Tổng hợp, nghiên cứu cấu trúc và hoạt tính sinh học của một số hợp chất dị vòng từ veratraldehyde

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƢỜNG ĐẠI HỌC SƢ PHẠM HÀ NỘI
--------

TRẦN THỊ THÁI HÀ

TỔNG HỢP, NGHIÊN CỨU CẤU TRÚC VÀ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA
CÁC HỢP CHẤT DỊ VÒNG TỪ VERATRALDEHYDE

LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC HÓA HỌC

H NỘI – 2017

i


LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan công trình nghiên cứu khoa học này là kết quả nghiên cứu của
cá nhân tôi. Các số liệu và tài liệu được trích dẫn trong công trình này là trung thực. Kết
quả nghiên cứu này không trùng với bất cứ công trình nào đã được công bố trước nó.
Tôi chịu trách nhiệm với lời cam đoan của mình
Hà Nội, ngày tháng

năm 2017

Học viên

Trần Thị Thái Hà

2

LỜI CẢM ƠN
Lời đầu tiên em xin bày tỏ sự kính trọng và biết ơn sâu sắc tới TS. Trương Minh Lương,
người thầy đã dành nhiều tâm huyết, tận tình hướng dẫn và giúp đỡ em trong suốt quá
trình nghiên cứu và hoàn thiện đề tài này.
Em xin chân thành cảm ơn Phòng sau đại học, các thầy cô giáo trong Khoa Hóa
học, bộ môn Hóa hữu cơ, trường Đại học sư phạm Hà Nội đã tạo điều kiện, giúp đỡ em
thực hiện đề tài này.
Trong suốt quá trình học tập và thực hiện đề tài, em luôn nhận được sự giúp đỡ,
động viên, khích lệ từ gia đình, bạn bè. Đó là động lực vô cùng quý báu giúp em có thể
vượt qua những khó khăn trong quá trình thực hiện đề tài của mình. Em vô cùng cảm ơn
tình cảm và sự giúp đỡ của mọi người đã dành cho em.
Xin chân thành cảm ơn!
Hà Nội, ngày

tháng

Học viên

Trần Thị Thái Hà

3

năm 2017


DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
Viết đầy đủ

Viết tắt

13

C NMR

Phổ cộng hưởng từcacbon 13

H NMR

Phổ cộng hưởng từ proton

HMBC

Heteronuclear Multiple Bond Coherence (phổ 2 chiều tương

1

tác gián tiếp C-H)
HSQC

Heteronuclear Single Quantum Correlation (phổ 2 chiều
tương tác trực tiếp C-H)

IR

Phổ hồng ngoại

MS

Phổ khối lượng

NMR

Phổ cộng hưởng từ hạt nhân

q

Quartet

s

Singlet

t

Triplet

m

Multiplet

d

Dublet

GI50

Nồng độ 50% sự ức chế tối đa tăng trưởng

IC50

Nồng độ ức chế 50% đối tượng thử

4


KÍ HIỆU CỦA CÁC HỢP CHẤT TỔNG HỢP ĐƢỢC
Kí hiệu

Công thức

Tên gọi
(E)-N-(4,5-dimethoxy-2-

VAL3

nitrobenzylidene)aniline

VAL5
(E)-N-(4,5-dimethoxy-2-nitrobenzylidene)-4methoxyaniline
VAL8
(E)-N-(4,5-dimethoxy-2-nitrobenzylidene)-4methoxyaniline
VAL3A
2-(4,5-dimethoxy-2-nitrophenyl)-3phenylthiazolidin-4-one

VAL4A
2-(4,5-dimethoxy-2-nitrophenyl)-3-(4hydroxyphenyl)thiazolidin-4-one

VAL5A
2-(4,5-dimethoxy-2-nitrophenyl)-3-(4methoxyphenyl)thiazolidin-4-one

5


VAL6A
2-(4,5-dimethoxy-2-nitrophenyl)-3-mtolylthiazolidin-4-one

2-(4,5-dimethoxy-2-nitrophenyl)-3-

VAL8A

(phenylamino)thiazolidin-4-one

6


MỞ ĐẦU
Ngày nay vai trò của các hợp chất dị vòng đang ngày càng được khẳng định với
nhiều nghiên cứu cho thấy các tác dụng trong việc kháng khuẩn cũng như chống lại các tế
bào ung thư. Tiêu biểu là 2 dị vòng quinolin và thiazolidin đã có rất nhiều nghiên cứu chỉ
ra rằng 2 dị vòng này có hoạt tính kháng khuẩn mạnh và khả năng chống ung thư.
Để tiến hành tổng hợp nên hai hợp chất dị vòng có ứng dụng thực tiễn cao thì vấn
đề đặt ra với các nhà khoa học là cần tìm ra nguồn nguyên liệu dễ kiếm và có thể có
nhiều hướng tổng hợp khác nhau từ chất đầu. Một trong số đó chính là hương vani hay
chính là vanillin – hoa hậu của các loại hương là một nguyên liệu nhập khẩu của nhiều
nước trên thế giới. Vanillin được sử dụng rộng rãi trong nhiều lĩnh vực khác nhau, thông
dụng nhất là trong lĩnh vực sản xuất nước giải khát và rượu mùi. Như đã nói ở trên
vanillin được sử dụng rất rộng rãi trong ngành công nghiệp thực phẩm cũng như hóa mỹ
phẩm. Không những thế các dẫn xuất của nó cũng có rất nhiều ứng dụng trong ngành hóa
dược phẩm như veratraldehyde, axit veratric, procatechualdehyde và axit protocatechuic.
Tiêu biểu là veratraldehyde- một dẫn xuất cực kỳ dễ tổng hợp từ vanillin thông qua phản

ứng Williamson. Trong phân tử của nó có các nhóm chức OCH3, CHO và nhân thơm nên
có thể thực hiện nhiều phản ứng khác nhau như: thế electrophin vào nhân thơm, nhóm
CHO có thể thực hiện các phản ứng cộng nucleophin nên nó dễ dàng kết hợp với các hợp
chất azo, diazo, dithiocacbonat và nitrit vì thế có rất nhiều hướng chuyển hóa khác nhau.
Veratraldehyde được nghiên cứu chuyển hóa theo nhiều hướng khác nhau và thu
được nhiều hợp chất có ý nghĩa thực tiễn. Veratraldehyde và các dẫn xuất của nó có rất
nhiều dược tính như: chống lao, chống viêm và có tác dụng với 1 số khuẩn như
M. tuberculosis, E. coli, B. subtilis ở nồng độ rất thấp. Phản ứng ngưng tụ azometin và
đóng vòng thiazolidin là những hướng đi thành công trong việc nghiên cứu tổng hợp nên
các hợp chất có hoạt tính sinh học cao đi từ dẫn xuất của veratraldehyde như kháng nhiều
chủng loại vi khuẩn Gram(-), Gram(+) và các loại nấm men, nấm mốc [7][8], gây tê, gây
mê, chống lao, chống co giật, kháng amip, tẩy giun và diệt nấm và được ứng dụng rộng
rãi trong công nghiệp: ức chế ăn mòn với nhiều kim loại như thép, đồng, kẽm trong môi
trường axit [9], bảo vệ màu của polivinyl clorua.Hơn nữa việc tổng hợp đơn giản chỉ qua
một giai đoạn. Sản phẩm thu được kết tinh trong dung môi rẻ tiền.
Từ những lý do trên chúng tôi đề xuất đề tài: “Tổng hợp, nghiên cứu cấu trúc và
hoạt tính sinh học các hợp chất dị vòng từ veratraldehyde”. Nhằm tạo ra những hợp chất
có hoạt tính sinh học quý.

7


Chƣơng I. TỔNG QUAN
I.1. Giới thiệu về vanillin[2]
I.1.1. Công thức, trạng thái và tính chất
Vanillin (4-Hydroxy-3-methoxybenzaldehyde) là một aldehyde phenolic, một hợp
chất hữu cơ có công thức phân tử là C8H8O3, ứng với công thức cấu tạo như sau:

vanillin
Ngoài ra nó còn có tên gọi khác như aldehyde vanillin.

Vanillin là chất kết tinh với tinh thể hình kim màu trắng hay hơi ngà, tan tốt trong
cồn nhưng trong nước chỉ được 1%, nóng chảy ở 81,5oC, nhiệt độ sôi 285oC. Nó có
hương thơm dễ chịu giống mùi hoa sữa.
Khả năng hòa tan trong nước của vanillin là 125 cho môi trường axit yếu, 20 trong
ethylen glycol và 2 lần trong ethanol 95%, không tan trong chloroform. Tác dụng với
kiềm tạo phenolat.
I.1.2 Công dụng của vanillin và các dẫn xuất của nó
I.1.2.1. Hoạt tính sinh học
Cũng như đa số polyphenol, vanillin có những hoạt tính chống oxy-hóa và diệt tế
bào ung thư. Vanillin có khả năng bảo vệ các tế bào gốc keratinocyte (ở người) có tác
dụng chống lại bức xạ cực tím B, bảo vệ được da[23].
Vanillin có hoạt tính chống đột biến gen và ức chế hoạt động gây ung thư
(carcinogenesis) của hóa chất. Một nghiên cứu về hoạt tính của vanillin trên sự tăng
trưởng và lan tràn của tế bào ung thư vú (mammary adenocarcinoma) 4T1 của chuột loại
BALB/c. Chuột uống vanillin có sự giảm số lượng các nhóm tế bào ung thư tràn qua
phổi so với chuột đối chứng. Các nghiên cứu trong ống nghiệm (invitro) ghi nhận: khi
dùng vanillin ở nồng độ thấp không gây độc hại cho tế bào, có khả năng ngăn chặn sự
xâm nhập và di chuyển của tế bào ung thư, đồng thời ức chế hoạt tính của men MMP-9
do tế bào ung thư bài tiết. Vanillin cũng ngăn chặn sự tăng trưởng của tế bào ung thư
trong các test thử invitro. Tuy nhiên axit vanillic, một chất biến dưỡng thứ cấp từ vanillin
lại hoàn toàn không tác dụng trên các tế bào ung thư. Người ta nhận thấy vanillin có hoạt
tính thu nhặt các gốc tự do gây tác hại cho tế bào hệ thần kinh đưa đến những suy thoái
thần kinh như trong các trường hợp bệnh Alzheimer's, Parkinson, vanillin cho thấy có tác
động ngăn chặn hoạt động của PON (peroxynitrite), ngăn chặn phản ứng oxi - hóa
8


dihydrodamin 123 . Vanilin, có hoạt tính chống oxy hóa và xuất hiện để bù đắp một số
thiệt hại oxy hóa xảy ra trong não của bệnh nhân bị bệnh Alzheimer's - đặc biệt là sự hình
thành của một hợp chất gọi là peroxynitrite. Peroxynitrite đóng một vai trò quan trọng

trong các bệnh thoái hóa của não như bệnh Parkinson. Mặc dù nghiên cứu trong lĩnh vực
này vẫn còn trong giai đoạn thực nghiệm, nhưng nó có thể hứa hẹn trong tương lai cho
con người đối phó với các bệnh suy nhược thần kinh[29].
Một nghiên cứu năm 1992, tác giả [14] ghi nhận vanillin giúp làm giảm buồn nôn
và làm bệnh nhân đang điều trị hóa trị liệu thèm ăn. Năm 2004, Fladby và Fizgerald ghi
nhận Vanilla có thể giúp chẩn đoán bệnh Alzheimer's do người bệnh thường không 'ngửi'
được mùi vanilla[11]. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng vanilin có thể làm ngừng sản xuất
các tế bào máu hồng cầu hình lưỡi liềm dẫn đến các vấn đề cho những người thiếu máu
hồng cầu hình liềm. Vanillin có thể không được sử dụng trực tiếp vì nó dễ bị phá hủy bởi
các axit trong dạ dày, nên khó khăn trong việc bào chế thuốc và đây cũng là một hướng
nghiên cứu đang được quan tâm. Các nhà nghiên cứu hy vọng rằng một loại thuốc sử
dụng vanillin có thể được phát triển để điều trị bệnh hồng cầu hình liềm trong tương lai
gần.
Vanilla đã được sử dụng trong thời xưa từ thế kỷ XVII để điều trị một loạt các loại
bệnh kể cả loét dạ dày và khó ngủ. Tinh dầu Vanilla được sử dụng như một thuốc giảm
đau không gây hại. Một số người sử dụng tinh dầu vanilla để điều trị chứng mất ngủ, lo
lắng và trầm cảm. Nó cũng được cho là một kích thích tình dục, mặc dù có rất ít thực
nghiệm về điều này.
Các hợp chất có chứa nhóm azomethin (-C = N) là nhóm quan trọng trong việc làm
sáng tỏ cơ chế của phản ứng chuyển amin và raxemic hóa, khảo sát cho thấy được khả năng
diệt khuẩn và kháng khuẩn, kháng nấm, kháng ung thư và những hoạt động chống lại một
loạt các sinh vật, ví dụ như C. albicans, E. coli, S. aureus, B. polymyxa, P. viticola, cơ sở
Schiff chứa o-vanillin có khả năng kháng nấm, kháng khuẩn và nó hoạt động như một chất
ức chế yếu của enzim tyrosinase, nó thể hiện ở cả dòng không đột biến và có đọt biến của
khuẩn Escherichia coli [35].
Các dẫn xuất của hydrazon vanillin được tìm thấy để có các hoạt động chống vi
khuẩn, các hydrazon thu được từ 3-formyl rifamycin và N-amino-N-methyl dẫn xuất
piperazin được tìm thấy có hoạt tính sinh học và thử nghiệm để điều trị các bệnh nhiễm
trùng răng miệng ở động vật. Các dẫn xuất Hydrazon là những phân tử có chứa nhóm
phản ứng mạnh azomethin (CO-NH-CH = N) và do đó rất hữu ích trong việc phát triển

thuốc mới. Ngoài ra, chúng được tìm thấy để có khả năng chống vi khuẩn, chống
mycobacteria, chống co giật, giảm đau, chống viêm thổ, chống tiểu cầu, chống lao phổi
và chống tumoral hoạt động[30].
9


I.1.2.2. Ứng dụng của vanillin
Vanilin được sử dụng khá rộng rãi trong nhiều lĩnh vực khác nhau. Thông dụng
nhất là trong lĩnh vực sản xuất nước giải khát, rượu mùi và trong lĩnh vực bánh kẹo.
Vanilin được dùng như là một chất trung gian trong sản xuất dược phẩm. Trong một
số trường hợp chúng dùng làm phụ gia công nghiệp mạ. Ở một số nước châu Âu và
Mỹ, vanillin còn được sử dụng như gia vị để chế biến các món ăn từ thịt, cá. Đôi khi,
vanillin còn được sử dụng như chất khử mùi trong xe ô tô, nhà ở[2].
Vanilla không chỉ được sử dụng như là hương liệu trong thực phẩm và đồ uống mà
còn được sử dụng trong lĩnh vực nước hoa. Nó cũng được dùng trong nhiều lĩnh vực công
nghiệp như tạo hương liệu cho các loại dược phẩm và thuốc và tạo mùi hương để lấn áp
các mùi nồng của các vỏ bánh xe cao su, sơn và các sản phẩm tẩy rửa. Trong công nghiệp
sữa và các sản phẩm sữa, người ta đã sử dụng phần lớn sản lượng vanilla trong sản xuất
kem và các sản phẩm sữa có hương khác. Vanilin được dùng che mùi vị khó chịu trong
dược phẩm, đồng thời làm chất trung gian trong việc tổng hợp nhiều hóa chất khác
(khoảng 13% tổng sản lượng vanillin được sử dụng làm nguyên liệu để tạo những hóa
chất khác). Ngoài ra, vanillin còn dùng làm “phẩm màu” trên các tấm mỏng dùng trong
phương pháp sắc ký lớp mỏng (TLC) (Dùng pha thuốc hiện hình của TLC).
Do nhu cầu về vani cao và do giá thành rất đắt, vì thế sử dụng vani tổng hợp thay
thế vani tự nhiên là một thiết yếu. Thực tế, sử dụng 97% vani tổng hợp với tác nhân là
chất tạo hương[2].
I.2. Giới thiệu về veratraldehyde
I.2.1. Cấu trúc và tính chất
Veratraldehyde là hợp chất hữu cơ được biết đến với một số tên gọi : 3,4dimethoxybenzaldehyde, methylvanillin; aldehyde Veratric; Veratral; Veratryl
aldehyde; Veratrum aldehyde; Vanillin methyl ether. Veratraldehyde có công thức phân

tử là C9H10O3 ứng với công thức cấu tạo:

Veratraldehyde có nhiệt nóng chảy ở 40 - 43oC và tan tốt trong dung môi hữu cơ.
Veratraldehyde là hợp chất hữu cơ được sử dụng rộng rãi trong hóa dược. ngoài ra nó còn
được sử dụng như một flavorant. Nó có mùi gỗ dễ chịu nên rất phổ biến trong thương
mại.
Veratraldehyde là dẫn xuất quan trọng của vanillin, nó được tổng hợp thông qua
quá trình methyl hóa vanillin.
I.2.2. Một số nghiên cứu về veratraldehyde
10


I.2.2.1. Một số phương pháp tổng hợp veratraldehyde
Năm 1939, người ta đã tổng hợp veratraldehyde từ veratrole và formylpiperidine
trong phosphorus oxychloride theo sơ đồ sau:

Năm 2002 nhóm tác giả [21] có chỉ ra phương pháp tổng hợp veratraldehyde từ
vanillin theo sơ đồ sau:

Năm 1943, nhóm tác giả [12] đã tổng hợp được 4-Aminoveratrole

Tổng hợp được 3-Veratrylidene-5,6-dimethoxyoxindole từ
5,6-Dimethoxyoxindole và veratraldehyde

Tổng hợp α-(2-nitro–4,5–dimethoxyphenyl)-β-phenylacrylonitrile từ 2-Nitro4,5-dimethoxyphenylacetonitril và veratraldehyde

11


Tổng hợp được α-(3,4-dimethoxybenzylidene)-β-(3,4-dimethoxybenzyl)butyrolactone từ β-(3,4-dimethoxybenzyl)butyrolactone và veratraldehyde.

I.2.2.2. Một số nghiên cứu tổng hợp và hoạt tính sinh học của veratraldehyde và dẫn xuất
của nó
Năm 1977, người ta đã tổng hợp thành công 2-Iodo-4,5-dimethoxybenzaldehyde
bằng cách hòa tan Iot vào CCl4 sau đó thêm veratraldehyde và CF2CO3Ag, tiếp đó lắc
hỗn hợp. Hỗn hợp đươc khuấy đều trong 4 giờ[17].

Năm 2002, nhóm tác giả [21] đưa ra một số nghiên cứu trong việc dùng
veratraldehyde để tổng hợp một số loại thuốc sau:
Rimiterol : thuốc chống co dãn phế quản

Moxaverin: thuốc điệu trị rối loạn tiêu hóa
12


Verabutin (profenveramin), revatrin: là những thuốc chống co thắt tử cung.

Papaverin hợp chất có tác dụng chống co thắt và dãn mạch [13]

(3,4-Dimethoxyphenyl) aceton - một hợp chất được sử dụng rộng rãi trong việc
điều chế dược phẩm:

Prazosin: có tác dụng hạ huyết áp do giãn tiểu động mạch

Terazosin điều trị cao huyết áp và đại phì tuyến tiền liệt [34].
13


Tổng hợp 5,6-dimethoxyindan-1-on, một hợp chất có hoạt tính sinh học cao [15].

Tổng hợp Verapamil hợp chất có hoạt tính sinh học rất cao. Hợp chất này có tác
dụng làm hạ huyết áp bằng cách làm giãn mạch ngoại vi, giảm sức cản ngoại vi như vậy
làm giảm hậu gánh. Thêm nữa nó còn có tác dụng chống loạn nhịp tim nhanh, đặc biệt
với loạn nhịp tim tâm thất. Verapamil làm lăng lượng máu động mạch và ngăn cản co
thắt động mạch vành [18].

Tổng hợp Denopamin, hợp chất này được sử dụng để điều trị một số điều kiện
nhất địnhchẳng hạn như áp suất thấp, xảy ra khi đang bị sốc, có thể được gây ra bởi
cơn đâu tim, chấn thương, phẫu thuật, suy tim, suy than, và các nghiêm trọng khác.

Tổng hợp benzquinamide có tác dụng chống nôn và là thuốc an thần [25, 31].

14


Tổng hợp carbidopa-chất ức chế men decarboxylase.

Tổng hợp Dopamin có tác dụng co bóp cơ tim. Với hàm lượng thấp(1-5
microgam/kg/phút) làm tăng lưu lượng máu đến thận, tăng lọc cầu thận, nước tiểu và bài
tiết natri. Với hàm lượng trung bình (5-20 microgam/kg/phút), dopamin có tác dụng kích
thích thụ thể beta cùng với tác dụng popamin. Thuốc làm tăng tính co bóp cơ tim và tần
số tim tăng nhẹ. Với liều cao (>20 microgam/kg/phút), dopamin có tác dụng rõ rang kích
thích thụ thể alpha, làm co mạch, tăng cả hai huyết áp tâm thu và tâm trương và giảm bài
niệu.

Tổng hợp dobutamin - một thuốc tăng co cơ tim được chọn để hỗ trợ tuần hoàn
ngắn hạn trong suy tim giai đoạn cuối. Dobutamin ít gây nhịp tim nhanh và loạn nhịp hơn
catecholamin nội sinh hoặc isoproterenol. Thuốc làm giảm tiền gánh còn đối với hậu
gánh, thuốc còn làm giảm nhiều hơn nữa. Tác dụng dược lý của dobutamin tương đối
phức tạp.

15


Tổng hợp dimoxylin – hợp chất có tác dụng chống co thắt và giãn mạch.

Tổng hợp methyldopa – được xếp vào độc dược bảng B, nó có tác dụng chống
tăng huyết áp, kích thích các thụ thể alpha adrenergic dẫn đến giảm trương lực giao cảm
và giảm huyết áp. Vì vậy, methyldopa được coi là thuốc liệt giao cảm có tác động trung
ương. Ngoài ra nó còn có tác dụng giảm huyết áp ở cả tư thế đứng và tư thế nằm, nó cũng
không ảnh hưởng trực tiếp tới chức năng tim và thận.

Tổng hợp donepezil - được bán dưới tên thương mại là Aricept, là một chất ức chế
cholinesterase (một chất chặn enzyme) được sử dụng để điều trị chứng mất trí nhớ nhẹ,
trung bình hoặc nặng ở những người có bệnh Alzheimer. Donepezil cải thiện chức năng
tâm thần (bao gồm cả sự chú ý, trí nhớ và khả năng tương tác và nói chuyện với những
người khác) bằng cách ngăn chặn sự dẫn truyền thần kinh tự nhiên trong não từ phá vỡ.

I.3. Giới thiệu về azometin
I.3.1. Cấu trúc và tính chất[6]
Các azometin là những hợp chất hữu cơ trong phân tử có chưa nhóm imin (-CH=N-),
thường không bền do khuynh hướng polyme hóa, ngưng tụ hoặc thủy phân. Dạng mạch
hở thường không bền, không thể tách ra thành dạng tự do.
Các azometin có cấu trúc thế thì bền vững hơn azometin có cấu trúc không thế. Với
các azometin thế ở N (dãy N-ankyl hóa hoặc N-aryl hóa) cấu trúc R-CH=N-R’ thì gốc R
là mạch hở thường là chất lỏng và kém bền trong đó cấu trúc CH2=N-R’ tồn tại ở dạng
trime hóa song cấu trúc của nó là một dị vòng, các chất khác nhanh chóng bị trùng hợp
hóa. Với gốc R thơm thì azometin là những chất rắn kết tinh, tồn tại dưới dạng đơn phân
16

tử, có tính kiềm, ít tan trong nước, tan trong ancol, clorofom, bezen, DMF...không tan
trong ete.
Trong phổ hồng ngoại của các azometin có đỉnh hấp thụ nằm trong vùng 15901650cm-1 đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết azometin. Vị trí của vạch hấp thụ
này phụ thuộc vào bản chất các nhóm thế gắn với liên kết azometin. Các azometin béo
thường cho đỉnh hấp thụ của liên kết azometin nằm ở số sóng cao hơn so với các
azometin thơm béo và thơm. Trong trường hợp liên kết azometin có liên hợp với vòng
thơm thì số sóng của đỉnh hấp thụ này có thể giảm mạnh. Nhóm thế hút electron cũng
làm giảm cường độ hấp thụ của đỉnh này và ngược lại. Dung môi ảnh hưởng không đáng
kể đén vị trí và cường độ của đỉnh liên kết C= N
Phổ tử ngoại của các azometin phụ thuộc nhiểu vào bản chất, chất nhóm thế gắn với
liên kết azometin, vào tính không đồng phẳng của phân tử và bản chất dung môi. Sos dải
hấp thụ có thể có thể là 2; 3 hoặc 4 dải, tùy theo từng azometin, song thường có từ 2-3
cực đại hấp thụ nằm trong vùng 210-230, 240-270 và 320-390nm, cực đại hấp thụ thứ tư
thường nằm trong vùng 420-480 nm với cường độ yếu, đôi khi xuất hiện ở dạng điểm
uốn, nó đặc trưng cho bước nhảy elecctron n-π*. Cực đại hấp thụ trong vùng 240-270 nm
có thể tách thành 2 dải, cực đại này đặc trưng cho bước nhảy electron π-π* của hệ liên
hợp gồm nhân thơm andehit và nhóm liên kết azometin, các nhóm thế ở trong nhân
andehit có ảnh hưởng lớn đến vị trí cảu cực đại hấp thụ này. Cực đại hấp thụ trong vùng
sóng dài 320-390 nm có cường độ mạnh, đặc trung cho bước nhảy electron π-π* trong
toàn bộ liên hợp. Vạch này phụ thuộc vào bản chất và vị trí của nhóm thế ở cả phần amin
và andehit của phân tử azometin. Cực đại hấp thụ trong vùng sóng ngắn 210-230 nm đặc
trưng cho bước nhảy electron π-π* của hệ liên hợp gồm nhân thơm amin và cặp electron
tự do n của nguyên tử N ở liên kết azometin. Sự xuất hiện của ba cực đại hấp thụ là do
tính không đồng phẳng của phân tử azometin. Ở các azometin mà cặp electron tự do n
của nguyên tử N được sử dụng (hoặc là proton hóa, hoặc là metyl hóa) thì sự liên hợp n-π
không còn nữa, tính đồng phẳng của phân tử azometin được bảo toàn, do đó vạch sóng K
chuyển dịch rất mạnh về phía sóng dài hơn và cường độ vạch cũng tăng cao.
Phổ khối lượng của azometin thường cho pic ion phân tử với cường độ lớn, phù hợp
với khối lượng phân tử của azometin. Trong phổ khối lượng của azometin còn xuất hiện

các pic tương ứng với các mảnh của phân tử được phân cắt theo một số hướng nhất định.
Đặc biệt các mảnh ion ứng với sự cắt đứt liên kết N azometin –C thơm. Dựa vào tỷ lệ cường
độ của các pic trong cụm ion phân tử cảu phổ đồ, số khối của chúng, ta có thể xác định
được công thức cộng hưởng của các azometin và góp phần vào việc khẳng định cấu trúc
của chúng.
17


Trong phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton của các azometin thường xuất hiện tín hiệu
cộng hưởng nằm trong khoảng 8-9 ppm, đặc trưng cho proton ở liên kết azometin (CH=N-). Thông thường proton này cho tín hiệu singlet với cường độ mạnh, tùy thuộc vào
nhóm thế trong phân tử azometin mà độ dịch chuyển hóa học của proton này có sự khác
nahu chút ít. Độ dịch chuyển hóa học của proton này có mối quan hệ trực tiếp với hằng
số Hammett của nhóm thế.
I.3.2. Một số nghiên cứu tổng hợp và hoạt tính sinh học của azometin
I.3.2.1. Một số nghiên cứu tổng hợp và chuyển hóa azometin
*Các phương pháp tổng hợp
Bằng phản ứng khử hóa các amit thế

Phương pháp này có hạn chế là việc khử không chọn lọc đồng thời các sản phẩm
trung gian iminclorua rất dễ bị thủy phân.
Dùng các hợp chất thơm có nhóm thế metyl hoạt động thế vào liên kết –N=N- trong
các hợp chất azo.

Đi từ hợp chất thơm có nhóm metylen hoạt động và hợp chất nitrozo

Bằng phản ứng giữa andehit và hợp chất nitro thơm

18

Ngưng tụ các hợp chất nitro béo hay thơm béo có nhóm metylen hoạt động với
nitrozoaren trong sự có mặt của natri hydroxit hay natri xianua

Đi từ các dị vòng chưa nitơ có nhóm metyl hoạt động và các nitrozoaren

Đi từ amin bậc 1 và andehit

Trong các phương pháp đã trình bày ở trên, phương pháp tổng hợp amin bậc 1 và andehit
là thuận lợi và phổ biến hơn cả.
*Chuyển hóa azometin
a. Phản ứng của azometin với các hợp chất có nguyên tử Hidro linh động
Azometin tham gia vào phản ứng với các hợp chất có nguyên tử H linh động ở nguyên tử
C trong các hợp chất cacbonyl như andehit, các metyl xeton, các etyl xeton của dị vòng,
các dixeton... .Tùy theo cấu tao của azometin mà tiến trình phản ứng xảy ra khác nhau.

b. Phản ứng của azometin với diazometan
19


Diazometan phản ứng với các azometin dãy béo, béo – thơm, thơm hay dị vòng
cho các sản phẩm cộng hợp đóng vòng bền 1,2,3-triazolin. Dung môi thường dùng trong
phản ứng này là ete hay dioxan

c. Phản ứng của azometin với dẫn xuất của axit isoxianic và isothioxianic
Phản ứng của azometin với các dẫn xuất của các axit isoxianic và isothioxianic (như
phenylisoxianat, phenylisothioxianat, arylisoxianat...) có thể xảy ra theo chiều hướng
khác nhau với sự tạo thành uretidon, monoxotriazin, phụ thuộc vào tỉ lệ mol của azometin
và isothioaxiniat trong hỗn hợp phản ứng

d. Phản ứng của azometin với các ete không no (phản ứng Diels-Alder)

e. Phản ứng của azometin với dẫn xuất cacboxylic no
Phản ứng này thường được xúc tác bằng NaNH2, ancolat kiềm hay AlCl3. Hoạt độ của
xúc tác này giảm theo dãy AlCl3 > NaNH2 > NaOR

20


f. Phản ứng của azometin với các hợp chất cơ kim
Azometin có thể phản ứng với các hợp chất cơ kim như cơ magie, cơ kẽm... cho sản
phẩm cộng hợp là amin bậc 3

(M=Zn, Mg)
g. Phản ứng của azometin với nitroankan
Các mono, đi, trinitroankan phản ứng với azometin cho các sản phẩm khác nhau. Với
trinitroankan và monoxicloankan thì tạo thành phức chất giữa azometin và hợp chất nitro

Với các đinitroankan lại cho sản phẩm cộng

h. Phản ứng của azometin với axit α-thiolcacboxyl
Đây là phương pháp thuận lợi nhất để tổng hợp thiazolidin-4-on có nhóm thế ở vị trí 2
và 3. Phản ứng được tiến hành trong dung môi là ete khan hay benzen khan. Trong
trường hợp các azometin của các amin béo thì tiến hàn trong skellysolve.

21


i. Phản ứng của azometin với triankyl và điankylphotphat
Các azometin dễ dàng cộng hợp với các hợp chất cơ photpho để nhận được các
hợp chất của photphoaminoankan

*Một số sản phẩm tổng hợp azometin ứng dụng trong thực tiễn
Tổng hợp 3-methoxyl-4-hydroxyl benzadehyde Isonicotinoylhydrazon có tác dụng
chống lao

Tổng hợp p-acetamidobezaldehyde thiosemicarbozon có tác dụng chống lao

Tổng hợp 5-nitro-2-furfuraldehyde Semicarbazon có tác dụng kháng khuẩn

Tổng hợp anti-5-nitro furaldoxim có tác dụng kháng nấm

Tổng hợp Sulfaciamin có tác dụng kháng khuẩn

Tổng hợp Ampecloral điều trị chứng biếng ăn
22


Tổng hợp Ambuside –thuốc lợi tiểu

Tổng hợp Terizidone có tác dụng chống lao

I.3.2.2. Hoạt tính sinh học của các azometin
Do liên kết azometin là một liên kết khá hoạt động về mặt hóa học trong phân tử nên
các azometin là những chất có hoạt tính sinh học khá cao và đa dạng. Chúng tham gia
vào quá trình trao đổi amino axit, là sản phẩm trung gian trong quá trình tổng hợp peptit.
Azometin có tác dụng kháng khuẩn, kháng virut, khàng lao, chống viêm, diệt nấm và
kháng HIV,...Tác dụng kháng khuẩn và kháng nấm của các azometin tương đối rộng, tác
động nên nhiều chủng loại vi khuẩn gram (-), gram (+) và các loại nấm men và nấm
mốc. Thường chỉ có các azometin có liên quan chặt chẽ với cấu trúc phân tử của chúng,
hoạt tính sinh học tăng lên khi các nhóm thế trong các phân tử là những nhóm có hoạt

tính hay những nhóm có tác dụng với cấu trúc imin trong phân tử. Chúng đã được
nghiên cứu từ lâu và là sản phẩm trung gian để tổng hợp một số hợp chất có tác dụng
sinh học (β-aminoceton, các hợp chất dị vòng chứa N như quinolin, pyrazol, thiazol...)
bản thân chúng cũng có tác dụng sinh học.
Hiện nay một số hợp chất azometin đã được sử dụng làm thuốc, được thử nghiệm
trên lâm sàng. Nhiều azometin có hoạt tính cao là do trong phân tử có nhóm thế có tác
dụng với liên kết azometin trong phân tử như các nhóm thế nitro, brom, cacbonyl.
Chúng đã được tổng hợp nhằm mục đích ứng dụng trong ngành hóa dược, sinh học.
Ngoài ra các azometin còn được sử dụng làm chất lưu hóa cao su, chất tạo phức, phụ gia
chịu cực áp, chất phát huỳnh quang. Tính chất ức chế ăn mòn kim loại của các azometin
23


mấy năm gần đây rất được quan tâm nghiên cứu. Nhiều công trình đã công bố cho thấy
các azometin có khả năng ức chế ăn mòn kim loại cao với nhiều kim loại: thép, đồng,
nhôm, kẽm trong môi trường axit.
I.4. Giới thiệu về thioazolidin-4-on
I.4.1. Cấu trúc và tính chất

Thiazolidine là một dị vòng hợp chất hữu cơ với 5 cạnh bão hòa với một nhóm
thioete và một nhóm amin ở các vị trí 1 và 3 tương ứng.
Các dẫn xuất , thường được gọi là thiazolidines. Ví dụ, thuốc pioglitazone chứa
một vòng thiazolidine. Đây là loại thuốc thường được chỉ định trong trường hợp tiểu
đường để làm giảm lượng đường trong máu. Một loại thuốc có chứa một vòng
thiazolidine là thuốc kháng sinh penicillin.
Thiazolidine có thể được tổng hợp bằng phản ứng ngưng tụ giữa
một thiol và aldehyde hoặc cetone . Phản ứng có thể đảo ngược được. Do đó, nhiều
thiazolidine không bền đối với thủy phân trong dung dịch nước.
Trong phổ hồng ngoại của các thiazolidin-4-on luôn xuất hiện các băng sóng hấp
thụ ứng với dao động hóa trị của nhóm cacbonyl nằm tròn vùng 1655-1760 cm-1. Khi có

nhóm thế thì dao động hóa trị của nhóm cacbonyl sẽ nằm trong vùng có số sóng nhỏ hơn
khoảng từ 10-40 cm-1. Liên kết C-S (-CH2-S-) cho băng sóng hấp thụ với số sóng nằm
trong vùng 660-630 cm-1.
Phổ tử ngoại của hệ vong thiazolidin-4-on, ngoài pic ion phân tử thường xuất hiện
pic ion (M+2)+. Ion phân tử của các thiazolidin-4-on khi phân mảnh trong quá trình ion
hóa do va chạm electron, dễ bị phân cắt trên vòng thiazolidin và ở liên kết giữa vòng này
với các nhóm thế.
Trên phổ 1H-NMR của thiazoliđin-4-on có proton Ha (-S-CH-N) có tín hiệu cộng
hưởng từ ở = 6,44-6,53 ppm, dạng singlet. Các proton ở nhóm CH2 (Hb )có tín hiệu
cộng hưởng từ ở  = 3,81- 4,10 ppm ở dạng đuplet.
24


I.5.2. Một số nghiên cứu tổng hợp, chuyển hóa và hoạt tính sinh học của Thiazolidin4-on
I.4.2.1. Một số nghiên cứu tổng hợp, chuyển hóa thiazolidin-4-on
Tổng hợp 2-(phenyl)-3-(2’-phenyl-5’-indolyl)-thiazolidin-4-on

Tổng hợp 2-(p-clophenyl)-3-(2’-phenyl-5’-indolyl)-thiazolidin-4-on

Tổng hợp 2-(m-nitrophenyl)-3-(2’-phenyl-5-indolyl)-thiazolidin-4-on

Tổng hợp 2-(p-metoxiphenyl)-3-(2’-phenyl-5-indolyl)-thiazolidin-4-on

25