÉO DÀI
THEO CƠ CHẾ BƠM THẨM THẤU

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ

Ngƣời hƣớng dẫn:


Nơi thực hiện:



HÀ NỘI - 2015
1. TS. Vũ Thị Thu Giang
2. DS. Nguyễn Văn Khanh
1. Bộ môn Bào chế
2. Viện kiểm nghiệm Thuốc
Trung ương


LỜI CẢM ƠN
Vi tt c  bic nhi ti:
TS. Vũ Thị Thu Giang
DS. Nguyễn Văn Khanh
c ting d
i li cn PGS.TS Phạm Thị Minh Huệ 
anh ch k thu   t thi
gian thc hi lun.
i Th.S Nguyễn Văn Hà  
anh ch trong Vin Kim Nghim Thuphi hp u kin
u, thc hi 
 xin











Hà Nội, ngày 14 tháng 5 năm 2015

Nguyễn Hồng Uyên
MỤC LỤC
Danh m vit tt
Danh mng
Danh m  th
ĐẶT VẤN ĐỀ 1
Chƣơng 1. TỔNG QUAN 2
1.1. Thông tin về dƣợc chất venlafaxin 2
 2
 2
 3
v 4
1.2. Thuốc giải phóng kéo dài 5
m v thuc gi 5
 5
 5
1.3. Hệ thẩm thấu dùng đƣờng uống 6
 6
 6

1.3. 7
 14
1.4. Một số nghiên cứu về hệ giải phóng kéo dài chứa venlafaxin 14
Chƣơng 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 19
2.1. Nguyên liệu và thiết bị 19
 19
 19





2.2. Nội dung nghiên cứu 20
2.3. Phƣơng pháp nghiên cứu 20
2.3.1. Phương pháp bào chế 20
2.3.2. Phương pháp đánh giá các tiêu chuẩn chất lượng của viên venlafaxin bào chế
23
Chƣơng 3. THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 27
3.1 Xây dựng đường chuẩn định lượng venlafaxin 27
3.2. Đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng của viên đối chiếu 27
3.3. Khảo sát ảnh hưởng của thông số kỹ thuật trong quá trình bao viên 29
  29
  31
 
 33
3.4. Xây dựng công thức viên nhân venlafaxin 35
venlafaxin 35
                
 38
3.5. Nghiên cứu ảnh hưởng của màng bao bảo vệ đến tốc độ giải phóng dược

chất 41
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 43
TÀI LIỆU THAM KHẢO










DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
ASTT

BP
D (Bristish Pharmacopoeia)
CA
Cellulose acetat
CPOP
 (controlled porosity osmotics
pumps)
CTPT

DC

EOP
 (Elementary osmotic pump)
GP


GPDC

GPKD

HPMC
Hydroxy propyl methyl cellulose
NaCMC
Natri carboxymethyl cellulose
NSX

ODV
O-desmethylvenlafaxin
PPOP
  (Push pull osmotic pumps)
PEO 5
Polyethylen oxid 5 000 000
Ptl

SSRIs
T
TCAs
T
TKHH

USP
 (United States Pharmacopoei)
VH
Venlafaxin hydroclorid

DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng
Tên bảng
Trang
1.1
v
4
1.2

11
1.3

12
2.1

19
2.2

24
3.1
venlafaxin.HCl
27
3.2


28
3.3

29
3.4
 
30
3.5
            

32
3.6


34
3.7
C 
36
3.8


36
3.9
 A
39
3.10


39
3.11

            

41








DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
Hình
Tên hình
Trang
1.1
i 
7
1.2

12
1.3
M
13
2.1

22
3.1
 th biu din m   a n 
v      c t  

235 nm
27
3.2

28
3.3

30
3.4
  

32
3.5


34
3.6


37
3.7

nhau
37
3.8


40
3.9
 

 
42





1



ĐẶT VẤN ĐỀ
              
t
T


 



venlafaxin iu tr bng thuc qui
c cn ch nh 2-3 ln m  u qa ca thuc. 
             
, vi dng thuc gii p  cha venlafaxin 
cn thia vic s dng thuc vi d gi s 
giu
Trong s c gi c kiitheo 
ch m tht dm: t gic chng
hc b dng thuc ng dng trong thc t

u. Hin mn xui 
 m thn mnh. Vic
n ng dng   dng thu
quan tr c phm.
Xu nhu cu thc t m ca d
    c hi   “Nghiên cứu bào chế viên venlafaxin giải
phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu” vi mu:
Xây dựng được công thức bào chế viên venlafaxin giải phóng kéo dài 24 giờ
theo cơ chế bơm thẩm thấu.

2



Chƣơng 1. TỔNG QUAN
1.1. Thông tin về dƣợc chất venlafaxin
1.1.1. Công thức và tính chất lý hóa
 c

CTPT: C17H27NO2. HCl
Ptl: 313.9
   c: 1-[(1RS)-2-(Dimethylamino)-1-methoxyphenyl)ethyl]
cyclohexanol hydrochlorid.
 t kng hoc tr
             
khong nhi y t n 117
0
C [12], [31].
1.1.2. Dược động học
 Hấp thu  c hp thu t  ng ung, t 92% ca liu

c hp thu.
 Chuyển hóa: Venlafaxin HCl b chuy  gan bi CYP2D6, cht chuyn
-ng c ch
  venlafaxin.
 Phân bố:
Me
2
N
MeO
CH
CH
2
OH
HCl·

3



 t protein huy          
30%.
+ N nh plasma c n 172
 n 325 ng/ml.
 Thải trừ:
+ Venlafaxin vc tiu.
+ Thi cy
cn thit phi s dng thuc t n 3 l  thu
p [17].
1.1.3. Tác dụng dược lý
Venlafng chng trm c t

ng dn truyn thn kinh  h th
tht chuy-
t c ch mnh s c ch yu s
p thu dopamin. Venlafaxin c ch hp thu serotonin mn so vi
u ln so vi dopamin.
c chng trm cc

th th  hoc -adrenergic, muscarinic cholinergic, histaminergic hoc
a t 
do v  dVenlafaxin
c ch hong ca monoamine oxidase. Nhiu thuc chng trm c
gi  ng ca th th -    ng di  
thuc duy nhi thuc chng trm cng ca th th
-u tr vi ch mt li
i gian khu chng trm c
Gi           
        u tr rng. Trong m    

4



 c s dng vi li        li hu qu

ng ph ng gp nht ct,
cn ng (12,6%). Gi
to ra ri lon v sinh du tr.
Lin (37,5 mg/l
tu 
th  c khuy c

m liu chnh t tp v 
chng ca bnh ].
1.1.4. Một số chế phẩm chứa venlafaxin trên thị trường
Bảng 1.1: Một số chế phẩm chứa venlafaxin trên thị trường
Dạng bào chế
Tên biệt dƣợc
Hàm lƣợng
Hãng sản xuất

Venlafaxin
STADA
75 mg
STADA
i
m
Venlift OD
75 mg
Torrent
Pharmaceuticals
limitted
i
m
Effexor XR
75 mg
Wyeth Co.Ltd
GPKD
Veniz XR
375 mg
Sun
pharmaceuticals

industries Co.ltd
GPKD
Ventab XL
75 mg
Intas
pharmaceuticals
Pvt.ltd
GPKD
Venlor XR
37,5 mg
Cipla
Pharmaceuticals


5



1.2. Thuốc giải phóng kéo dài
1.2.1. Khái niệm về thuốc giải phóng kéo dài
Thuốc GPKD là những chế phẩm có khả năng kéo dài quá trình giải phóng
và hấp thu dược chất từ dạng thuốc nhằm duy trì nồng độ dược chất trong máu
trong vùng điều trị một thời gian dài với mục đính kéo dài thời gian điều trị, giảm
số lần dùng thuốc cho người bệnh, giảm tác dụng không mong muốn nâng cao hiệu
quả điều trị của thuốc [1], [2].
1.2.2. Phân loại
 gic cht, thuc GP 
Hệ khuếch tán: H 
H c
Hệ hòa tan: H 

H cc
H c
Hệ GPKD theo cơ chế trao đổi ion.
Hệ GPKD theo cơ chế thẩm thấu.
1.2.3. Ưu nhược điểm của thuốc giải phóng kéo dài
a. Ƣu điểm
- c n c chu tr, gic
ng n thuc  c hinh - m
n ca thuc
- Gic s li bnh, gim phin ph
thuc, b thuc t m bc s  ci bnh theo ch  liu
c ch u qu u tr ca thuc.
- c sinh kh dng ca thuc do thuc hn,
tri ng hp, tc n thuc cao tn
u trc tng ca thuc.
- Ging thu u trt
liu thuu tr li gim.

6



b. Hạn chế của thuốc giải phóng kéo dài
- Nng ng u
thui tr ngay thuc ra kh c.
- Thuc GPng dng thu cao. Khi ung
c ph thuu yu t
 hay nhi sinh hc   i b dn
n nhng tht bu tr  thit k u.
- Ch t s c cht thun l  i dng gi 


- c n u tr 
1.3. Hệ thẩm thấu dùng đƣờng uống
1.3.1. Khái niệm
- H thm tht h i thuc s dt thm thng
l gic cht, vi vic s d king
 t thc tm
c cht gi
- K thut bc ch 
mng gic cht [4].
1.3.2 Phân loại
H thm thu ng ung ch y sau:
Hệ thẩm thấu một ngăn:
- m thc (Elementary osmotic pump  EOP).
Hệ thẩm thấu hai ngăn:
-  m th   rng lp th hai (Osmotic Pump with Non
Expanding Second Chamber).
- m th y (Push-pull osmotic pump -PPOP)
Hệ thẩm thấu biến đổi:
- m thu t to l xp (Controlled Porosity Osmotic Pump - CPOP)
- m thu cho thu

7



- H thng gi  m nhiu ht (Multiparticulate Delayed-Release
Systems).
- H thng thm thng nht (Monolithic Osmotic tablet Systems -MOTS)
- H thng thm thng u-CT)

- m thu kiu sandwich (Sandwiched osmotic tablets - SOTS).
- H thng thm thu cht lng ung (L-OROS)
- t thm thu (Osmotic Matrix Tablets - OSMAT) [13], [16].
1.3.3. Đặc điểm của một số loại bơm cơ bản
1.3.3.1. Bơm thẩm thấu quy ước (Elementary osmotic pump – EOP)
a. Cấu tạo

Hình 1.1: Mô hình GPDC hệ bơm thẩm thấu qui ước (EOP)[16]
Cu to cm thc gn:
- Viên nhânh phn gc chc to
t thm thc thup

- Màng bao bán thấmc bao bn
ch cho
 c cht, cht t to s 
sut gi
o ASTT

8



- Miệng giải phóng c chi dc gi
c thay c to ra b
c hoc tia lazer.
u t gic chc kii 3
loi yu tc biu t tt thm th
phc ming gic cht [13], [16].
b. Quá trình giải phóng dƣợc chất
c cht t h trc sau [4], [14], [21]:

Bước 1c t 
Bước 2c chc to t l
bao.
Bước 3: Dung d c ch   ng gii
c s 
S gic chc king qua m
th c cht qua mi  
c:



 
  



dV/dt: T l m
k: Kh m c
A: Di mt phng
 
t th
ng gi r t thng trong
 c 1 tr 





(CT.2)
c cht gic:

9








 

c cht gi
Cs: N c chi trong m th 
c. Các yếu tố ảnh hƣởng tới tốc độ giải phóng dƣợc chất
 m cng lm
a hu t  a
polyme t da cht
 m c  c gim ba chn
polyme tng chng
c s d tm bao ga cenlulose 
        c t, cenlulose
c s dng r i
cao v u ch d ng
ng thm th c thp.
ng ln t gi
c cht t hc bio s d
: P: du thu
du)).
B      ng l n t  gi    gii

c cht t l nghch vi b 
 gic cht, h cn 1 khong thi gian ting 1 gi)
 c thc chng v 
hu tr [8].
  tan cc cht ng ln t gic cht t h
thm thu. M gi l thun v tan cc cht 
chung, c nh c ch       c cao hoc th u
  i dm thc ch tan
t thm th m gic cht

10



n n u trc ch tan qua l
du tr  ginh. Kt qu cho thc cht tan t
100-p nht [8].
N liu th m gi
c ch t d  tt thm thu
[28c gt thm thc s d 
ng t gic chc tt thm thu t

Vc chng s dng mt s i
 
- Kt hp v u ch tan cc cht
hp vo phc, cht din ho
-  i dn.
- S dn ch tan cc ch
 Ming gic chng ln ti t gic
cht. Nu mi  ng c ch 

 u trng gic ch gii
c ch mc hng gi
phi thu kin:
- Phi nh c t gim tc cht ra khi h do
s khui.
- ng thi ph      c ti thiu vi m 
gim tt th thng.
  ng gi  c chng t 0,25-   
hp vi nhiu loc cht.
Mt s  to l 
- c
-        p v    i 1
milimet. S du qu u.

11



- Ch c to ra trong q
ng vii  t mu nh   m
      c ph       
ming gic cht
- S dt to l x  thm
thu t to l xp [8].
 t thm thu: T gic cht t l thun vc
t thm thu trong h  hc
cht gi ng hc bc 0. Mut thm thu
h a cht tt thm thu trong
i nhc ch mnh ph
tht to ASTT. Mt s chc s d 

trong bng 1.2. Mt s t thm thng
1.3 [8].
Bảng 1.2: Một số chất hay được sử dụng để tạo áp suất thẩm thấu[28]
Tác nhân tạo áp suất thẩm
thấu
Ví dụ


      kali
       
hydrophosphat


      

Carbonhydrat
Ribose, xylose, glucose, fructose, maltose,
lactose

Glycin, luecin, alanin, methionin


NaCMC, HPMC, hydroxyethyl
    


12

Bảng 1.3: Một số chất tạo áp suất thẩm thấu và áp suất đạt được [14]
Chất tạo áp suất thẩm thấu
Mức áp suất đạt đƣợc (atm)
Lactose - Fructose
500
Dextrose - Fructose
450
Sucrose - Fructose
430
Manitol - Fructose
415
NaCl
356
KCl
245
Sucrose
150
Manitol-Lactose
130
Dextrose
82
Kali sulfat
39
Manitol
38
Natri triphosphat.12H
2
O
36
Natri diphosphat.7H

2
O
31
Natri diphosphat.12H
2
O
31
Natri diphosphat khan
29
Natri monophosphat.H
2
O
28

1.3.3.2. Bơm thẩm thấu kéo- đẩy (PPOP-Push pull osmotic pumps)
a. Cấu tạo








Hình 1.2: Mô hình GPDC hệ bơm thẩm thấu kéo đẩy (PPOP)[16]

13

Cu to ca PPOP gm [16]:
- Lớp dược chất: chc chc thm thc

- Lớp đẩy: ch chc thm thu, ch
- Màng bao bán thấm
- Miệng giải phóng dược chấtc tc
cht.
b. Cơ chế giải phóng dƣợc chất
c cht t h trc sau [16], [21]:
- c t  2 lc chp
y.
- p dc chc chng thy
  ly.
- Polyme  l y lc chc cht
ng gi
1.3.3.3. Bơm thẩm thấu tự tạo lỗ xốp (CPOP- controlled porosity osmotics pumps)
a. Cấu tạo

Hình 1.3: Mô hình GPDC hệ bơm thẩm thấu tự tạo lỗ xốp (CPOP )[16]
Cu to ca CPOP gm [16]:
- Viên nhân: chc chc tt thm th


14



- Màng bao bán thấm: o
ra h thng vi l x x 
dung d

b. Cơ chế giải phóng
c cht t h trc sau [16], [21]:
- Sau khi tic to l xp  c
o ra h thng vi l xp.
-  xc
cht.
- c cht gi x
1.3.4. Ưu nhược điểm hệ thẩm thấu dùng đường uống
a. Ƣu điểm
- H thm th ng dc gic 0 - 
c mong mun.
- H thm th l gic ch khu
- T l gic ch d   c
u chu t ki
- Vi h ng u gic ch thu
pH cng ruu ng nht bng
ca th
-  n gia kt qu u in vivo in vitro [14], [16].
b. Nhƣợc điểm
- u thit b c bi to ming gi
-   gii
i dng dung d
1.4. Một số nghiên cứu về hệ giải phóng kéo dài chứa venlafaxin
Jyotir Pate ng s (2013)  m thu t to
l xp cha venlafaxin HCl gi  s dn
        c thm th   

15

t hc t to l xp PEG
u t t l polyme, loi polyme, t l  nh
nh gic kh c tc th gii
c in vitro  u ki quay gi t qu
u cho thc gia kt h
n HPMC 50cps (chim 20% kh     m 15% khi
 l PEG 400 chim 15% kh
 ra r t v gi
thuc in vitro  u ki quay ca gi 
[15].
Bagdiya Omprakash ng s (2012)  c
t       gi       
hydroxy propyl methyl cellulose (HPMC) K4M, HPMC K100M, Novocoat
K100M, xanthan gc s d c.
 p thng. Kt qu c ti
i hp gic cht in vitro
ging vi ching hc ca gic
chng hc gi - Peppas v git

Shital Bhavin Butani ng s  t
 p venflaxaxin 150mg s dng  xanthan hoc polyethylen
 bng k thut vi c cht c
cha trong lp gii mt phc. Hai l
c tc th githuc in vitro  
u ki ng cha ethanol. Kt qu u
 cho thp gi 
tan tc ca venlafaxin.cu. Ht
 lp gic cha c cha
polyethylen oxid cho th ng polyethylen oxid l    

16



xanthan  c m bn gel c
n kh c cht.
c tc
ng h th gic in vitro cc cha  xanthan
gii chiu Effexor XR 150mg [29].
Panmu. Sandhya ng s (2014) 
 m thu t to l gi. 
  c s d  kh     c bao gm:
Venlafaxin.HCl, HPMC K4M, HPMC K15M, HPMC E15, NaCMC, cellulose
acetat, mannitol, lactose, PEG-
b m s dng celulose acetat (2%
u kh l c cht: polyme (1:1,
   i polyme kh        
Na.CMC s dc to ASTT lactose hoc manitol.  in
vitro ng acid HCl pH 1,2 trong 2 gi m pH 6,8
trong 6 gi ti ng 900 ml, thit b 
    t qu  u ch ra r   c cha
 l  
c tt cht ti thm 8 gic ch
Na.CMC v l y hot cht gi.
c ch bng k
thut dp th t ch  sau 2 gi. V c
ch l  l
y git cht ti thi
m 8 gi [22].

Prakash Katakam ng s  c ti
 bng k thut to cm
 y.          

17



Na.      l     i
y d.
: Với các công thức không có Precirol: S d
p thng;  mt ph
cha 75 mg venlafaxin. Với công thức chứa Precirol thì bào chế như sau: Precirol
     y ti 70
0
C, cho venlafa   n k   
ngu  i Aerosil. Tt c 
c trn hc d
u thc hi   c ch c,
c v   c bu kh
kic cht qu 
c ch  2,08  0,08  2,25  0, c 
4, 0,20 - 5,50  0,31 kg/cm
2
 b ,24  0,03  0,45  ,ch
khng 0 - 1,c cht 98,17  0,68  101,89  0,73%. Kt
qu th giin vitro cho thc gia Carbopol
71G (50 mg),  anthan        gi  c
95,c chi chiu VENIZ-XR h s ng f
2

= 68, 46.
ng hc ca gic chng hc gi -
uchi v gi
thc ty s u kin nhi 40
o
 m 75% trong 2
 [23].

*   
venlafaxin cho      

 

venlafaxin. 