Nghiên cứu tổng hợp một số dẫn xuất naphthoquinon bằng phản ứng domino và đánh giá hoạt tính sinh học của chúng (Luận án tiến sĩ)
Bạn đang xem bản rút gọn của tài liệu. Xem và tải ngay bản đầy đủ của tài liệu tại đây (457.78 KB, 156 trang )
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC
VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM
HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ
-----------------------------
VŨ NGỌC DOÃN
NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN XUẤT
NAPHTHOQUINON BẰNG PHẢN ỨNG DOIMINO
VÀ ĐÁNH GIÁ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA CHÚNG
LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA HỌC
Hà Nội - 2017
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC
VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM
HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ
-----------------------------
VŨ NGỌC DOÃN
NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN XUẤT
NAPHTHOQUINON BẰNG PHẢN ỨNG DOIMINO
VÀ ĐÁNH GIÁ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA CHÚNG
Chuyên ngành: Hóa Hữu cơ
Mã số: 62 44 01 14
LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA HỌC
NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC
1. GS. TS. Nguyễn Văn Tuyến
2. TS. Đặng Thị Tuyết Anh
Hà Nội – 2017
LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi và các cộng
sự. Các số liệu và kết quả nêu trong Luận án là trung thực và chưa được ai
công bố trong bất kỳ công trình nghiên cứu trước đây. Toàn bộ các thông tin
trích dẫn trong Luận án đã được chỉ rõ nguồn gốc xuất xứ.
Hà Nội, ngày
tháng
năm 2017
Tác giả luận án
NCS. Vũ Ngọc Doãn
LỜI CẢM ƠN
Với lòng biết ơn sâu sắc, đầu tiên em xin gửi lời cảm ơn tới tập thể thầy cô
hướng dẫn khoa học là GS.TS. Nguyễn Văn Tuyến và TS. Đặng Thị Tuyết Anh Viện Hóa học, Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam đã giao đề tài và trực
tiếp định hướng, chỉ bảo và giúp đỡ em trong toàn bộ quá trình thực hiện Luận án.
Em cũng xin chân thành cảm ơn các Thầy, các Cô, các cán bộ Viện Hóa học,
Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam đã giảng dạy, hướng dẫn em hoàn
thành các học phần và các chuyên đề trong Chương trình đào tạo.
Tôi cũng được gửi lời cảm ơn chân thành đến TS. Lê Nhật Thùy Giang, TS.
Phạm Thế Chính, KS. Hoàng Thị Phương, CN. Nguyễn Bích Thuận và các cán bộ,
nhân viên Phòng Hóa dược, Viện Hóa học đã tạo điều kiện giúp đỡ tôi trong suốt
thời gian thực hiện Luận án.
Tôi cũng xin được gửi lời cảm ơn đến chỉ huy, lãnh đạo Bộ môn Phòng hóa,
Khoa Hóa – Lý kỹ thuật, Học viện Kỹ thuật Quân sự; Đoàn 871 Tổng cục chính trị,
Bộ Quốc phòng; Viện Hóa học, Học viện Khoa học và Công nghệ, Viện Hàn lâm
Khoa học và Công nghệ Việt Nam đã tạo điều kiện giúp đỡ tôi về thời gian, công
việc, thủ tục để tôi có thể hoàn thành Luận án của mình.
Cuối cùng, tôi cũng xin gửi lời cảm ơn đến gia đình, bạn bè và đồng nghiệp
đã động viên, giúp đỡ tôi về mọi mặt trong suốt quá trình thực hiện Luận án.
Trân trọng cảm ơn!
Hà Nội, ngày
tháng năm 2017
Tác giả luận án
NCS. Vũ Ngọc Doãn
DANH MỤC CÁC CHỮ CÁI VIẾT TẮT
Các phương pháp sắc ký
TLC
Thin Layer Chromatography: Sắc ký lớp mỏng
CC
Column Chromatography: Sắc ký cột
Các phương pháp phổ
HRMS
High resolution Mass Spectroscopy: Phổ khối lượng phân giải
cao
ESI-MS
Electrospray Ionization Mass Spectroscopy: Phổ khối ion hóa
phun điện
IR
Infrared Spectroscopy: Phổ hồng ngoại
ATR
Attenuated total reflection
1
Proton Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy: Phổ cộng
H-NMR
hưởng từ hạt nhân proton
13
C-NMR
Carbon-13 Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy: Phổ
cộng hưởng từ hạt nhân carbon 13
s: singlet
d: doublet
m: multiplet
dd: double doublet
t: triplet
q: quartet
dt: doublet triplet
Các chữ viết tắt khác
IC50
The half maximal inhibitory concentration: Nồng độ tác
dụng ức chế 50% sự tăng sinh dòng tế bào thử nghiệm
KB
Human epidermic carcinoma: Dòng tế bào ung thư Biểu mô
HepG2
Human Hepatocellular carcinoma: Dòng tế bào ung thư gan
Lu
Lung cancer: Dòng tế bào ung thư phổ
MCF-7
Dòng tế bào ung thư vú
MW
Vi sóng
∆
Hồi lưu
rt
Nhiệt độ phòng
DMPU
1,3-Đimetyltetrahydro-2(1H)-pyrimidinon
THF
Tetra hydro furan
CAN
Ceri(IV) amoni nitrat
DIAD
Điisopropyl azodicacboxylat
TMS-N3
Trimetylsilyl azid
TBAF
Tetra-n-butylammoni florua
LDA
Liti điisopropyl amin
MeCN
Axeton nitril
Et3N
Trietylamin
EtOH
Etanol
DBU
1,8-Điazabicyclo-[5.4.0]undec-7-en
AcOH
Axit axetic
mCPBA
Axit m-clopeoxitbenzoic
L-Pro
L-Propine
DMF
Đimetyl focmamit
TDAE
Tetrakis (đimetyl amino) etylen
t-BuOH
tert-Butanol
i-PrOH
Iso Propanol
BnNH2
Benzylamin
PPh3
Triphenyl phosphin
MeOH
Metanol
EtOAc
Etyl axetat
(DHQ)2PH
Hydroquinin 1,4-phthalazinediyl diete
AL
Et3SiH
Trietyl silan
BF3.OEt2
Bo triflo etyl ete
Et2O
Đietyl ete
p-TsOH
Axit p-Toluen sunfonic
ADN
Axit đeoxiribonucleic
ARN
Axít ribonucleic
DANH MỤC CÁC BẢNG BIỂU
Bảng
Tên bảng
Trang
Bảng 2.1. Chi tiết thực nghiệm tổng hợp các hợp chất 169 ........................................... 35
Bảng 2.2. Chi tiết thực nghiệm tổng hợp các hợp chất 181 ........................................... 45
Bảng 2.3. Chi tiết thực nghiệm tổng hợp các hợp chất 188 ........................................... 54
Bảng 2.4. Chi tiết thực nghiệm tổng hợp các hợp chất 199 ........................................... 65
Bảng 3.1. Ảnh hưởng của dung môi và thời gian phản ứng đến hiệu suất tổng hợp hợp
chất 169a ........................................................................................................................ 82
Bảng 3.2. Các hợp chất triflometylat tetrahydrobenzo[g]chromen 169a-l .................... 83
Bảng 3.3. Ảnh hưởng của dung môi và thời gian phản ứng đến hiệu suất tổng hợp hợp
chất 181a ........................................................................................................................ 92
Bảng 3.4. Các hợp chất 2,3-dihydronaphtho[2,3-b]furan-4,9-dion 181a-l.................... 93
Bảng 3.5. Ảnh hưởng của dung môi và thời gian phản ứng đến hiệu suất tổng hợp hợp
chất 188a ........................................................................................................................ 99
Bảng 3.6. Các hợp chất benzo[h]cinnolin-5,6-dion 188a-o ........................................ 100
Bảng 3.7. Ảnh hưởng của dung môi và thời gian phản ứng đến hiệu suất tổng hợp hợp
chất 199a ...................................................................................................................... 108
Bảng 3.8. Các hợp chất benzo[f]indol-4,9-dion 199a-n .............................................. 109
Bảng 3.9. Kết quả thử hoạt tính gây độc tế bào của các hợp chất benzo[h]cinnolin-5,6dion tổng hợp 188a-o ................................................................................................... 116
DANH MỤC CÁC HÌNH
Hình
Tên hình
Trang
Hình 1.1. Cấu trúc của axit quinic và một số khung quinon............................................ 3
Hình 1.2. Một số dị vòng quan trọng của naphthoquinon ............................................... 4
Hình 1.3. Tương tác của naphthoquinon với hệ chuyển điện tử ...................................... 5
Hình 1.4. Tương tác của naphthoquinon nhờ cơ chế alkyl hóa khử sinh học ................. 6
Hình 1.5. Một số phương pháp tổng hợp dị vòng naphthoquinon................................... 7
Hình 1.6. Một số hợp chất pyranonaphthoquinon ......................................................... 10
Hình 1.7. Cấu trúc isoeleutherin và các dẫn xuất .......................................................... 11
Hình 1.8. Một số hợp chất ventiloquinon ...................................................................... 11
Hình 1.9. Các hợp chất nanaomycin trong tự nhiên ...................................................... 14
Hình 1.10. Cấu trúc của frenolicin và deoxyfrenolicin .................................................. 14
Hình 1.11. Cấu trúc của pentalongin và psychorubrin .................................................. 15
Hình 1.12. Cấu trúc của α-lapachon và β-lapachon ....................................................... 18
Hình 1.13. Cấu trúc một số hợp chất naphtho[2,3-b]furan trong tự nhiên .................... 22
Hình 1.14. Cấu trúc của kinamycin A và utahmycin B ................................................. 26
Hình 1.15. Một số phương pháp tổng hợp dị vòng benzo[f]indol-4,9-dion .................. 27
Hình 3.1. Dạng tồn tại cân bằng và sự chuyển hóa của chất 11 trong phản ứng ........... 78
Hình 3.2. Phổ 1H-NMR của chất 135 ............................................................................ 79
Hình 3.3. Phổ IR của hợp chất 169b .............................................................................. 85
Hình 3.4. Phổ 1H-NMR của hợp chất 169b ................................................................... 86
Hình 3.5. Phổ giãn 1H-NMR của hợp chất 169b ........................................................... 86
Hình 3.6. Phổ 13C-NMR của hợp chất 169b .................................................................. 87
Hình 3.7. Phổ giãn 13C-NMR của hợp chất 169b .......................................................... 88
Hình 3.8. Phổ ESI-MS [M-H]- của hợp chất 169b ........................................................ 88
Hình 3.9. Phổ ESI-MS [M+H]+ của hợp chất 169b ...................................................... 89
Hình 3.10. Cấu trúc tinh thể của hợp chất 169b ............................................................ 89
Hình 3.11. Phổ IR của hợp chất 181b ............................................................................ 94
Hình 3.12. Phổ 1H-NMR của hợp chất 181b ................................................................. 94
Hình 3.13. Phổ giãn 1H-NMR của hợp chất 181b ......................................................... 95
Hình 3.14. Phổ 13C-NMR của hợp chất 181b ................................................................ 96
Hình 3.15. Phổ giãn 13C-NMR của hợp chất 181b ........................................................ 96
Hình 3.16. Cấu trúc tinh thể của hợp chất 181b ............................................................ 97
Hình 3.17. Phổ IR của hợp chất 188f........................................................................... 101
Hình 3.18. Phổ 1H-NMR của hợp chất 188f ................................................................ 103
Hình 3.19. Phổ giãn 1H-NMR của hợp chất 188f ........................................................ 103
Hình 3.20. Phổ 13C-NMR của hợp chất 188f ............................................................... 104
Hình 3.21. Phổ giãn 13C-NMR của hợp chất 188f ....................................................... 104
Hình 3.22. Cấu trúc tinh thể của hợp chất 188f ........................................................... 105
Hình 3.23. Phổ IR của hợp chất 199k .......................................................................... 110
Hình 3.24. Phổ 1H-NMR của hợp chất 199k ............................................................... 111
Hình 3.25. Phổ giãn 1H-NMR của hợp chất 199k ....................................................... 111
Hình 3.26. Phổ 13C-NMR của hợp chất 199k .............................................................. 112
Hình 3.27. Phổ giãn 13C-NMR của hợp chất 199k ...................................................... 113
Hình 3.28. Phổ HRMS-ESI của hợp chất 199k ........................................................... 113
Hình 3.29. Cấu trúc tinh thể của hợp chất 199k .......................................................... 114
Hình 3.30. Cấu trúc phân tử và hoạt tính gây độc tế bào của các hợp chất 188 .......... 118
DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ
Sơ đồ
Tên sơ đồ
Trang
Sơ đồ 1.1. Tổng hợp các hợp chất 3-hydroxynaphthalen-1,4-dion ................................. 9
Sơ đồ 1.2. Tổng hợp các chất 3-amino-2-cyano-1-aryl-1H-benzo[a]pyrano[2,3c]phenazin ........................................................................................................................ 9
Sơ đồ 1.3. Tổng hợp các hợp chất benzylpyrazolyl naphthoquinon ............................. 10
Sơ đồ 1.4. Tổng hợp eleutherin và isoeleutherin từ naphthol ........................................ 12
Sơ đồ 1.5. Tổng hợp các dẫn xuất eleutherin nhóm thế tetrazol.................................... 13
Sơ đồ 1.6. Tổng hợp nanaomycin A theo Li.................................................................. 16
Sơ đồ 1.7. Tổng hợp toàn phần nanaomycin D theo Hassan ......................................... 16
Sơ đồ 1.8. Tổng hợp dihydronaphthoquinon và epoxit theo N.V.Tuyến ...................... 17
Sơ đồ 1.9. Tổng hợp dẫn xuất β-lapachon theo Estévez-Braun..................................... 19
Sơ đồ 1.10. Tổng hợp chromane-naphthoquinon theo Ferreira..................................... 19
Sơ đồ 1.11. Tổng hợp các hợp chất siloxy trên khung naphtho[2,3-b]pyran-5,10-dion
theo Xu ........................................................................................................................... 19
Sơ đồ 1.12. Tổng hợp chromene-naphthoquinon theo Saluja ....................................... 20
Sơ đồ 1.13. Tổng hợp các hợp chất 2-2H-chromen-naphthoquinon theo Wang ........... 21
Sơ đồ 1.14. Tổng hợp các hợp chất naphtho[2,3-b]furan-4,9-dion trên cơ sở xúc tác
CAN và Mn(OAc)3 ........................................................................................................ 23
Sơ đồ 1.15. Tổng hợp các hợp chất naphtho[2,3-b]furan-4,9-dion theo Kobayashi ..... 24
Sơ đồ 1.16. Tổng hợp hợp chất naphtho[2,3-b]furan-4,9-dion theo Teimouri .............. 24
Sơ đồ 1.17. Tổng hợp các chất benzo[h]pyrazolo[3,4-b]quinolin bằng phản ứng
domino theo Li ............................................................................................................... 25
Sơ đồ 1.18. Tổng hợp các hợp chất benzo[h]pyrazolo[3,4-b]quinolin-5,6-dion dựa trên
phản ứng domino theo Menendez.................................................................................. 25
Sơ đồ 1.19. Tổng hợp hợp chất 2,3-dihydro-lH-benzo[f]indol-4,9-dion theo Hiroshi
Suginome ....................................................................................................................... 27
Sơ đồ 1.20. Tổng hợp chất 1-methyl-1H-benzo[f]indol-4,9-dion theo Patrice Vanelle 28
Sơ đồ 1.21. Tổng hợp hợp chất benzo[f]indol-4,9-dion theo C. C. Tseng .................... 28
Sơ đồ 1.22. Tổng hợp hợp chất benzo[f]indol-4,9-dion theo Jin-Wei Sun.................... 29
Sơ đồ 1.23. Tổng hợp hợp chất benzo[f]indol-4,9-dion theo Shanshan Guo ................ 29
Sơ đồ 1.24. Tổng hợp hợp chất benzo[f]indol-4,9-dion theo Quang H. Luu ................ 30
Sơ đồ 1.25. Tổng hợp các hợp chất benzo[f]indol-4,9-dion theo L. Zha ...................... 30
Sơ đồ 2.1. Tổng hợp các muối pyridin ......................................................................... 33
Sơ đồ 2.2. Tổng hợp các hợp chất 169 .......................................................................... 35
Sơ đồ 2.3. Tổng hợp các hợp chất 181 ......................................................................... 44
Sơ đồ 2.4. Tổng hợp các hợp chất 188 ......................................................................... 53
Sơ đồ 2.5. Tổng hợp các hợp chất 199.......................................................................... 65
Sơ đồ 3.1. Chiến lược tổng hợp của đề tài ..................................................................... 77
Sơ đồ 3.2. Sơ đồ tổng hợp các muối pyridin ................................................................. 78
Sơ đồ 3.3. Sơ đồ tổng hợp chất 135 ............................................................................... 79
Sơ đồ 3.4. Cơ chế hình thành hợp chất 135 ................................................................... 81
Sơ đồ 3.5. Sơ đồ phản ứng tổng hợp hợp chất 169a ...................................................... 82
Sơ đồ 3.6. Sơ đồ phản ứng tổng hợp các hợp chất 169 ................................................. 83
Sơ đồ 3.7. Cơ chế đề xuất hình thành hợp chất 169 ...................................................... 90
Sơ đồ 3.8. Tổng hợp dẫn chất 181a ............................................................................... 91
Sơ đồ 3.9. Sơ đồ tổng hợp các chất 181a-l ................................................................... 92
Sơ đồ 3.10. Cơ chế đề xuất hình thành hợp chất 181 .................................................... 98
Sơ đồ 3.11. Tổng hợp hợp chất 188a ............................................................................. 99
Sơ đồ 3.12. Tổng hợp các hợp chất 188a-l .................................................................. 100
Sơ đồ 3.13. Cơ chế đề xuất hình thành hợp chất 188 .................................................. 106
Sơ đồ 3.14. Tổng hợp hợp chất 199a ........................................................................... 107
Sơ đồ 3.15. Tổng hợp hợp chất 199 ............................................................................. 109
Sơ đồ 3.16. Cơ chế đề xuất hình thành hợp chất 199 .................................................. 115
MỤC LỤC
Trang
Trang phụ bìa…………………………………………...……………………………i
Lời cam đoan………………………………………………………………………..ii
Lời cảm ơn………………………………………………………………………….iii
Mục lục……………………………………………………………………………..iv
Danh mục chữ cái viết tắt……………………………………………………………v
Danh mục các bảng…………………………………………………………………vi
Danh mục các hình………………………………………………………………...vii
Danh mục các sơ đồ……………………………………………………………….viii
MỞ ĐẦU ......................................................................................................................... 1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN ........................................................................................... 3
1.1. Naphthoquinon, dẫn xuất và hoạt tính sinh học........................................................ 3
1.1.1. Naphthoquinon và các dẫn xuất ............................................................................. 3
1.1.2. Hoạt tính sinh học của hợp chất naphthoquinon .................................................... 4
1.1.2.1. Tương tác của naphthoquinon với hệ chuyển điện tử. Cơ chế gốc tự do ........... 4
1.1.2.2. Tương tác của naphthoquinon đối với topoisomease II ...................................... 5
1.1.2.3. Tương tác của naphthoquinon nhờ cơ chế alkyl hóa khử sinh học .................... 6
1.1.3. Một số phương pháp tổng hợp các hợp chất khung naphthoquinon...................... 7
1.2. Phản ứng domino và ứng dụng trong tổng hợp các hợp chất naphthoquinon .......... 8
1.2.1. Phản ứng domino đa thành phần............................................................................ 8
1.2.2. Ứng dụng phản ứng domino đa thành phần trong tổng hợp một số hợp chất
naphthoquinon.................................................................................................................. 8
1.3. Tách chiết, tổng hợp và hoạt tính sinh học của một số dị vòng naphthoquinon..... 10
1.3.1. Tách chiết, tổng hợp và hoạt tính sinh học của pyranonaphthoquinon ............... 10
Sơ đồ 1.13. Tổng hợp các hợp chất 2-2H-chromen-naphthoquinon theo Wang ........... 21
1.3.2 Tách chiết, tổng hợp và hoạt tính sinh học của naphtho[2,3-b]furan-4,9-
dion ................................................................................................................................ 21
1.3.3. Tách chiết, tổng hợp và hoạt tính sinh học của benzo[h]cinnolin-5,6-dion.............. 24
1.3.4. Tách chiết, tổng hợp và hoạt tính sinh học của, benzo[f]indol-4,9-dion ............. 26
1.4. Định hướng và mục tiêu của luận án ...................................................................... 30
CHƯƠNG 2. THỰC NGHIỆM..................................................................................... 32
2.1. Phương pháp nghiên cứu, nguyên vật liệu và thiết bị ............................................. 32
2.1.1. Phương pháp nghiên cứu ..................................................................................... 32
2.1.2. Hóa chất và dung môi .......................................................................................... 32
2.1.3. Xác định cấu trúc ................................................................................................. 32
2.1.3.1. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) ................................................................ 32
2.1.3.2. Phổ khối lượng (MS, HR-MS).......................................................................... 32
2.1.3.3. Phổ X-Ray đơn tinh thể .................................................................................... 33
2.1.3.4. Phổ hồng ngoại (IR) .......................................................................................... 33
2.1.3.5. Xác định nhiệt độ nóng chảy ............................................................................ 33
2.2. Tổng hợp các tác nhân phản ứng ............................................................................ 33
2.2.1. Tổng hợp các muối pyridin .................................................................................. 33
2.2.2. Tổng hợp 2-amino-1,4-naphthoquinon ................................................................ 34
2.3. Tổng hợp các chất tetrahydrobenzo[g]chromen (169) ........................................... 34
2.4. Tổng hợp 2,3-dihydronaptho[2,3-b]furan-4,9-dion (181) ...................................... 44
2.5. Tổng hợp các chất dihydrobenzo[h]cinnolin-5,6-dion (188) .......................... 53
2.6. Tổng hợp các hợp chất benzo[f]indol-4,9-dion (199) ............................................. 65
2.7. Đánh giá hoạt tính gây độc tế bào của các chất nghiên cứu ................................... 75
CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN ................................................................ 77
3.1. Chiến lược của đề tài............................................................................................... 77
3.1.1. Mục tiêu của đề tài ............................................................................................... 77
3.1.2. Kết quả lựa chọn và tổng hợp các tác nhân phản ứng ......................................... 77
3.1.2.1. Kết quả lựa chọn tác nhân phản ứng ................................................................. 77
3.1.2.2. Kết quả tổng hợp các muối pyridin................................................................... 78
3.1.2.3. Kết quả tổng hợp 2-amino-1,4-naphthoquinon (135) ....................................... 79
3.2. Kết quả tổng hợp các chất triflometylat tetrahydrobenzo[g]chromen (169) ............... 81
3.3. Kết quả tổng hợp các hợp chất 2,3-dihydronaptho[2,3-b]furan-4,9-dion (181) ..... 91
3.4. Kết quả tổng hợp các hợp chất dihydrobenzo[h]cinnolin-5,6-dion (188) .............. 98
3.5. Kết quả tổng hợp các hợp chất benzo[f]indol-4,9-dion (199)............................... 106
3.6. Kết quả đánh giá hoạt tính gây độc tế bào của các hợp chất nghiên cứu ............. 116
KẾT LUẬN.................................................................................................................. 119
NHỮNG ĐÓNG GÓP MỚI CỦA LUẬN ÁN ........................................................... 121
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ CỦA TÁC GIẢ .............................. 122
TÀI LIỆU THAM KHẢO ........................................................................................... 124
1
MỞ ĐẦU
Ung thư là một trong những căn bệnh nguy hiểm gây tỉ lệ tử vong hàng đầu
trên thế giới và ngày càng phát triển nhanh chóng cùng với những diễn biến bất
thường. Bên cạnh đó, hiện tượng kháng thuốc, kháng kháng sinh của nhiều loài vi
khuẩn, vi nấm đang là vấn đề gây nhức nhối trên toàn cầu hiện nay. Do vậy, việc
nghiên cứu tổng hợp các hợp chất mới có hoạt tính sinh học làm cơ sở cho việc bào
chế thuốc mới đang là vấn đề thu hút được rất nhiều nhà khoa học trên thế giới quan
tâm nghiên cứu.
Theo thống kê, toàn cầu hiện có khoảng 23 triệu người đang sống chung với
căn bệnh ung thư, trong đó mỗi năm có hơn 14 triệu người mắc mới và 8,2 triệu
người tử vong. Tại Việt Nam, số trường hợp mắc mới ung thư tăng nhanh từ 68.000
ca năm 2000 lên 126.000 năm 2010 và dự kiến sẽ vượt qua 190.000 ca vào 2020.
Mỗi năm có khoảng 115.000 người chết vì ung thư, tương ứng 315 người/ngày.
Bên cạnh sự nguy hiểm của ung thư, không thể không kể đến các căn bệnh
do do vi khuẩn, nấm, vi rút gây ra và càng ngày càng có nhiều loại vi khuẩn kháng
lại nhiều loại thuốc kháng sinh (hay còn gọi là đa kháng thuốc) như vi khuẩn
Pseudomonas aeruginosa (Pa), Staphylococcus aurues (Sa), Escherichia coli (Ec).
Naphthoquinon và các dẫn xuất là lớp chất đang được các nhà khoa học quan
tâm nghiên cứu bởi khả năng tương hợp sinh học của chúng. Chúng có khả năng
gây độc tế bào, có thể ảnh hưởng đến enzym như topoisomeras - nhóm các enzym
rất quan trọng đối với sự sao chép ADN trong nhân tế bào.
Các chất kháng sinh tự nhiên khung naphthoquinon được tìm thấy trong vi
khuẩn, vi nấm và thực vật. Một số hợp chất tự nhiên và các dẫn xuất tổng hợp, bán
tổng hợp như pyranonapthoquinon, azaanthraquinon, naphtho[2,3-b]furan-4,9-dion,
benzo[f]indol-4,9-dion, benzo[h]cinnolin-5,6-dion có hoạt tính kháng khuẩn (đặc
biệt là khuẩn Gram (+)), kháng nấm, chống sốt rét, vi rút và chống ung thư. Do đó,
việc nghiên cứu tổng hợp lớp chất này là có ý nghĩa khoa học và thực tiễn.
Với những ý nghĩa cấp thiết và thực tiễn trên, chúng tôi lựa chọn đề tài:
“Nghiên cứu tổng hợp một số dẫn xuất naphthoquinon bằng phản ứng domino
và đánh giá hoạt tính sinh học của chúng”.
Luận án đầy đủ ở file: Luận án full
