Tổng hợp các dẫn xuất của murrayafoline a phân lập từ cây cơm rượu trái hẹp (glycosmis stenocarpa) ở việt nam và đánh giá hoạt tính sinh học của chúng (tt)

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC
VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM

HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ
……..….***…………

LÊ ĐỨC ANH

TỔNG HỢP CÁC DẪN XUẤT CỦA MURRAYAFOLINE A PHÂN LẬP TỪ
CÂY CƠM RƯỢU TRÁI HẸP (GLYCOSMIS STENOCARPA) Ở VIỆT NAM
VÀ ĐÁNH GIÁ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA CHÚNG

Chuyên ngành: Hoá học các Hợp chất Thiên nhiên
Mã số: 62.44.01.17
TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ HOÁ HỌC

Hà Nội - 2017


Công trình được hoàn thành tại: Học viện Khoa học và Công nghệ
- Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam

Người hướng dẫn khoa học 1: TS Lưu Văn Chính
Người hướng dẫn khoa học 2: PGS. TS Lê Mai Hương

Phản biện 1:
Phản biện 2:
Phản biện 3:

Luận án sẽ được bảo vệ trước Hội đồng chấm luận án tiến sĩ, họp tại
Học viện Khoa học và Công nghệ - Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ
Việt Nam vào hồi … giờ .., ngày … tháng … năm 201….

Có thể tìm hiểu luận án tại:
- Thư viện Học viện Khoa học và Công nghệ
- Thư viện Quốc gia Việt Nam


MỞ ĐẦU
1. Lý do chọn đề tài
Hàng năm, căn bệnh ung thư đã cướp đi mạng sống của hàng triệu
người trên thế giới và có hàng trăm nghìn người được phát hiện bị mắc
mới các ung thư khác nhau. Việc nghiên cứu tìm ra thuốc hữu hiệu trong
điều trị căn bệnh nan y này được nhiều nhà khoa học quan tâm. Mặt khác,
cùng với sự phát triển không ngừng của hóa học hữu cơ nói chung và hóa
hợp chất thiên nhiên nói riêng thì việc nghiên cứu ứng dụng các hợp chất
thiên nhiên vào cuộc sống ngày càng được chú trọng, đặc biệt trong lĩnh
vực chăm sóc sức khỏe cộng đồng. Các hợp chất thiên nhiên được tạo ra
nhờ quá trình sinh tổng hợp một cách rất tinh vi trong thực động vật, bởi
vậy các hợp chất này thường có những hoạt tính rất đặc biệt, chọn lọc, dễ
dung nạp với cơ thể và ít tác dụng phụ. Có thể nói rằng các hợp chất thiên
nhiên là những chất dẫn đường rất hiệu quả, làm chúng ta rút ngắn được
con đường đến với những thuốc sử dụng cho liệu pháp điều trị đích và
tổng hợp toàn phần chúng.
Gần đây, các nhà khoa học tập trung nghiên cứu hoạt chất
murrayafoline A, một carbazole alkaloid được phân lập với khối lượng
lớn từ loài cơm rượu trái hẹp Glycosmis sternocapa, hoạt chất này thể
hiện nhiều hoạt tính sinh học quí như gây độc với nhiều dòng tế bào, có
tác dụng tích cực lên tim mạch, tác dụng kháng viêm, kháng virus với các

cơ chế rõ ràng, tuy vậy, để ứng dụng hoạt chất này vào thực tiễn vẫn cần
phải tiếp tục được nghiên cứu. Tính đến thời điểm hiện tại các công bố về
hoạt tính và các cơ chế tác dụng vẫn đang tiếp tục được các tác giả trong
và ngoài nước đăng tải, ngoài các nghiên cứu các hoạt tính sinh học của
murrayafoline A thì các nhà khoa học cũng đang cố gắng chuyển hóa nó
thành các dẫn xuất khác nhau nhằm mở rộng phổ hoạt tính của hoạt chất
này nhưng số lượng các dẫn xuất và hoạt tính của chúng được công bố
chưa nhiều. Theo hướng này, nhóm tác giả đề cập tới tổng một số dẫn
xuất mới và các tổ hợp lai giữa murrayafoline A và các hợp phần có hoạt
tính khác và đánh giá hoạt tính gây độc tế bào của chúng để bổ sung thêm
các dữ liệu về hóa học và hoạt tính sinh học của hoạt chất này.
Như vậy, toàn bộ nội dung từ ý tưởng thiết kế, tổng hợp và đánh giá
hoạt tính sinh học của đối tượng này được trình bày trong luận án “Tổng
hợp các dẫn xuất của murrayafoline A phân lập từ cây cơm rượu trái hẹp
1


(Glycosmis stenocarpa) ở Việt Nam và đánh giá hoạt tính sinh học của
chúng”.
2. Mục tiêu nghiên cứu của luận án
Phân tích các tài liệu tham khảo về murrayafoline A và các dẫn xuất
của nó cho thấy hướng can thiệp bằng các phản ứng hóa học vào các trung
tâm phản ứng -NH-, -OCH3 vẫn chưa nhiều. Vì vậy chúng tôi dặt ra mục
tiêu tổng hợp một số dẫn xuất lai giữa murrayafoline A và các thuốc
generic hoặc các dẫn xuất có hoạt tính sinh học khác đã biết rõ cơ chế tác
dụng sinh học, đánh giá hoạt tính gây độc tế bào để bổ sung các dữ liệu
về hóa học và hoạt tính sinh học của hoạt chất này.
3. Nội dung nghiên cứu của luận án
Từ mục tiêu trên chúng tôi đã thực hiện nội dung nghiên cứu của luận
án như sau:

•

•
•
•

Chuyển hóa nhóm -NH- của carbazole này bằng cách lai hóa
chúng với các chalcone, sesquiterpene như artemisinin,
zerumbone,
N-(4-(4-fluorophenyl)-5-(hydroxymethyl)-6isopropylpyrimidin-2-yl)-N-methylmethanesulfonamide,
các
amine dị vòng thông qua các cầu liên kết khác nhau.
Can thiệp hóa học vào các nhóm chức -OCH3 để tổng hợp các
dẫn xuất mới (các ester và ether).
Đánh giá hoạt tính gây độc tế bào in vitro của các dẫn xuất tổng
hợp được.
Thử nghiệm hoạt tính kháng u trên thạch mềm.
CHƯƠNG I. TỔNG QUAN

1.1 Tổng quan về carbazole alkaloid
1.1.1 Định nghĩa và lịch sử của Carbazole alkaloid
1.1.2 Carbazole alkaloid từ tự nhiên
1.1.2.1 Phân bố và nguồn carbazole alkaloid tự nhiên
1.1.2.2 Các dẫn xuất 3-methylcarbazole tự nhiên
1.2 Khái quát về murrayafoline A và dẫn xuất của chúng
1.2.1 Murrayafoline A
1.2.2 Tổng hợp carbazole alkaloid murrayafoline A
1.2.2.1 Sinh tổng hợp murrayafoline A
2

1.2.2.2 Tổng hợp toàn phần murrayafoline A
1.2.3 Tổng hợp một số dẫn xuất của murrayafoline A
Trong phân tử murrayafoline A có một số trung tâm phản ứng là các
nhóm -NH-, -OH (từ sản phẩm demethyl hóa) và các liên kết C-H ở các
vị trí 2, 4, bởi vậy các dẫn xuất của murayafoline A chủ yếu được sinh ra
từ các phản ứng ở các liên kết này.

Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất murrayanine (2)

Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất murrayquinone A (67)

Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất biscarbazole 68, 69

Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất nhờ chuyển hóa nhóm 1-OCH3
3


Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất nhờ chuyển hóa nhóm -NH1.2.4 Hoạt tính sinh học của murrayafoline A và các dẫn xuất
1.2.4.1 Hoạt tính chống ung thư
1.2.4.2 Hoạt tính tim mạch
1.2.4.3 Hoạt tính kháng khuẩn
1.2.4.4 Hoạt tính chống virus
1.2.4.5 Hoạt tính kháng viêm
1.2.4.6 Hoạt tính chống sốt rét
1.3 Khái quát về chalcone
1.3.1 Giới thiệu về chalcone
1.3.2 Phản ứng tổng hợp chalcone
1.3.2.1 Tổng hợp chalcone bằng phản ứng Claisen-Schmidt
1.3.2.2 Tổng hợp chalcone bằng phản ứng Wittig

1.3.2.3 Tổng hợp chalcone từ các bazơ Schiff
1.3.2.4 Tổng hợp chalcone từ các hợp chất cơ kim
1.3.2.5 Tổng hợp chalcone từ các dẫn xuất α,β-dibromchalcone
1.3.2.6 Tổng hợp bằng phản ứng quang hóa (Fries)
1.3.2.7 Tổng hợp chalcone từ các β-chlorovinyl ketone
1.3.2.8 Hoạt tính sinh học của chalcone
CHƯƠNG II. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1 Đối tượng nghiên cứu
4


Đối tượng nghiên cứu của luận án là hợp chất carbazole alkaloid
murrayafoline A được phân lập từ cây cơm rượu trái hẹp (Glycomis
stenocarpa Dark).
Murrayafoline A: Được cung cấp bởi PGS. TS Nguyễn Mạnh Cường,
Viện Hóa học các hợp chất thiên nhiên, Viện HLKH-CN Việt Nam, có độ
sạch trên 90 %.
2.2 Phương pháp nghiên cứu
Phương pháp sử dụng trong luận án bao gồm hai phần chính:
Phương pháp tổng hợp các dẫn xuất của murrayafilone A và phương pháp
nghiên cứu hoạt tính sinh học.
2.3 Hóa chất, thiết bị nghiên cứu
2.3.1 Hóa chất, dung môi
2.3.2 Thiết bị dùng cho nghiên cứu
2.4 Phương pháp đánh giá hoạt tính sinh học
2.4.1 Phương pháp thử nghiệm hoạt tính gây độc tế bào in vitro
2.4.2 Phương pháp đánh giá khả năng ức chế sự phát triển của
khối u trên thạch mềm
CHƯƠNG III. THỰC NGHIỆM
3.1 Tổng hợp các tổ hợp của murrayafoline A và các 2'hydroxychalcone

3.1.1 Tổng hợp 5'-chloromethyl-2'-hydroxyacetophenone (85)
3.1.2 Tổng hợp 5ꞌ-(1-methoxy-3-methyl-N-carbazolyl)methyl2ꞌ-hydroxyacetophenone (86)
3.1.3
Tổng
hợp
các
5'-(1-methoxy-3-methyl-Ncarbazolyl)methyl-2'-hydroxychalcone
3. 2 Tổng hợp các tổ hợp của murrayafoline A và các 4'hydroxychalcone thông qua cầu liên kết trimethylene

3.2.1 Tổng hợp các 4ꞌ-bromopropanoxychalcone
3.2.2 Tổng hợp các tổ hợp của murrayafoline A với các 4ꞌbromopropanoxychalcone
3. 3 Tổng hợp các tổ hợp của murrayafoline A và các 2',4'- dihydroxychalcone
thông qua cầu liên kết 4-methylene-1-ethylene-1,2,3-triazole
5


3.3.1. Tổng hợp các 4'-(2-azidoethoxy)-2'-hydroxychalcone
(104a-g)
3.3.2 Tổng hợp các tổ hợp của murrayafoline A và các 2',4'dihydroxychalcone thông qua cầu liên kết 4-methylene-1ethylene-1,2,3-triazole
3.4 Tổng hợp các dẫn xuất của murrayafoline A có mạch ngoài là βamino alcohol

3.4.1 Tổng hợp 1-(1-methoxy-3-methyl-N-carbazolyl)-2,3epoxypropane (115)
3.4.2 Quy trình chung cho phản ứng mở vòng và amine bậc hai
(116-130)
3.5 Tổng hợp hợp các dẫn xuất của murrayafoline A với các amine
thông qua cầu liên kết trimethylene

3.5.1 Tổng hợp dẫn xuất 3-(1-methoxy-3-methyl-Ncarbazolyl)propyl bromide
3.5.2 Tổng hợp hợp các dẫn xuất của murrayafoline A với các amine

3.5.3 Quy trình tổ hợp chung cho tổng hợp 131 với 5fluorouaracil, thymine, uracil
3.5.4 Tổng hợp methyl 1-cyclopropyl-6-fluoro-7-(4-(3-(1methoxy-3-methyl-9H-carbazol-9-yl)propyl) piperazin-1-yl)-4oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylate (148)
3.5.5 Qui trình chung tổng hợp bismurrayafoline A 149 và tổ
hợp của murrayafoline A với acridone 151
3.5.6. Tổng hợp murrayafoline A với các sesquiterpene
3.5.7 Tổng hợp các dẫn xuất khác của murrayafoline A
3.6 Tổng hợp các dẫn xuất của murrayafoline A thông qua chuyển
hóa nhóm -OCH3
3.6.1 Tổng hợp 1-hydroxy-3-methylcarbazole (29)
3.6.2 Qui trình chung cho phản ứng ester hóa (29)
3.6.3 Qui trình O-allyl hóa 1-hydroxy-3-methylcarbazole
3.7 Đánh giá hoạt tính sinh học các dẫn xuất của murrayafoline A
3.7.1 Đánh giá hoạt tính gây độc tế bào các dẫn xuất của
murrayafoline A
3.7.2 Đánh giá khả năng ức chế khối u trên thạch mềm
6


CHƯƠNG IV. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
Sáu dãy chất được chúng tôi thực nghiệm tổng hợp theo sơ đồ sau:

4.1 Tổng hợp các tổ hợp của murrayafoline A và các 2'hydroxychalcone
Dãy chalcone đầu tiên được tổ hợp với murrayafoline A là các 2'hydroxychalcone. Để ghép murrayafoline A với các chalcone này, trước
hết 2'-hydroxyacetophenone (84) được chloromethyl hóa bằng tác nhân
paraformaldehyde/HCl thu được 5'-chloromethyl-2'-hydroxyacetophenone (85).
Tiếp theo hợp phần xetone có chứa murrayafoline A được chuẩn bị
bằng phản ứng N-alkyl hóa carbazole này với dẫn xuất (85) để tạo thành
5'-(1-methoxy-3-methyl-carbazolyl)methyl acetophenone (86).
Bước cuối cùng, hợp chất trung gian chìa khóa (86) dưới ngưng tụ
Claisen-Schmidt với các aldehyde gồm: 3-methoxy benzaldehyde (87a),

4-methoxy benzaldehyde (87b), 3,4,5-trimethoxy benzaldehyde (87c), 4isopropyl benzaldehyde (87d), 4-methyl benzaldehyde (87e) và 27


methoxy benzaldehyde (87f) để tạo thành các chalcone tương ứng từ (8893).

Cấu trúc của các chất đích được xác định bằng phổ NMR và MS,
hợp chất (90) được lựa chọn làm đại diện cho việc quy kết chính xác các
proton và carbon nhờ sự trợ giúp của phổ hai chiều HSQC và HMBC.
Các chalcone khác với hợp phần xetone giống như chất này cũng dễ dàng
được qui kết các tín hiệu protone và carbon trong phổ NMR của chúng
dựa theo sự qui kết phổ của (90).
H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz, ppm) δ 12,14 (s, 1H, -OH); 8,11
(d, J = 2 Hz, 1H, H-6'); 8,05 (d, br, J = 8 Hz, 1H, H-5); 7,76 (m, 2H, Hα, H-β); 7,68 (d, br, J = 8 Hz, 1H, H-8); 7,53 (s, br, 1H, H-4); 7,39 (t, br,
J = 8 Hz, 1H, H-7); 7,16 (m, 4H, H-2", H-6", H-4', H-6); 6,86 (s, br, 1H,
H-2); 6,83 (d, J = 8 Hz, 1H, H-3'); 5,84 (s, 2H, 5'-CH2-9); 3,94 (s, 3H, 1OCH3); 3,88 (s, 6H, 3"-OCH3, 5"-OCH3); 3,75 (s, 3H, 4"-OCH3); 2,45 (s,
3H, 3-CH3).
1

C-NMR (DMSO-d6, 125 MHz, ppm) δ 193,1 (C=O); 160,2 (C2'); 153,1 (C-3", C-5"); 146,2 (C-1); 145,0 (C-β); 140,4 (C-13); 140,2 (C4"); 134,1 (C-4'); 129,9 (C-1", C-5'); 129,0 (C-3); 128,9 (C-6); 127,2 (C11); 125,6 (C-7); 124,2 (C-10); 122,5 (C-12); 121,2 (C-1'); 121,0 (C-α);
120,1 (C-5); 118,9 (C-6); 117,8 (C-3'); 112,5 (C-4); 109,9 (C-8); 109,4
(C-2); 106,8 (C-2", C-6"); 60,2 (4"-OCH3); 56,2 (3"-OCH3, 5"-OCH3);
55,6 (1-OCH3); 47,0 (5'-CH2-9); 21,2 (3-CH3).
13

Phổ MS cho pick [M+H]+ có m/z: 538,26 phù hợp với công thức
theo lý thuyết C33H32NO6 và phù hợp với công thức của chalcone (90).
8


4.2 Tổng hợp các tổ hợp của murrayafoline A và các 4'hydroxychalcone thông qua cầu liên kết trimethylene

Trước hết các chalcone này nhận được bằng phản ứng ngưng tụ
Claisen-Schmidt giữa 4'-hydroxyacetophenone (94) với các aldehyde
gồm 3-methoxy benzaldehyde (87a); 4-methoxy benzaldehyde (87b);
3,4,5-trimethoxy benzaldehyde (87c); 4-methyl benzaldehyde (87e) để
tạo thành các 4'-hydroxychalcone tương ứng, tiếp theo phản ứng O-alkyl
hóa các chalcone này với lượng dư 1,3-dibromopropane tạo thành các 4'(3-bromopropoxy)-3-methoxychalcone (96a), 4'-(3-bromopropoxy)-4methoxychalcone
(96b),
4'-(3-bromopropoxy)-3,4,5trimethoxychalcone (96c) và 4'-(3-bromopropoxy)-4-methylchalcone
(96e). Cuối cùng, các tổ hợp đích (97-100) của 4'-hydroxychalcone với
murrayafoline A thông qua cầu trimethylene nhận được bằng phản ứng
N-alkyl hóa các hợp chất 96a-c,e với murrayafoline A xúc tác bởi NaH
trong THF.

Cấu trúc của các hợp chất 97-100 được minh chứng bằng các phổ
NMR và MS. Dưới đây là dữ liệu phổ 1H-NMR, 13C-NMR, MS của hợp
chất đại diện (chất 97) của dãy:
H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz, ppm) δ 8,13 (d, J = 8,5 Hz, 2H, H2', H-6'); 8,02 (d, br, J = 7,5 Hz, 1H, H-5); 7,93 (d, J = 15,5 Hz, 1H, Hα); 7,68 (d, J = 15,5 Hz, 1H, H-β), 7,51 (m, 3H, H-2", H-4, H-8); 7,42 (d,
br, J = 7,5 Hz, 1H, H-6"); 7,33 (m, 2H, H-5", H-7); 7,11 (t, br, J = 7,25
Hz, 1H, H-6); 7,01 (dd, J1 = 2 Hz, J2 = 8 Hz, H-4"); 6,98 (d, J = 9 Hz, 2H,
1

9


H-3', H-5'); 6,82 (s, br, 1H, H-2); 4,74 (t, J = 6,75 Hz, 2H, 4'-OCH2); 4,03
(t, J = 5,75 Hz, 2H, 9-CH2); 3,88 (s, 3H, 1-OCH3); 3,83 (s, 3H, 3"-OCH3);
2,44 (s, 3H, 3-CH3); 2,21 (m, 2H, 4'-OCH2-CH2).
C-NMR (DMSO-d6, 125 MHz, ppm) δ 187,3 (C=O); 162,4 (C4'); 159,6 (C-3"); 146,2 (C-1); 143,1 (C-β); 140,4 (C-13); 136,2 (C-1");
130,9 (C-2', C-6'); 130,3 (C-1'); 129,9 (C-5"); 128,7 (C-3); 127,3 (C-10);
125,4 (C-7); 124,1 (C-12); 122,3 (C-11); 122,1 (C-6"); 121,5 (C-α); 120,0

(C-6); 118,6 (C-5); 116,4 (C-4"); 114,3 (C-3', C-5'); 113,3 (C-2"); 112,4
(C-4); 109,2 (C-8); 109,1 (C-2); 65,3 (4'-OCH2); 55,6 (1-OCH3); 55,3
(3"-OCH3); 41,5 (9-CH2); 29,7 (4'-OCH2-CH2); 21,3 (3-CH3).
13

Phổ MS của (97) cho pick [M+H]+ m/z: 506,34 phù hợp với công
thức phân tử: C33H31NO4.
4. 3 Tổng hợp các tổ hợp của murrayafoline A và các 2',4'dihydroxychalcone thông qua cầu liên kết 4-methylene-1-ethylene1,2,3-triazole
Sự lai ghép được thực hiện thông qua phản ứng đóng vòng Click sử
dụng xúc tác CuI giữa hợp phần của murrayafoline A chứa nhóm alkyne
đầu mạch và các dẫn xuất 4'-azidoethoxy của các 2',4'-dihydroxychalcone
thu được chất đích từ (106-112) theo sơ đồ sau:

Cấu trúc của các dẫn xuất trong dãy này được minh chứng bằng các
phổ NMR và MS. Trong dãy này, hợp chất 111 được lựa chọn đại diện
10


cho việc quy kết chính xác cấu trúc nhờ sự trợ giúp của các phổ HMBC,
HSQC. Các chất còn lại được qui kết cấu trúc dựa theo chất đại diện này.
Dữ kiện phổ NMR của 111 như sau:
H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz, ppm) δ 13,39 (s, 1H, -OH); 8,16
(d, J = 15,5 Hz, 1H, H-α); 8,14 (d, J = 8 Hz, 1H, H-6'); 8,02 (d, br, J = 8
Hz, 1H, H-5); 8,02 (d, J = 8 Hz, 1H, H-4"); 7,94 (d, J = 15,5 Hz, 1H, Hβ); 7,84 (s, 1H, H-5'''); 7,67 (d, br, J = 8 Hz, 1H, H-8); 7,50 (s, br, 1H, H4); 7,47 (m, 1H, H-6"); 7,40 (t, br, J = 8 Hz, 1H, H-7); 7,14 (m, 2H, H5", H-6); 7,05 (t, J = 8 Hz, 1H, H-3"); 6,88 (s, br, 1H, H-2); 6,45 (d, J =
2,5 Hz, 1H, H-3'); 6,40 (dd, J1 = 2,5 Hz, J2 = 8 Hz, 1H, H-5'); 5,85 (s, 2H,
9-CH2-); 4,67 (t, J = 5 Hz, 2H, 4'-O-CH2-); 4,41 (t, J = 5 Hz, 2H, 1'''-CH2); 3,95 (s, 3H, 1-OCH3); 3,91 (s, 3H, 2"-OCH3); 2,44 (s, 3H, 3-OCH3).
1

C-NMR (DMSO-d6, 125 MHz, ppm) δ 192,0 (C=O); 165,4 (C2'); 164,2 (C-4'); 158,3 (C-2"); 146,3 (C-1); 144,5 (C-4'''); 140,3 (C-13);
138,7 (C-α); 132,6 (C-6'); 132,5 (C-6"); 128,9 (C-3); 128,6 (C-4"); 127,0

(C-10); 125,4 (C-7); 124,2 (C-12); 123,4 (C-5'''); 122,7 (C-1"); 122,4 (C11); 120,7 (C-β, C-3"); 120,0 (C-6, C-5); 114,2 (C-1'); 112,5 (C-4); 111,8
(C-5"); 110,0 (C-8); 109,4 (C-2); 107,4 (C-5'); 101,6 (C-3'); 66,2 (1'''CH2-); 55,7 (1-OCH3, 2"-OCH3); 48,5 (4'-O-CH2-); 39,6 (9-CH2-); 21,2
(3-CH3).
13

Phổ MS cho pick [M+H]+ m/z: 589,25 phù hợp với công thức phân
tử C35H32N4O5.
4.4 Tổng hợp các dẫn xuất của murrayafoline A có mạch ngoài là các
β-amino alcohol
Để tổng hợp dãy này, chất trung gian chìa khóa 115 được chuẩn bị
bằng phản ứng N-alkyl hóa trực tiếp murrayafoline A với epichorohydrin,
tiếp theo là giai đoạn mở vòng epoxy với các amine (isopropylamine, 4methylpiperazine, 4-ethylpiperazine, piperidine, morpholine, 2(piperazyl)ethanol, diethylamine, benzotriazole, ciprofloxacin methyl
ester,
1-(4-(trifluoromethyl)phenyl)piperazine,
1-(2,5difluorobenzyl)piperazine, piperazine, imidazole, tert-butyl piperazine
carboxylate, murrayafoline A) để thu được các sản phẩm đích (116-130)
tương ứng, sơ đồ phản ứng như sau:

11


Cấu trúc của các dẫn xuất 2-amino alcohol này được chứng minh
bằng các phổ NMR, HRMS, dẫn xuất 116 được chọn làm đại diện để xác
định cấu trúc chính xác nhờ sử dụng thêm các phổ HSQC và HMBC, các
chất còn lại được qui kết cấu trúc theo 116, dữ liệu phổ của 116 như sau:
H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,04 (d, J = 7,5 Hz, 1H, H-5);
7,67 (d, J = 8 Hz, 1H, H-8); 7,53 (s, 1H, H-4); 7,41 (t, J = 7,5 Hz, 1H, H7); 7,15 (t, J = 7,5 Hz, 1H, H-6); 6,87 (s, 1H, H-2); 4,65 (dd, J1 = 6 Hz,
J2 = 14,5 Hz, 1H, H-1'a); 4,54 (dd, J1 = 2 Hz, J2 = 14,5 Hz, 1H, H-1'b);
4,31 (m, 1H, H-2'); 3,97 (s, 3H, 1-OCH3); 3,20 (m, 1H, H-1''); 2,97 (dd,
J1 = 3 Hz, J2 = 12.5 Hz, 1H, H-3'a); 2,84 (dd, J1 = 2,5 Hz, J2 = 12,5 Hz,

1H, H-3'b); 2,46 (s, 3H, 3-CH3); 1,14 (d, J = 6 Hz, 6H, H-2'', H-3'').
1

C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ 146,1 (C-1); 141,0 (C-13); 128,8
(C-3); 127,3 (C-10); 125,4 (C-7); 124,1 (C-12); 119,6 (C-6); 118,7 (C-5);
112,4 (C-4); 110,1 (C-2); 109,2 (C-8); 67,3 (C-2'); 55,7 (1-OCH3); 48,6
(C-3'); 47,8 (C-1''); 46,3 (C-1'); 21,3 (3-CH3); 18,9 (C-2''); 18,4 (C-3'').
ESI-HRMS (m/z) tính toán C22H29N3O2: [M+H]+ 327,20670; Thực tế:
327,20726.
13

4.5 Tổng hợp hợp các dẫn xuất của murrayafoline A và các amine
thông qua cầu liên kết trimethylene
Các dẫn xuất mới của murrayafoline A với các amine được tạo thành
bằng hai bước phản ứng N-alkyl hóa liên tiếp, tiến trình phản ứng được
mô tả theo sơ đồ:

12


Ngoài ra, các dẫn xuất khác của murrayafoline A với các nucleobase
và thuốc generic như là thymine, uracil, 5-fluorouracil (5-FU) và
ciprofloxacin cũng được tạo thành theo sơ đồ:

Đối với dãy này, dẫn xuất 3-(1-methoxy-3-methyl-N-carbazolyl)-1thyminylpropane (143) được lấy làm ví dụ để quy kết tín hiệu phổ bằng các
phổ NMR và MS, các chất còn lại được qui kết các tín hiệu phổ NMR theo
chất này.
1
H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz, ppm) δ 11,23 (s br, 1H, H-3'); 8,03
(d, J = 8Hz, 1H, H-5); 7,51 (m, 3H, H-6', H-4, H-5); 7,40 (m, 1H, H-7);

7,15 (t, J = 7,25 Hz, 1H, H-6); 6,84 (s, 1H, H-2); 4,57 (t, J = 6,75 Hz, 2H,
13


9-CH2-CH2-CH2-1'); 3,87 (s, 3H, 1-OCH3); 3,74 (t, J = 6,75 Hz, 2H, 9CH2-CH2-CH2-1'); 2,45 (s, 3H, 3-CH3); 2,04 (m, 2H, 9-CH2-CH2-CH21'); 1,75 (s, 3H, 5'-CH3).
C-NMR (DMSO-d6, 125 MHz, ppm) δ 163,4 (C-4ꞌ); 150,9 (C-2ꞌ);
146,1 (C-1); 141,3 (C-13); 140,2 (C-6ꞌ); 128,7 (C-3); 127,1 (C-10); 125,5
(C-7); 124,1 (C-12); 122,2 (C-11); 120,1 (C-6); 118,6 (C-8); 112,4 (C-4);
109,1(C-2, C-5ꞌ); 108,5 (C-5); 55,4 (1-OCH3); 45,2 (1ꞌ-CH2-CH2-CH2-9);
42,1 (1ꞌ-CH2-CH2-CH2-9); 29,4 (1ꞌ-CH2-CH2-CH2-9); 21,3 (3-CH3); 11,9
(5-CH3).
13

Phổ MS cho pick m/z: 378,19 phù hợp với công thức phân tử
C22H23N3O3.
Cùng bằng 2 phản ứng N-alkyl hóa liên tiếp, các dẫn xuất kiểu
biscarbazole mô phỏng theo các biscarbazole đã biết trong thiên nhiên và
bán tổng hợp đã được đăng tải cũng được chúng tôi tổng hợp theo sơ đồ
sau:

Cuối cùng, các tổ hợp lai của murrayafoline A với các sesquiterpene
là zerumbone và artemisinin cũng được thiết kế và tổng hợp thành công
theo sơ đồ phía dưới trong đó tổ hợp của murrayafoline A với artemisinin
được tạo ra bằng các phản ứng ether hóa và N-alkyl hóa:

14


Cũng như các hợp chất khác trong dãy, các phổ 1H-NMR và 13CNMR của tất cả các chất có sự tương đồng nhau về vị trí và cường độ tín
hiệu của hợp phần murrayafoline A. Sự khác nhau về phổ NMR của các

chất được quan sát thấy khi so sánh các hợp phần amine với nhau. Tuy
vậy, các dẫn xuất của murrayafoline A với các sesquiterpene thì các hợp
phần azazerumbone và artemisinin rất khó qui kết, vì vậy hợp chất 160
được lấy làm đại diện để chưng minh cấu trúc bằng các phổ NMR 1 chiều,
2 chiều và HRMS. Dữ liệu phổ của hợp chất này như sau:
H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 7,99 (d, J = 7,5 Hz, 1H, H5); 7,53 (d, J = 8 Hz, 1H, H-8); 7,49 (s, 1H, H-4); 7,37 (t, J = 8 Hz, 1H,
H-7); 7,12 (t, J = 7.5 Hz, 1H, H-6); 6,85 (s, 1H, H-2); 4,80 (m, 1H, 9CH2a-); 4,69 (m, 1H, 9-CH2b-); 4,59 (s, 1H, H-12ꞌ); 4,54 (d, J = 3,5 Hz,
1H, H-10ꞌ); 4,17 (m, 1H, 10ꞌ-O-CH2a-); 3,96 (s, 3H, 1-OCH3); 3,64 (m,
1H, 10ꞌ-O -CH2b-); 2,47 (s, 3H, 3-CH3); 2,22 (m, 1H, H-9ꞌ); 2,08 (m, 1H,
4ꞌ-CH2a-); 1,88 (m, 1H, 4ꞌ-CH2b-); 1,66 (m, 1H, 5ꞌ-CH2a-); 1,09 (m, 1H,
5ꞌ-CH2b-); 1,20 (s, 3H, 3ꞌ-CH3); 1,15 (m, 1H, H-8ꞌa); 1,09 (m, 1H, 7ꞌCH2a-); 0,59 (m, 1H, 7ꞌ-CH2b-); 1,03 (m, 1H, 8ꞌ-CH2a-); 0,89 (m, 1H, 8ꞌCH2b-); 0,89 (m, 1H, H-5ꞌa); 0,79 (d, J = 6Hz, 3H, 6ꞌ-CH3); 0,59 (m, 1H,
H-6ꞌ) .
1

C-NMR (125 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 147,0 (C-1); 141,7 (C-13);
129,2 (C-3); 128,4 (C-10); 125,7 (C-7); 125,1 (C-12); 123,0 (C-11); 120,3
(C-6); 119,0 (C-5); 113,0 (C-4); 110,4 (C-2); 110,0 (C-8); 103,6 (C-3ꞌ);
101,3 (C-10ꞌ); 87,3 (C-12ꞌ); 80,8 (C-12ꞌa); 66,9 (10ꞌ-O-CH2-); 56,4 ('OCH3); 52,6 (C-5ꞌa); 44,9 (C-8ꞌa); 44,3 (9-CH2-); 36,9 (C-6ꞌ); 36,7 (C-4ꞌ);
34,7 (C-7ꞌ); 30,9 (C-9ꞌ); 26,2 (C-15ꞌ); 24,7 (C-5ꞌ); 23,9 (C-8ꞌ); 21,8 (3CH3); 20,4 (C-14ꞌ); 12,8 (C-13ꞌ).
13

HR-MS (m/z): tính toán C31H40NO6 [M+H]+: 522,28502; thực tế 522,28550.
Một dẫn xuất khác với độ tan trong nước được cải thiện đáng kể là
dẫn xuất 2-(1-methoxy-3-methyl-N-carbazolyl) acetic acid (162), dẫn
xuất này được tổng hợp theo qui trình gồm 2 bước như sau:
15


Cũng với mục đích cải thiện độ tan trong nước của murrayafoline
A, dẫn xuất 3-(1-methoxy-3-methyl-9H-carbazol-9-yl)propan-1-ol (163)

cũng được tạo thành bằng cách thủy phân hợp chất 131 thu được dẫn xuất
của alcohol mạch béo chứa murayafoline A trong môi trường kiềm với hệ
dung môi methanol/H2O 9:1. Dẫn xuất 163 có cấu trúc như sau:

Để tổng hợp được dẫn xuất 166 giữa murrayafoilne A và [4-(4fluorophenyl)-6-isopropyl-2-(N-methyl-N-methylsunfonylamino)pyrimidin-5-yl]
methanol (164), hợp chất đầu sử dụng trong tổng hợp rosuvastatin. Bước
đầu tiên, 164 được brom hóa với PBr3 trong acetonitrile ở 10 oC thu được
N-(5-(bromomethyl)-4-(4-fluorophenyl)-6-isopropylpyrimidin-2-yl)-Nmethylmethanesulfonamide (165). Bước tiếp theo, sản phẩm 166 thu
được bằng phản ứng N-alkyl hóa chất trung gian 165 với murrayafoline
A (8) trong DMF với sự có mặt K2CO3 và xúc tác chuyển pha (1butyl)triethylammonium bromide, sơ đồ tổng hợp như sau:

4.6 Tổng hợp các dẫn xuất của murrayafoline A thông qua chuyển
hóa nhóm -OCH3
Bước đầu tiên, 1-hydroxy-3-methyl-9H-carbazole (29) được tạo ra
bằng phản ứng demethyl hóa murrayafoline A (8) với BBr3 trong CH2Cl2
ở -78 oC theo quy trình của Cường và cộng sự [65]. Bước tiếp theo, hai
ester của murrayafoline A với các cinnamic axít (168) và 4chloromethylbenzoic axít (170) được tổng hợp bằng phản ứng O-acyl hóa
16


nhóm 1-OH của 29 với cinnamoyl chloride và 4-(chloromethyl)benzoyl
chloride trong THF khan có mặt của xúc tác base yếu pyridine ở nhiệt độ
phòng theo sơ đồ sau:

Đối với dẫn xuất 3-methyl-1-allyoxycarbazole, chất này được tổng
hợp bằng phản ứng O-alkyl hóa nhóm -OH ở vị trí 1 của carbazole bằng
tác nhân allyl bromide, xúc tác bởi K2CO3 trong dung môi acetone theo
sơ đồ phản ứng sau:

Trong 3 dẫn xuất này thì dẫn xuất 168 được lấy làm ví dụ để qui kết

chính xác cấu trúc bằng phổ NMR và MS, 2 chất còn lại được qui kết cấu
trúc theo chất 168. Dưới đây là dữ liệu phổ NMR của 168, các dữ liệu
phổ NMR của 168 như sau:
H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz, ppm) δ 11,29 (s, 1H, -NH); 8,09
(d, J = 8 Hz, 1H, H-5); 7,95 (d, J = 16 Hz, 1H, H-7'); 7,86 (m, 2H, H-2',
H-6'); 7,84 (s, H-4); 7,50 (3H, H-3', H-5', H-4'); 7,46 (d, J = 8 Hz, 1H, H8); 7,39 (m, 1H, H-7); 7,16 (m, 1H, H-6); 7,07 (d, J = 0,5 Hz, 1H, H-2);
7,01 (d, J = 16 Hz, 1H, H-8'); 2,50 (s, 3H, 3-CH3).
1

C-NMR (DMSO-d6, 125 MHz, ppm) δ 164,7 (C-8'); 146,2 (C-7');
140,2 (C-13); 135,1 (C-1); 134,1(C-1'); 130,9 (C-3); 130,3 (C-4'); 129,1
(C-3', C-5'); 128,6 (C-2', C-6'); 127,9 (C-10); 125,9 (C-8); 125,0 (C-11);
122,2 (C-12); 120,3 (C-5); 119,3 (C-6); 118,8 (C-4); 117,6 (C-5); 117,5
(C-8'); 111,2 (C-2).
13

17


4.7 Thử nghiệm hoạt tinh sinh học của các dẫn xuất mới của murrayafoline A
4.7.1 Thử nghiệm hoạt tính gây độc tế bào của các dẫn xuất murrayafoline
A và các hydroxychalcone, các 1-ester và 1-alloxy
Hai mươi mốt dẫn xuất của murrayafoline A với các 2'hydroxychalcone (88-93), 4'-hydroxychalcone (97-100), 2',4'hydroxychalcone (106-112), các 1-ester (168, 170) và 1-alloxy (172) của
carbazole này được đánh giá hoạt tính gây độc tế bào trên các dòng tế bào
ung thư phổi LU-1, ung thư gan Hep-G2, ung thư vú MCF7, ung thư bạch
cầu P388, ung thư đại tràng SW480 kết quả thu được dưới bảng (4.7.1)
như sau:
Bảng 4.7.1: Hoạt tính gây độc tế bào của dẫn xuất murrayafoline A
IC50 (μg/mL)
TT

Hợp chất

1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17

88
89
90
91
92
93
97
98
99

100
106
107
108
109
110
111
112

LU-1
47,83
67,72
-

HepG2
68,22
79,50
18

MCF7

P388

SW480

80,19
59,48
63,33
96,62
44,36

-

23,97
19,09
23,45
44,46
44,34
46,96
32,96
22,70
35,46
24,06
48,68
54,45
-

24,43
68,81
>100
56,17
94,54
-


18
19
20
21
22
23

148
168
170
172
Murrayafoline A
Ellipticine

43,01
42,01
39,12
48,46
19,68
0,57

41,96
31,96
30,85
34,72
8,73
0,51

18,81
17,81
18,01
19,36
16,90
0,38

13,26

11,26
15,23
14,54
4,21
0,29

30,32
20,32
21,35
18,29
4,35
0,48

Từ bảng kết quả (4.7.1) có thể nhận thầy một số dẫn xuất mới được
tạo ra không thể hiện hoạt tính gây độc đối với các dòng tế bào ung thư
thử nghiệm, dẫn xuất 97-100, 106, 108 và 110 có hoạt tính gây độc với
duy nhất dòng tế bào ung thư Hep-G2 có giá trị IC50 trong khoảng từ
22,70-54,45 µg/mL. Hai tổ hợp (88 và 107) của murayafoline A với 3methoxy-2ꞌ-hydroxychalcone và 4ꞌ-methoxy- 2,4-dihydroxychalcone thể
hiện độc tính với cả năm dòng tế bào ung thư thử nghiệm, nhưng không
hiệu quả. Những dẫn xuất ester và ether (bảng 4.7.1) thu được từ chuyển
hóa nhóm 1-methoxy của murrayafoline A không cải thiện được hoạt tính.

4.7.2 Thử nghiệm hoạt tính gây độc tế bào của các dẫn xuất
murrayafoline A có mạch ngoài là các β-amino alcohol
Mười năm dẫn xuất của murrayafoline A có mạch ngoài là các βamino alcohol và chất trung gian 115 được đánh giá hoạt tính gây độc tế
bào trên bốn dòng tế bào ung thư gồm HepG2, LU-1, P338 và SW480.
Kết quả được thể hiện trên bảng (4.7.2).
Bảng 4.7.2: Hoạt tính gây độc tế bào của dẫn xuất murrayafoline A có
mạch ngoài là các β-amino alcohol
TT

Hợp chất

1
2
3
4
5
6
7
8

115
116
117
118
119
120
121
122

Hep-G2
5,29
4,30
4,78
3,99
5,74
4,23
4,86
19

IC50 (µg/mL)
LU-1
P388
5,98
4,20
4,72
4,33
5,99
5,51
4,06
5,95
7,61
6,28
6,22
4,71
5,86
4,12

SW480
5,33
4,78
4,87
4,86
6,09
5,06
5,33


9

10
11
12
13
14
15
16
18
19

123
124
125
126
127
128
129
130
Murrayafoline A
ellipticine

8,71
25,93
16,29
8,25
8,53
8,73
0,51

10,83

39,89
18,86
8,58
8,41
19,68
0,57

10,72
18,80
15,53
6,12
8,16
4,21
0,29

9,87
33,64
20,64
10,47
8,22
4,35
0,48

Từ bảng kết quả bảng (4.7.2), tất cả các dẫn xuất đều thể hiện hoạt
tính gây độc tế bào (trừ dẫn xuất 120, 125, 129 và 130) trên các dòng tế
bào thử nghiệm với các giá trị IC50 trong khoảng 3,99-39,89 µg/mL trong
đó một số dẫn xuất thể hiện hoạt tính mạnh hơn so với murrayafoline A.
Các dẫn xuất 2-amino alcohol 116, 117, 118 và 121 với các hợp phần
amine là isopropylamine và các N-piperazine thế như methylpiperazine,
ethylpiperazine và 4-(ethyl-2-ol)piperazine có xu hướng cải thiện đáng kể

đến hoạt tính gây độc tế bào của chúng, hoạt tính của bốn dẫn xuất này
tương đương với chất trung gian 115 và mạnh hơn các các dẫn xuất còn
lại trong nhóm dẫn xuất β-amino alcohol và với murrayafoline A. Khi
xem xét giá trị IC50 của các dẫn xuất trong bảng (4.7.2) nhận thấy các dẫn
xuất 116, 117, 118 và 121 có thể sử dụng trong nghiên cứu tiếp theo để
đánh giá hoạt tính chống ung thư in vivo vì chúng có khả năng tan tốt
trong nước nhờ hình thành các muối với các axít vô cơ rất dễ sử dụng
giống như các chất β-blocker.
4.7.3 Thử nghiệm hoạt tính gây độc tế bào của các dẫn xuất murrayafoline
A và các amine thông qua cầu liên kết trimethylene
Bảng 4.7.3: Hoạt tính gây độc tế bào của các dẫn xuất murrayafoline và
các amine thông qua cầu liên kết trimethylene
IC50 (μg/mL)
TT
1
2

Hợp chất
133
134

Hep-G2

RD

LU-1

FL

3,40

3,37

4,75
4,69

3,16
3,21

7,93
3,22

20


3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18

19
20

135
136
137
138
142
143
144
145
146
149
151
157
160
162
163
166
Murrayafoline A
Ellipticine

7,08
6,44
5,01
1,71
6,18
0,27

9,97

9,04
0,32

9,59
8,96
2,35
1,39
0,18

8,71
3,23
2,53
8,91
0,21

Từ kết quả trên cho thấy các dẫn xuất của murrayafoline với các
amine (các hợp chất từ 133 đến 138) có hoạt tính gây độc tế bào với bốn
dòng tế bào ung thư Hep-G2, LU, RD và FL với giá trị IC50 trong khoảng
1,39-9,97 µg/mL và mạnh hơn khá nhiều so với murrayafoline A trừ các
dẫn xuất 135 và 136. Các dẫn xuất với các amine cồng kềnh 166, 148,
151, 149 có thể đã làm giảm tính thấm qua màng tế bào, còn các amine là
các nucleobase hoặc dẫn xuất của nó gồm 143, 144, 145, 146 có thể đã
làm giảm độ độc do chúng hiện diện trong chuỗi AND của cơ thể người,
động vật và vi sinh vật, bởi vậy các dẫn xuất này đều không thể hiện hoạt
tính gây độc tế bào như đã đưa ra trong bảng (4.7.3). Hai tổ hợp lai 157
và 160 của murrayafoline A với azazerumbone và dihydroxyartemisinin
đều đã không thể hiện hoạt tính gây độc tế bào như mong chờ.
138 là dẫn xuất có chứa thành phần benzotriazole qua cầu nối
propylen thể hiện hoạt tính gây độc mạnh nhất với ba dòng tế bào ung thư
RD, Hep-G2 và FL với giá trị IC50 1,39, 1,71 và 2,53 µg/mL, khi so sánh

với murrayafoline A, hoạt tính của 138 mạnh hơn gấp 3 đến 4 lần trên các
dòng tế bào ung thư tương ứng.
21


Các chất 133-138 trong dãy được gửi đi Hàn Quốc để kiểm tra thêm
một số hoạt tính khác nhưng khi kiểm tra hoạt tính kháng viêm các hoạt
chất này đều thể hiện độc tính cao với các tế bào lành nên các thử nghiệm
tiếp theo không được thực hiện.
4.7.3 Kết quả đánh giá khả năng ức chế khối u trên thạch mềm

a: Mẫu đối chứng

b: Mẫu xử lý với 116

Hình ảnh cho thấy các khối u trên thạch mềm ở đĩa không có hoạt
chất 116 phát triển mạnh, kích thước khối u lớn và bề mặt thô ráp trong
khi các khối u được xử lý với 116 kích thước các khối u nhỏ lại, bề mặt
nhẵn và mật độ khối u cũng giảm di rất nhiều. Kết quả chỉ ra rằng mật độ
khối u giảm 55,36 ± 0,96 % và kích thước trung bình của khối u giảm
68,44 ± 0,36% so với mẫu đối chứng.
V. KẾT LUẬN
1. Trong luận án này chúng tôi đã tổng hợp được 54 dẫn xuất đích mới
trong đó có:
- Sáu dẫn xuất mới từ 88 đến 93 là tổ hợp của murrayafoline A và
các 2'-hydroxychalcone qua cầu nối methylene như là các bazơ Mannich.
- Bốn dẫn xuất mới từ 97 đến 100 là tổ hợp của murrayafoline A và
các 4'- hydroxychalcone.
- Bẩy dẫn xuất mới từ 106 đến 112 là tổ hợp của murrayafoline A
và các 2',4'- dihydroxychalcone thông qua cầu liên kết 4-methylene-1ethylene-1,2,3-triazole được tạo thành bằng phản ứng Click.

- Mười lăm dẫn xuất 2-amino alcohol từ 116 đến 130 là các βblocker được tạo thành bằng phản ứng N-alkyl hóa giữa murayafoline A
và epichlorohydrin, sau đó mở vòng epoxy với các amine.
22


- Mười sáu dẫn xuất mới của murrayafoline A với các amine bậc
hai như thymine, uracil, 5-fluorouracil, zerumbone và artemisinine (từ
133 đến 138, từ 142 đến 146, 148, 149, 151, 157, 160) được tổng hợp
thông qua cầu liên kết trymethylene; Ba dẫn xuất khác của murrayafoline
A bao gồm: dẫn xuất (162, 163) với axít acetic, propanol và 166 là dẫn
xuất của murrayafoline A với N-(4-(4-fluorophenyl)-5-(hydroxymethyl)-6isopropylpyrimidin-2-yl)-N-methylmethanesulfonamide, chất đầu dùng
trong tổng hợp rosuvastatin
- Ba dẫn xuất mới của murrayafoline A chứa các hợp phần cinnamic
acid, 4-chloromethylbenzoic acid và allyl (168, 170, 172) được tổng hợp
bằng chuyển hóa học nhóm -OCH3 ở vị trí C-1 thuộc khung carbazole.
2. Các sản phẩm đích và sản phẩm trung gian trong quá trình tổng hợp
đều được xác định cấu trúc bằng các phương pháp phổ hiện đại như 1D,
2D-NMR, HR-MS, MS.
3. Kết quả thử hoạt tính sinh học của 54 dẫn xuất tổng hợp được.
- Sáu dẫn xuất từ 88 đến 93 có bốn dẫn xuất từ 88 đến 91 có hoạt
tính gây độc trên một số dòng tế bào thử nghiệm, giá trị IC50 dao động từ
19,09 μg/mL đến 96,62 μg/mL, dẫn xuất 92 và 93 không có hoạt tính.
- Bốn dẫn xuất từ 97 đến 100 chỉ thể hiện hoạt tính gây độc tế bào
đối với duy nhất dòng tế bào ung thư bạch cầu cấp P388, giá trị IC50 dao
động từ 22,7 đến 46,96 µg/mL.
- Bẩy dẫn xuất từ 106 đến 112, dẫn xuất 107 chứa nhóm -OCH3 ở
C-3 có hoạt tính gây độc đối với năm dòng tế bào ung thư dùng trong thử
nghiệm với giá trị IC50 nằm trong khoảng 24,06 đến 94,54 µg/mL. Dẫn
xuất 106, 107, 108, 110 có hoạt tính gây độc với P388, giá trị IC50 trong
khoảng 24,06 đến 48,68 µg/mL.

- Mười lăm dẫn xuất từ 116 đến 130 đều thể hiện hoạt tính gây độc tế
bào (trừ dẫn xuất 120, 125, 129, 130) trên các dòng tế bào ung thư thử
nghiệm với giá trị IC50 trong khoảng 3,99-39,89 µg/mL và thấp hơn so với
murrayafoline A. Dẫn xuất 118 thể hiện hoạt tính gây độc mạnh nhất với
các dòng tế bào Hep-G2 và LU-1 với giá trị IC50 tương ứng là 3,99 và 4,06
µg/mL, dẫn xuất 122 có hoạt tính mạnh nhất với dòng tế bào P388, giá trị
IC50 4,12 µg/mL, hoạt tính gây độc tế bào tốt nhất của dẫn xuất 116 đối với
dòng tế bào SW480 có giá trị IC50 4,78 µg/mL. Các dẫn xuất 116, 117, 118
và 121 có thể sử dụng trong nghiên cứu tiếp theo để điều trị ung thư.
23