Tổng quan về dịch tễ học, cơ chế và chẩn đoán tổn thương gan do thuốc

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
KHOA Y DƯỢC

ĐỖ THỊ PHƯƠNG

TỔNG QUAN VỀ DỊCH TỄ HỌC,
CƠ CHẾ VÀ CHẨN ĐOÁN
TỔN THƯƠNG GAN DO THUỐC

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC
NGÀNH DƯỢC HỌC

HÀ NỘI - 2017


ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
KHOA Y DƯỢC

ĐỖ THỊ PHƯƠNG

TỔNG QUAN VỀ DỊCH TỄ HỌC,
CƠ CHẾ VÀ CHẨN ĐOÁN
TỔN THƯƠNG GAN DO THUỐC
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC
NGÀNH DƯỢC HỌC

Khóa: QH.2012.Y
Người hướng dẫn:
PGS.TS. Dương Thị Ly Hương
ThS. Lê Anh Tuấn

HÀ NỘI - 2017


LỜI CẢM ƠN
Đầu tiên tôi xin được bày tỏ lòng biết ơn chân thành và sâu sắc tới PGS.TS.
Dương Thị Ly Hương, Ths. Lê Anh Tuấn - giảng viên bộ môn Dược lý - Dược lâm
sàng, Khoa Y Dược – Đại học Quốc Gia Hà Nội, người luôn có những góp ý chân
thành, đã tận tình định hướng và hướng dẫn tôi trong suốt quá trình thực hiện đề tài.
Bên cạnh đó tôi xin chân thành cảm ơn Ban chủ nhiệm, các giảng viên, các
phòng ban, bộ môn của Khoa Y Dược là những người dìu dắt, chia sẻ, truyền đạt kiến
thức giúp đỡ tôi trong suốt 5 năm học tập tại khoa.
Nhân dịp hoàn thành khóa luận, tôi xin được gửi lời cảm ơn chân thành nhất tới
tất cả mọi người đã ủng hộ, giúp đỡ tôi trong suốt quá trình thực hiện khóa luận.
Cuối cùng là lời cảm ơn tôi muốn gửi đến cha mẹ tôi và những người thân trong
gia đình, những người luôn ở bên động viên tôi, là nguồn động lực cho tôi vượt qua
khó khăn và tiếp tục phấn đấu trong học tập, công việc.
Tôi xin chân thành cảm ơn!
Hà Nội, ngày 25 tháng 05 năm 2017
Sinh viên
Đỗ Thị Phương


DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
Tiếng anh

Tiếng việt

ADR

Adverse Drug-Reaction

Phản ứng có hại của thuốc

AIH

Autoimmune hepatitis

Viêm gan tự miễn

ALF

Acute liver failure

Suy gan cấp tính

ALP

Alkalin phosphatase

Phosphatase kiềm

ALT

Alanin amino transferase

Alanin amino transferase

Acetaminophen

Acetaminophen

Aspartat amino transferase

Aspartat amino transferase

APAP
AST

Bệnh nhân

BN
Council for International
CIOMS

Tổ chức Y khoa quốc tế

Organizations of Medical
Sciences

CMV

Cytomegalo Virus

Virus Cytomegalo

DILI

Drug-induced liver injury

Tổn thương gan do thuốc

IDILI

Idiosyncratic Drug-induced liver
injury

Tổn thương gan do thuốc đặc ứng

InDILI

Intrinsic Drug-induced liver injury

Tổn thương gan do thuốc nội tại

Food and Drug Administration

Cơ quan quản lý thuốc và thực
phẩm Hoa Kỳ

GSH

Glutathion

Glutathion

HAV

Hepatitis A virus

Virus viêm gan A

HBV

Hepatitis B virus

Virus viêm gan B

HCV

Hepatitis C virus

Virus viêm gan C

HEV

Hepatitis E virus

Virus viêm gan E

HILI

Herb-induced liver injury

Tổn thương gan do thảo dược

FDA


HIV

Human immunodeficiency virus

Vi rút gây suy giảm miễn dịch ở
người

HSV

Herpes virus

Virus Herpes

ULN

Upper limit of normal

Giới hạn bình thường trên

Nononsteroidal anti-inflammatory
drug

Thuốc chống viêm không steroid

N-acetycystein

N-acetycystein

N-acetyl-p-benzoquinone imine

N-acetyl-p-benzoquinone imine

Roussel Uclaf Causality

Thang đánh giá quan hệ nhân quả
của Roussel Uclaf

NSAID

NAC
NAPQI

RUCAM Assessment Method
TBil

Tatal bilirubin

Bilirubin toàn phần

TNF

Tumor necrosis factor

Yếu tố hoại tử u

VZV

Varicella zoster virus

Virus Varicella zoster

WHO

World Health Organization

Tổ chức Y tế thế giới


DANH MỤC CÁC BẢNG
Stt

Tên bảng

Trang

1

Bảng 1.1: Một số cơ quan Đăng ký dịch tễ chính và nghiên cứu về
tổn thương gan do thuốc trên Thế giới

7

2

Bảng 1.2: Thuốc và các hợp chất chủ yếu liên quan đến tổn thương

18

tế bào gan, tổn thương mật và tổn thương hỗn hợp
3

Bảng 1.3: Chẩn đoán phân biệt DILI

28

4

Bảng 1.4: Thang RUCAM cập nhật 2015 cho tổn thương tế bào

32

gan, tổn thương mật, tổn thương hỗn hợp trong DILI
5

Bảng 1.5: So sánh các thang đánh giá tổn thương gan do thuốc

40


MỤC LỤC
DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG
MỞ ĐẦU ......................................................................................................................... 1
CHƯƠNG 1 – TỔNG QUAN VỀ TỔN THƯƠNG GAN DO THUỐC .................... 2
1.1.

Dịch tễ học tổn thương gan do thuốc ..................................................................... 2

1.1.1.

Khái niệm ........................................................................................................ 2

1.1.2.

Phân loại tổn thương gan do thuốc.................................................................. 2

1.1.3.

Dịch tễ học tổn thương gan do thuốc .............................................................. 4

1.2.

Cơ chế gây tổn thương gan do thuốc ..................................................................... 9

1.2.1.

Các hình thức gây tổn thương tế bào gan ........................................................ 9

1.2.2.

Các cơ chế gây tổn thương gan do thuốc ...................................................... 10

1.2.3.

Yếu tố nguy cơ gây tổn thương gan .............................................................. 14

1.2.4.

Các thuốc nguy cơ gây tổn thương gan ......................................................... 17

1.3.

Chẩn đoán, chẩn đoán phân biệt và điều trị tổn thương gan do thuốc ................. 23

1.3.1.

Chẩn đoán ...................................................................................................... 23

1.3.2.

Chẩn đoán phân biệt ...................................................................................... 26

1.3.3.

Một số thang áp dụng đánh giá tổn thương gan do thuốc ............................. 30

1.3.4.

Mức độ nghiêm trọng của tổn thương gan do thuốc ..................................... 41

1.3.5.

Định dạng chuẩn cho chẩn đoán DILI .......................................................... 42

1.3.6.

Điều trị tổn thương gan do thuốc .................................................................. 43

CHƯƠNG 2 - KẾT LUẬN .......................................................................................... 46
TÀI LIỆU THAM KHẢO

MỞ ĐẦU
Tổn thương gan do thuốc (Drug induced liver injury - DILI) là một dạng bệnh lý
ngày càng phổ biến và thường gặp, là một vấn đề đang được quan tâm đối với các nhà
nghiên cứu, bác sĩ lâm sàng, các công ty Dược phẩm và các cơ quan đăng ký dịch tễ
trên toàn Thế giới. Tổn thương gan do thuốc là một trong những phản ứng có hại
thường gặp nhất của thuốc với tỷ lệ lên đến 4%-10% các phản ứng có hại do thuốc gây
ra [80]. Khi trầm trọng, nó là nguyên nhân hàng đầu gây suy gan cấp (ALF), thậm chí
gây tử vong và cần phải được ghép gan khẩn cấp [33]. Theo thống kê về DILI của các
nghiên cứu hồi cứu và các cơ quan Đăng ký trên toàn Thế giới thì tỷ lệ tổn thương gan
do thuốc có thể chiếm từ 1/100000 đến 1/10000 người phơi nhiễm mỗi năm [77]. DILI
là phản ứng có hại thường gặp nhất có thể dẫn đến việc rút số đăng ký và đình chỉ lưu
hành thuốc trên thị trường [49]. Hầu hết các nghiên cứu đánh giá tỷ lệ gặp tổn thương
gan do thuốc tập trung vào các loại thuốc có nguy cơ gây tổn thương gan hoặc các tổn
thương gan có triệu trứng. Thực tế, tổn thương gan do thuốc còn có thể gây ra bởi các
thuốc không kê đơn như paracetamol hay các thuốc y học cổ truyền không rõ nguồn
gốc nên tỷ lệ gặp còn cao hơn [10]. Trên Thế giới, các nghiên cứu đánh giá tổn thương
gan do thuốc đã được tiến hành tại một số nước như Mỹ, Tây Ban Nha, Pháp, Iceland,
Trung Quốc,...với sự tham gia của các chuyên gia về gan, đưa ra được các phương
pháp theo dõi phản ứng có hại của thuốc gây độc gan, phương pháp chẩn đoán, tiên
lượng, xử trí và phòng ngừa DILI. Tại Việt Nam, việc đánh giá tổn thương gan do
thuốc vẫn còn hạn chế, chủ yếu tập trung theo hai hướng từ thuốc và diễn biến lâm
sàng của bệnh nhân [2].
Hiện nay, tổn thương gan do thuốc được coi là một thách thức lớn, với bệnh
cảnh lâm sàng phức tạp, không có công cụ chẩn đoán xác định (phải chẩn đoán loại trừ
hoặc sử dụng thang đánh giá cho điểm theo các tiêu chí khác nhau), điều trị còn nhiều
điểm chưa thống nhất do chưa xác định được nguyên nhân, cơ chế bệnh sinh phức tạp.
Hơn nữa, nghiên cứu sâu về cơ chế bệnh sinh sẽ giúp ích nhiều cho việc điều trị đặc
hiệu. Do vậy để hệ thống hóa các thông tin về tổn thương gan do thuốc cũng như có
các định hướng nghiên cứu tiếp theo chúng tôi thực hiện đề tài: “Tổng quan về dịch tễ
học, cơ chế và chẩn đoán tổn thương gan do thuốc” với mục tiêu:

Tổng quan được các vấn đề về dịch tễ học, cơ chế và chẩn đoán tổn thương
gan do thuốc.
1


CHƯƠNG 1 – TỔNG QUAN VỀ TỔN THƯƠNG GAN DO THUỐC
1.1.

Dịch tễ học tổn thương gan do thuốc

1.1.1. Khái niệm
Tổn thương gan do thuốc (Drug induced liver injury – DILI) dùng để chỉ các tổn
thương gan mà thuốc là nguyên nhân gây ra tình trạng bệnh lý.
1.1.2. Phân loại tổn thương gan do thuốc
1.1.2.1.

Phân loại theo sinh bệnh học

Dựa theo cơ sở sinh bệnh học, DILI được phân loại thành InDILI (tổn thương
gan nội tại) và IDILI (tổn thương gan đặc ứng) [8,22, 41,66].
- InDILI thường được dự đoán trước và tương quan chặt chẽ với liều dùng thuốc,
thời gian tiềm ẩn thường ngắn, liều dùng thuốc gây tổn thương gan có thể khác nhau
giữa các bệnh nhân.
- IDILI không giống như InDILI, không thể đoán trước được, có biểu hiện lâm
sàng đa dạng và nói chung không gây tổn thương gan ở hầu hết cá nhân ngay khi ở liều
cao. Khuynh hướng IDILI thường không được phát hiện trong các thử nghiệm in vivo
[66]. IDILI có thể phân loại thành: IDILI qua trung gian miễn dịch và IDILI liên quan
di truyền.
IDILI qua trung gian miễn dịch có hai loại biểu hiện là quá mẫn và tự miễn.


IDILI biểu hiện quá mẫn thường xẩy ra nhanh chóng (1-6 tuần sau khi dùng

thuốc), xuất hiện một số biểu hiện trên lâm sàng như sốt, phát ban, tăng bạch cầu ái
toan.
 IDILI biểu hiện tự miễn thường xuất hiện chậm và không sốt, không phát ban
hoặc tăng bạch cầu ái toan. Có thể xuất hiện các kháng thể đặc trưng của bệnh gan tự
miễn bao gồm viêm gan tự miễn (AIH) hoặc viêm gan mật ban đầu (PBC) và chứng
viêm xơ cứng đường mật ban đầu (PSC).
IDILI liên quan di truyền thường không có đặc điểm của đáp ứng miễn dịch và
thường không xảy ra cho đến vài tuần hoặc vài tháng điều trị, có thể không nhanh
chóng dẫn đến tổn thương gan khi dùng lại thuốc [22,41].

2


1.1.2.2.

Phân loại theo tiến trình bệnh

Căn cứ vào tiến trình của bệnh, DILI được phân loại thành tổn thương gan cấp
tính và tổn thương gan mạn tính [8,22,35].
Trên lâm sàng, tổn thương gan cấp tính chiếm đa số trong tổng số bệnh nhân
DILI. Khi sử dụng quá liều hoặc ngay ở liều điều trị, acetanminophen vẫn là nguyên
nhân thường gặp nhất gây tổn thương gan cấp tính [33]. Trong số các ca DILI cấp tính,
có 6-20% trường hợp có thể phát triển thành DILI mạn tính [21,34]. Sau 3 tháng xảy ra
tổn thương gan cấp tính, có khoảng 42% bệnh nhân vẫn có các chỉ số xét nghiệm gan
bất thường và 1 năm sau, vẫn còn khoảng 17% bệnh nhân có chỉ số xét nghiệm gan bất
thường [19].
Tổn thương gan mạn tính nếu trong vòng 6 tháng sau khi xảy ra DILI, các chỉ số

xét nghiệm ALT huyết thanh, AST, ALP hoặc Tbil còn bất thường hoặc có các bằng
chứng về mô học gan và chụp X-quang cho thấy có tăng áp lực tĩnh mạch cửa [22,35].
Một nghiên cứu của Pais và cộng sự, năm 2014, cho thấy tổn thương mật có
khuynh hướng phát triển thành tổn thương gan mãn tính [68].
1.1.2.3.

Phân loại dựa vào tế bào đích bị tổn thương

Dựa vào loại tế bào đích bị tổn thương, DILI phân loại thành tổn thương tế bào
gan, tổn thương ứ mật, tổn thương hỗn hợp, tổn thương mạch máu gan.
Tiêu chuẩn để đánh giá ba loại DILI này được sửa đổi và đưa ra bởi Hội đồng
các Tổ chức Y tế Quốc tế (CIOMS) [22,41,74] bao gồm:
 Tổn thương tế bào ở gan: ALT ≥ 3ULN và R ≥ 5.
 Ứ mật: ALP ≥ 2ULN và R ≤ 2.
 Tổn thương hỗn hợp: ALP ≥ 3ULN, ALP ≥ 2ULN và 2 < R <5.
Trong đó R = (ALT thực tế/ULN)/(ALP thực tế/ULN).
Tính giá trị R tại các thời điểm khác nhau trong quá trình điều trị giúp đánh giá
chính xác hơn về loại tổn thương gan cũng như sự tiến triển lâm sàng của DILI. Trong
tổng số trường hợp tổn thương gan do thuốc, tổn thương mật chiếm khoảng 30%, tuy
nhiên tỷ lệ phần trăm này có thể nhỏ hơn so với giá trị thực tế trên lâm sàng [43].

3


Tổn thương mạch máu gan tương đối hiếm, trong đó các tế bào đích có thể là
các tế bào nội mô của xoang gan, mao mạch gan cũng như tĩnh mạch gan và tĩnh mạch
cửa. Các biểu hiện lâm sàng bao gồm hội chững tắc mạch máu sinusoid (SOS)/bệnh tắc
tĩnh mạch (VOD) [38], bệnh ứ máu gan (PH) [46], Hội chứng Budd-Chiari (tắc nghẽn
có hoặc không hình thành huyết khối tĩnh mạch ra khỏi gan), tăng áp lực tĩnh mạch cửa
tự phát (IPH) [44].

1.1.3. Dịch tễ học tổn thương gan do thuốc
Hiện nay, tỷ lệ mắc DILI rất khó xác định do không biết chính xác số lượng
bệnh nhân phơi nhiễm cũng như thiếu các công cụ chẩn đoán đặc hiệu và các báo cáo
có hệ thống [11].
Tại Việt Nam, chưa có thống kê đầy đủ và toàn diện về tổn thương gan do
thuốc. Theo số liệu từ Phòng thông tin Trung tâm Chống độc – Bệnh viện bạch mai
trong 3 năm 2000, 2010 và 2011, tỷ lệ bệnh nhân tổn thương gan do thuốc có xu hướng
ngày càng tăng lần lượt là: 5,0%; 7,5%; 8,7% trên tổng số bệnh nhân vào điều trị, tỷ lệ
tiến triển thành suy gan cấp gây tử vong là 50-66,7% [1].
Năm 2015, một nghiên cứu tầm soát tổn thương gan do thuốc tại Bệnh viện Hữu
Nghị dựa trên các xét nghiệm cận lâm sàng (ALT, ALP huyết thanh) cho thấy tỷ lệ gặp
tổn thương gan nghi ngờ do thuốc chiếm 6% tổng số bệnh nhân có bất thường chức
năng gan. Nhóm thuốc gây tổn thương gan nhất là nhóm kháng sinh chiếm 45,2% trên
tổng số nhóm thuốc gây tổn thương gan, kháng sinh chiếm tỷ lệ cao nhất là nhóm
quinolon (35,7% trong tổng số thuốc kháng sinh) [3].
Trên Thế giới, thống kê về DILI không đồng nhất về phương pháp, phạm vi và
thời gian nghiên cứu:
Tại Mỹ, tỷ lệ gặp DILI là từ 1/100.000 đến 1/10.000 người phơi nhiễm mỗi năm
[77]. Dữ liệu hồi cứu giai đoạn 1990-2002 từ hệ thống cấy ghép gan của Mỹ (UNOS)
cho thấy tổn thương gan do acetaminophen (dạng đơn chất hoặc phối hợp) chiếm
khoảng 50% trong số các ca tổn thương gan cấp ở Mỹ và trong số các thuốc hàng đầu
gây tổn thương gan cần phải cấy ghép gan, acetanminophen là thuốc chiếm tỷ lệ cao
nhất [73]. Năm 2008, Chalasani và cộng sự nghiên cứu trên 300 bệnh nhân cho thấy tỷ
lệ tử vong do tổn thương gan do thuốc là 8%, 14% tiến triển thành DILI mạn tính, 9 ca
được ghép gan (2%), trong đó 3 nguyên nhân gây DILI thường gặp là:
4


amoxicillin/clavunat (8%), nitrofurantoin (4%) và isoniazid (4%) [21]. Năm 2010,
William Bernal và cộng sự, thống kê trong vòng 10 năm (1987-2006) gặp 212 trường

hợp suy gan cấp do DILI, trong đó loại thuốc thường gặp nhất là: isoniazid (48 BN,
22,6%), phenytoin (20 BN, 9,4%), propylthiouracil (19 BN, 8,9%) [13].
Các nghiên cứu hồi cứu tại Vương Quốc Anh và Thụy Điển báo cáo một tỷ lệ
ước tính khoảng 2-3/100.000 ca tổn thương gan do thuốc mỗi năm trong dân số nói
chung. Các nghiên cứu tiếp theo ở Pháp và Iceland báo cáo tỷ lệ mắc DILI từ 13,919,1/ 100.000 ca mỗi năm [11].
Tại Pháp, năm 2002, Sgro và cộng sự nghiên cứu trên 109 BN (53% bệnh nhân
là nữ) thấy 3 nguyên nhân gây tổn thương gan do thuốc thường gặp là
amoxicillin/clavunate(12%), NSAIDs (12%), kháng sinh (10%) và tỷ lệ tử vong do
DILI là 3% [11],[ 78].
Tại Iceland, năm 2013, Bjornsso và cộng sự nghiên cứu trên 96 BN cho thấy các
nguyên nhân thường gặp gây tổn thương gan nhất là: kháng sinh (37%) trong đó
amoxicillin/clavunate chiếm tỷ lệ cao nhất (22%), thuốc ức chế miễn dịch (10%) [91].
Tại Đan Mạch, ủy ban về phản ứng có hại của thuốc ghi nhận trong giai đoạn
1968-1978 có 572 ca DILI, chiếm 6% trong tất cả các phản ứng có hại của thuốc, hầu
hết các trường hợp này xảy ra ở phụ nữ trên 50 tuổi. Ghi nhận trong giai đoạn tiếp theo
1978-1987 cho thấy có 1100 ca nghi ngờ DILI, trong đó tỷ lệ DILI được đánh giá ở
mức chắc chắn là 57 ca (5,2%) [32].
Một thống kê hồi cứu trong vòng 21 năm (1974-1994) dựa trên báo cáo của
Trung tâm giám sát phản ứng có hại của thuốc tại New Zealand cho kết quả DILI
chiếm 4,2% trong các phản ứng có hại của thuốc và 7,4% trong tất cả các trường hợp
tử vong được báo cáo trong thời gian này [70].
Tại Tây Ban Nha, năm 2005, Andrade và cộng sự nghiên cứu trên 461 BN (nữ
chiếm 49%) cho thấy tỷ lệ tử vong do DILI là 5%, các ca phải ghép gan là 8 ca (2%) và
10% bệnh nhân trở thành tổn thương gan mạn tính. Trong đó, nghiên cứu còn cho thấy
3 nguyên nhân gây tổn thương gan thường gặp là: amoxicillin/clavunat (13%), thuốc
điều trị lao (5%), ibuprofen (4%) [8].

5

Tại Hàn Quốc, năm 2012, Suk và cộng sự nghiên cứu trên 371 BN cho thấy 2 ca
DILI phải ghép gan và 1% bệnh nhân tiến triển thành DILI mạn tính. Ngoài ra, nghiên
cứu còn chỉ ra rằng nguyên nhân tổn thương gan do thuốc thường gặp nhất là thuốc
chống nấm, và thảo dược chiếm 73%, loại hình tổn thương gan chính là tổn thương tế
bào gan [84].
Tại Trung Quốc, năm 2013, Zhou và cộng sự nghiên cứu thống kê trên 24112
BN (từ năm 1994-2011) thấy 3 nguyên nhân thường gặp gây DILI là: thuốc điều trị lao
(31,3%), thuốc khác và điều trị bổ trợ (18,6%), kháng sinh (9,7%) và số tỷ lệ ca tử
vong là 2,9%, loại hình tổn thương gan chính là tổn thương tế bào gan [99].
Về nguyên nhân thảo dược và các thuốc y học cổ truyền gây ra tổn thương gan,
thường gặp hơn cả ở Châu Á so với Mỹ và Châu Âu: tỷ lệ đặc biệt cao một số nước
Châu Á như Hàn Quốc (73%) [84], Trung Quốc (19%) [99], Mỹ (16%) [20], Tây Ban
Nha (2%) [8].
Trên Thế giới rất nhiều cơ quan đăng ký dịch tễ DILI được thành lập nhằm cung
cấp thêm thông tin về các trường hợp tổn thương gan do thuốc như mạng lưới đăng ký
tổn thương gan do thuốc tại Hoa Kỳ (Drug induced liver injury network - DILIN), cơ
quan đăng ký độc gan tại Tây Ban Nha và Iceland, ngoài ra tại Châu Á có nghiên cứu
thống kê DILI tại Hàn Quốc, Trung Quốc.

6


Bảng 1.1: Một số cơ quan đăng ký dịch tễ chính và nghiên cứu về tổn thương gan do thuốc trên Thế giới
Stt

1

Tác giả

DILIN

Hoa Kỳ
[20]

2

Cơ quan
đăng ký
Tây Ban
Nha

Năm

Số
BN

Tử
vong

Ghép
gan

Thành
mạn
tính

20042013

899

6,2%

4%

17%

19942007

603

20112015

206

Thuốc thường gặp

Thảo
dược

(1)

(2)

(3)

Kháng sinh
(45%)

Thuốc tim
mạch (9,8%)

Thuốc thần kinh
trung ương
(9,1%)

16%

Kháng sinh

Thuốc điều trị
lao (6,3)

3,1%

(25,3%)

Thuốc chống
viêm không
steroid (11%)

NSAIDs và
thuốc thấp khớp

Thuốc chống
nhiễm trùng

Hormon sinh

(32%)

(19%)

Kháng sinh

Thuốc tác
dụng lên thần

[57]
3

DILIN la
tinh

4,6%

[14]
4

Mỹ

2008

300

8%

2%

14%

(Chalasani

(45,5%)

và cộng
sự) [21]

kinh trung
ương (15%)

7

dục (18%)
Thuốc điều trị
lao (4%)

9%


5

Iceland
(Bjornsson
và cộng
sự) [18]

6

Pháp

20102012

96

1%

2002

109

6%

7%

(Sgro và
cộng sự)

Kháng sinh
(37%)

Ức chế miễn
dịch (10%)

Kháng sinh

Thần kinh

Hạ lipid máu

(25%)

(22,5%)

(12,5%)

16%

[78]
7

Hàn quốc
(Suk và
cộng sự)

20052007

371

1,5%

2013

24112

3%

0,5%

0,8%

Thuốc chống

nấm

63%

[84]
8

Trung

Thuốc điều trị

Quốc

lao (31%)

(Zhou và
cộng sự)
[99]

8

CAM (19%)

Kháng sinh
(10%)

19%


Từ các nghiên cứu và thống kê các trường hợp của các cơ quan đăng ký DILI

cho thấy tỷ lệ tổn thương gan do thuốc có sự tương đồng giữa người Mỹ và Châu Âu.
Tại Mỹ và Châu Âu, các báo cáo cho thấy kháng sinh là nhóm thuốc gây ra tổn
thương gan lớn nhất, trong đó amoxicillin/axit clavulanat là thuốc kháng sinh gây ra đa
số các trường hợp DILI. Nhóm thuốc tiếp theo thường gặp gây tổn thương gan là nhóm
thuốc chống viêm không steroid và nhóm thuốc điều trị lao.
Khác với Châu Âu, tại một số quốc gia Châu Á như Hàn Quốc,Trung Quốc tỷ lệ
tổn thương gan do thảo dược khá lớn.
Số trường hợp DILI được dự đoán sẽ gia tăng do tăng tính sẵn có của các thuốc
kê đơn và sự phát triển của thị trường thực phẩm chức năng cùng các sản phẩm có
nguồn gốc thảo dược.
1.2.

Cơ chế gây tổn thương gan do thuốc

Mặc dù đã có nhiều nghiên cứu về tổn thương gan do thuốc nhưng cơ chế của
hầu hết các loại thuốc vẫn chưa được biết rõ. Một loại thuốc có thể có nhiều cơ chế
khác nhau gây tổn thương gan. Nhìn chung cơ chế gây tổn thương gan do thuốc chia
chủ yếu thành 2 loại chính [23,34,53, 81, 84,92] :
-

Cơ chế gây tổn thương gan nội tại (phụ thuộc hàm lượng).
Cơ chế gây tổn thương gan đặc ứng (không phụ vào hàm lượng).

- Ngoài ra còn loại thứ 3 làm rối loạn chức năng của gan tuy nhiên không gây tổn
thương vi thể.
1.2.1. Các hình thức gây tổn thương tế bào gan
Một số hình thức gây tổn thương đã được nhận diện [6,19]:
 Thay đổi nội mô canxi trong tế bào dẫn tới tách rời hoạt động của các sợi actin
trên bề mặt tế bào gan, màng tế bào bị vỡ dẫn tới hiện tượng tiêu tế bào.
 Sự gãy vỡ sợi actin có thể xuất hiện ở gần kênh (canaliculus), phần đặc biệt của

tế bào gan đảm trách bài tiết mật. Mất quá trình tạo nhung mao và ngừng bơm vận
chuyển như MRP3 (multidrug-resistance-associated protein-3) giúp ngăn ngừa bài tiết
bilirubin và các phức hợp hữu cơ khác.

9


 Nhiều phản ứng của tế bào gan kéo theo hệ P-450 cytochrom chứa hem, sản
sinh phản ứng năng lượng cao dẫn tới gắn đồng hóa trị thuốc với enzyme, tạo nên các
phức hợp mới không có chức năng.
 Các phức hợp thuốc-enzyme di trú lên bề mặt tế bào trong các bọc nhỏ tác động
giống như kháng nguyên đích của tế bào T đến tấn công ly giải, kích thích nhiều dạng
đáp ứng miễn dịch (tế bào T và các cytokine).
 Hoạt hóa con đường chết theo chương trình thông qua receptor TNF-α hoặc các
phối tử Fas, FasL và TRIAL dẫn tới chết tế bào theo chương trình.
 Một số thuốc ức chế chức năng ty thể bằng tác động kép lên quá trình β-oxy
hóa (tác động sản sinh năng lượng bằng ức chế tổng hợp NAD và FAD, gây giảm sản
sinh ATP) và các enzym trong chuỗi hô hấp tế bào. Các acid béo tự do không được
chuyển hóa và thiếu hô hấp yếm khí dẫn tới tích tụ lactate và các gốc tự do. Các loài
phản ứng với oxy (reactive oxygen species) có thể làm đứt gãy các DNA của ty thể.
1.2.2. Các cơ chế gây tổn thương gan do thuốc
1.2.2.1. Cơ chế tổn thương gan nội tại
Acetaminophen là ví dụ điển hình cho DILI phụ thuộc liều lượng với cơ chế gây
tổn thương đã được hiểu biết khá rõ, đó là sự hình thành các chất chuyển hóa trung
gian có hoạt tính phản ứng cao N-acetyl-p-benzoquinone (NAPQI), tuy nhiên cơ chế
đáp ứng miễn dịch cũng tham gia vào quá trình sinh lý bệnh này [47, 57, 92].
Acetaminophen được chuyển hóa chủ yếu qua gan bằng phản ứng liên hợp pha
II với sulfation và glucuronidation. Chỉ một lượng rất nhỏ acetaminophen được chuyển
hóa bằng phản ứng pha II – oxy hóa bởi hệ cytochrome P450 (CYP) và sau đó là phản
ứng liên hợp. Oxy hóa acetaminophen bởi CYP2E1 và isoenzym CYP3A4 có thể tạo

thành một lượng NAPQI với số lượng thay đổi, sau đó chất này liên hợp với
glutathione và được khử độc theo những cơ chế sinh lý nhất định để thành acid
mercapturic [91]. Khi lượng acetaminophen uống vào quá lớn, con đường chuyển hóa
thông qua sulfation và glucuronidation bị quá tải, lượng NAPQI tăng lên nhanh chóng
làm lượng glutathione dự trữ trong gan bị suy giảm, làm giảm khả năng khử độc thuốc.
Chất chuyển hóa đồng hóa trị gắn vào protein tế bào gan có thể làm thay đổi chuỗi vận
chuyển electron, tăng sản xuất các loại oxy phản ứng (ROS). NAPQI và ROS tạo ra sự
oxy hóa, sửa đổi các protein, lipid, DNA, và các đại phân tử khác, làm suy yếu chức
năng của chúng. Do đó một loạt các đường dẫn tín hiệu có thể được kích hoạt hoặc ức
10


chế. Trong đó, có sự oxy hóa tạo ra MPT (mitochondria permeability transition) của
các protein trong màng trong ty thể đóng vai trò quan trọng do nó làm tiêu hao gradient
proton cần thiết cho sự photphoryl hóa và kích hoạt JNK (c-Jun N-terminal kinases),
kích thích sự hủy và chết tế bào. Ngoài ra bằng cách này, các yếu tố không hoạt hóa
như cytochrom C được giải phóng, dẫn đến chết tế bào gan [28].
1.2.2.2.

Cơ chế tổn thương gan đặc ứng

Hầu hết các trường hợp tổn thương gan do thuốc đều được quy theo thuật ngữ
“idiosyncratic – đặc ứng” – đặc hiệu với từng cá thể, không liên quan tới liều thuốc,
đường dùng và thời gian dùng thuốc. Tuy nhiên, phản ứng đặc ứng còn phụ thuộc vào
nhiều yếu tố, trong đó có 3 yếu tố chính: thuốc, cơ thể và môi trường.
Trong phản ứng trao đổi chất trong gan, thuốc chủ yếu được chuyển hóa thành
các hợp chất không có hoạt tính, sau đó được bài tiết qua mật hoặc nước tiểu. Tuy
nhiên, trong một số trường hợp, các chất chuyển hóa thuốc có hoạt tính hóa học được
hình thành (chemically reactive drug metabolites-CRMs) tạo độc tính trên gan thông
qua nhiều cơ chế khác nhau. 13 trong số 22 (62%) thuốc bị thu hồi trên thị trường vì

độc tính gan cho thấy thuốc chuyển hóa thành các CRM [95]. Có 2 cơ chế chính gây
độc gan liên quan đến chất chuyển hóa có hoạt tính bao gồm độc tính trực tiếp (độc
tính trên ty thể, tổn thương mật) và tổn thương tế bào qua hệ thống miễn dịch.
-

Độc tính ty thể

Một dạng ít gặp của tổn thương gan do thuốc đặc trưng bởi sự giảm số lượng
của ty thể và sự tích tụ mỡ trong tế bào gan, từ đó gây hoại tử, xơ hóa, ứ mật và tăng
sinh đường mật [16]. Trên lâm sàng, bệnh nhân có độc tính ty thể biểu hiện buồn nôn,
giảm cân và mệt mỏi. Trong các xét nghiệm cận lâm sàng thường thấy hạ đường huyết,
tăng axit máu và axit lactic, tuy nhiên chỉ số ALT huyết thanh tăng nhẹ [62].
Một số loại thuốc gây độc ty thể làm giảm số lượng ty thể như tetracyclin,
amiodaron, valproate và các thuốc tương tự nucleoside kháng virut khác [62,95]. Các
thuốc này gây độc tính trên ty thể thông qua ức chế quá trình tái tổng hợp DNA của ty
thể (được mã hóa bởi gen POLG). Một nghiên cứu tiền cứu trên 17 bệnh nhân nhiễm
độc gan do valproate được đăng ký trên DILIN đã chứng minh vai trò tiềm ẩn của đột
biến gen POLG trong bệnh nhân bị tổn thương gan [82].

11


Ngoài ra, trong một số trường hợp, cơ chế gây độc ty thể còn liên quan đến sự
ức chế quá trình β-oxy hóa ty thể của axit béo, dẫn tới rối loạn chức năng ty thể [37].
Một số loại thuốc như valproate có thể trực tiếp ức chế chức năng hô hấp ty thể, do đó
làm giảm oxy hóa, photphoryl hóa và dẫn tới cạn kiệt ATP trong tế bào. Các tác động
này có thể dẫn đến sự hình thành các loại oxy hóa có hoạt tính (ROS) làm đứt gãy
DNA của ty thể từ đó gây tổn thương tế bào hơn nữa [91].
Một nghiên cứu ở Tây Ban Nha trên 185 bệnh nhân báo cáo về mối liên hệ giữa
các hình thái đa hình gen của ty thể (superoxide dis- mutase 2 (SOD2) và glutathione

peroxidase 1 (GPX1)) và tính nhạy cảm của DILI. SOD2 mã hóa enzyme superoxide
dismutase 2 và đa hình trong GPX1 làm giảm hoạt động của enzyme peroxidase
glutathione 1 từ đó làm giảm tình trạng oxy hóa ty thể. Các bệnh nhân người Tây Ban
Nha bị tổn thương gan ứ mật hoặc hỗn hợp do điều trị bằng các loại thuốc khác nhau
có nhiều khả năng bị đa hình trong gen SOD2 và GPX1 [58]. Những dữ liệu này cho
thấy đa hình di truyền trong gen của ty thể là một yếu tố quan trọng trong quá trình
bệnh sinh của DILI, tuy nhiên vẫn cần thêm các nghiên cứu để khẳng định.
-

Cơ chế tổn thương mật
Tổn thương mật do thuốc gây ra do sự giảm lưu lượng mật dẫn đến tích tụ các

axit mật. Tác dụng gây độc tế bào của axit mật có thể dẫn đến xơ mật và xơ gan biểu
hiện thông qua tổn thương gan cấp tính và mãn tính [55].
Đặc điểm lâm sàng của ứ mật do thuốc bao gồm vàng da, ngứa và tăng alkaline
phosphatase huyết thanh. Alkaline phosphatase loại bỏ các nhóm phosphat, làm giảm
nồng độ ATP, khi nồng độ ATP giảm kéo có thể dẫn tới hội chứng trào ngược ống mật,
ước tính khoảng 1% bệnh nhân tổn thương mật [91].
Tổn thương mật do thuốc có thể là do:
Tổn thương túi mật do bài tiết chất chuyển hóa độc hại hoặc do thuốc ức chế hệ
thống hấp thu axit mật hoặc các hệ thống đào thải. Phần lớn các thuốc gây tổn thương
mật là chất nền cho một số polypeptid thuộc họ ATP-binding cassette (ABC) của các
chất vận chuyển tồn tại ở bề mặt canalicular tế bào gan [96]. Một số thuốc như
ciclosporin, rifampicin và estradiol ức chế trực tiếp hoặc gián tiếp bơm xuất muối mật
(BSEP hay ABCB11). MRP2 (Multidrug resistance-associated protein 2 hay ABCC2)
và MRP3 (Multidrug resistance-associated protein 3 hay ABCB4) là các protein có vai

12

trò trong bài tiết một số chất chuyển hóa thuốc. Trong một nghiên cứu gồm 23 bệnh
nhân bị ứ mật do thuốc và 13 bệnh nhân có tổn thương tế bào gan do thuốc, Lang và
cộng sự đã xác định được 4 đột biến trong gen mã hóa nhóm protein vận chuyển ABC,
một trong số đó liên quan đến biểu hiện BSEP giảm [48]. Từ những dữ liệu này cho
thấy sự có mặt của các dạng đa hình protein vận chuyển có thể liên quan đến tổn
thương gan ứ mật, nhưng hiện tại vẫn chưa có thêm các dữ liệu khẳng định.
Một số trường hợp DILI ứ mật có thể do tương tác giữa các thuốc. Một số loại
thuốc có thể liên kết với một protein vận chuyển, do đó làm thay đổi khả năng của
polypeptid vận chuyển bài tiết thuốc khác [91].
Sự phá hủy trung gian miễn dịch đối với biểu mô mật cũng có thể gây ra tình
trạng ứ mật do thuốc. Ursodeoxycholic axit cũng có tác dụng bảo vệ gan một phần
bằng cách giảm chết tế bào gan do bạch cầu [91].
-

Cơ chế tổn thương gan qua trung gian miễn dịch

Phản ứng miễn dịch đối với một loại thuốc, chất chuyển hóa hoặc một protein
thay đổi liên quan đến bệnh sinh của DILI và hầu hết các phản ứng bất lợi khác của
thuốc.
Thuốc hoặc chất chuyển hóa của thuốc có thể hoạt động như haptens và liên kết
cộng hóa trị với các protein gan để tạo ra các phức hợp thuốc-protein, từ đó tạo ra phản
ứng miễn dịch. Các phức hợp này được trình bày trên bề mặt của các đại thực bào
thông qua phân tử MHC loại II cho các tế bào T CD4+ và T CD8+ làm chết tế bào gan
qua trung gian phối tử Fas [51]. Ví dụ, một số loại thuốc như halothan và axit tienilic
tạo ra phức hợp liên kết protein, hoạt động như haptens, dẫn đến đáp ứng miễn dịch với
các phức hợp này. Các haptens được trình diện trên bề mặt tế bào và tạo ra đáp ứng
miễn dịch thông qua việc hình thành các kháng thể, kích thích phản ứng trực tiếp tế bào
T hoặc kích hoạt quá trình chết tế bào bởi các yếu tố họa tử u (TNF anpha) hoặc phối
tử Fas [91].
-

Tổn thương gan tự miễn

Một số thuốc như methyldopa, minocyclin và nitrofurantoin cũng có thể gây ra
một dạng tự miễn dịch của tổn thương gan [91]. Loại DILI này đặc trưng bởi mô gan
biểu hiện viêm gan thông qua tế bào bạch huyết, các kháng thể phát hiện được (kháng
thể chống nhân và kháng thể cơ trơn) và sự gia tăng biến đổi globulin miễn dịch. Rất
khó để phân biệt DILI tự miễn với viêm gan tự miễn [17].

13


1.2.3. Yếu tố nguy cơ gây tổn thương gan
1.2.3.1.

Thuốc

 Liều dùng thuốc
Trên thực tế, thuốc được cho ở liều điều trị thấp mỗi ngày hiếm ít liên quan đến
tỷ lệ ADR cao, thậm chí đối với các phản ứng dị ứng cũng cần phải dùng liều ngưỡng
(≤ 10mg). Bên cạnh đó, một nghiên cứu về các cơ sở dữ liệu dược cho thấy sự liên
quan giữa các biến cố nghiêm trọng như suy gan cấp, cấy ghép gan, tử vong và liều
dùng thuốc cao hơn, thời gian điều trị dài hơn [47]. Đồng thời mối liên quan này được
chứng minh bằng số liệu từ các cơ quan đăng ký Tây Ban Nha và Iceland, tỷ lệ bệnh
nhân tổn thương gan sử dụng liều ≥ 50mg/ngày tương ứng là 88% và 77% [18, 57].
Trung tâm phản ứng bất lợi của thuốc tại Thụy Điển báo cáo 90% bệnh nhân có
tổn thương gan do thuốc nghiêm trọng cần ghép gan sử dụng liều thuốc ≥ 50mg/ngày
[47].
 Các chất chuyển hóa của thuốc qua gan
Hầu hết các loại thuốc đều trải qua quá trình chuyển hóa trong gan tạo ra các

chất chuyển hóa. Những chất chuyển hóa này có thể liên kết cộng hóa trị với protein để
tạo ra phức hợp thuốc-protein, từ đó gây độc gan tính trực tiếp hoặc gián tiếp qua hệ
thống miễn dịch. Các nghiên cứu in vitro đã chứng minh không phải thuốc nào sau
phản ứng chuyển hóa cũng tạo ra các chất chuyển hóa có khả năng gây độc. Ví dụ,
pemolin bị thu hồi do độc tính riêng biệt, không phải do hình thành các chất chuyển
hóa có khả năng gây độc cho gan [69,83].
Sự hình thành các chất chuyển hóa có khả năng gây độc làm rối loạn cân bằng
các hoạt động chống oxy hóa, từ đó gia tăng các loại oxy hoạt tính (ROS) trực tiếp phá
hủy DNA, protein, enzym và lipid trong tế bào, mô và gây tổn thương gan qua trung
gian miễn dịch [8],[ 24].
 Nguy cơ tổn thương gan từ các thuốc gây độc ty thể
Tổn thương ty thể có thể kích hoạt tín hiệu gây chết tế bào và/hoặc hoại tử gan
[24]. Các nghiên cứu trên nhiều loại thuốc liên quan đến DILI đã cho thấy nguy cơ gây
tổn thương ty thể. Một nghiên của Porceddu và cộng sự, năm 2012, phân tích 124 hợp
chất trên ty thể chuột cho thấy mối quan hệ có ý nghĩa giữa độc tính trên ty thể gây ra

14


bởi thuốc và sự xuất hiện của DILI [71]. Các bệnh nhân có đồng thời gen SOD2 và gen
GPX1 liên quan đến mức oxy hóa ty thể thường dễ phát triển thành tổn thương ứ
mật[58].
 Thuốc ức chế vận chuyển muối mật
Ức chế vận chuyển muối mật (BSEP) dẫn đến tích tụ muối mật gây độc cho tế
bào gan, có thể dẫn đến tổn thương tế bào. Do đó, thuốc có tác dụng ức chế lên BSEP
có thể gây độc gan [65].
 Tương tác thuốc
Tương tác thuốc là một yếu tố nguy cơ cao gây ra DILI. Ví dụ, tỷ lệ tổn thương
gan tăng lên khi dùng đồng thời các thuốc điều trị lao hoặc dùng thuốc điều trị lao với
một số thuốc khác như methotrexat, halothan, APAP và thuốc chống nấm [72, 79].

1.2.3.2.

Con người

 Tuổi
Tuổi cao có thể là một yếu tố nguy cơ quan trọng cho DILI.
Theo báo cáo của cơ quan đăng ký DILI Tây Ban Nha, trong tổng số các ca
DILI có 46% trường hợp xảy ra ở bệnh nhân 60 tuổi [57]. Tại Hoa Kỳ, cơ quan đăng
ký DILIN thống kê có 16,6% bệnh nhân DILI từ 65 tuổi trở lên [20,57]. Nghiên cứu
của Bjornsson và cộng sự, năm 2013 trên quần thể Iceland cho thấy mối quan hệ giữa
tỷ lệ DILI và sự gia tăng tuổi tác [18].
Trẻ em dưới 10 tuổi có nguy cơ cao nhiễm độc gan do valproic gây ra và đặc
biệt nguy cơ tử vong ở trẻ dưới 2 tuổi, điều này có thể được giải thích do sự khác biệt
về chuyển hóa thuốc và sự giảm protein huyết tương giữa các độ tuổi [31].
Ngược lại, nguy cơ nhiễm độc gan gây ra bởi isoniazid dường như tăng tuyến
tính theo tuổi, tỷ lệ tổn thương gan ở bệnh nhân trên 50 tuổi gần gấp 5 lần tỷ lệ tổn
thương gan ở những bệnh nhân trẻ tuổi [36].
Tuổi cũng là một yếu tố ảnh hưởng tới tỷ lệ các dạng tổn thương gan, nghiên
cứu của Lucena và cộng sự, năm 2009 cho thấy tổn thương gan ứ mật thường gặp hơn
ở người trên 60 tuổi [57].

15


 Giới tính
Tỷ lệ gặp tổn thương gan nhiều hơn ở phụ nữ đối với một số loại thuốc như
diclofenac, tetracyclines và nitrofurantoin [27,50]. Tuy nhiên, các nghiên cứu hồi cứu
không chứng minh được sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về giới khi tất cả các bệnh
nhân được xem xét [8,18,20]. Theo thống kê của cơ quan đăng ký dịch tễ DILI Tây
Ban Nha và DILIN - Mỹ báo cáo trong số hơn 600 và 900 đối tượng cho thấy tỷ lệ tổn

thương gan xảy ra ở nữ giới tương ứng là 49% và 59% trong tổng số các trường hợp
[57].
 Bệnh nhân có bệnh gan có từ trước
Bệnh nhân có bệnh gan từ trước không liên quan đến nguy cơ tăng tổn thương
gan đối với phần lớn các loại thuốc, trừ một số trường hợp bệnh nhân bị bệnh gan do
rượu điều trị bằng methotrexat, bệnh nhân viêm gan siêu vi B và viêm gan siêu vi C
mạn tính, đặc biệt nếu những bệnh nhân này nhiễm HIV [7]. Ví dụ, bệnh nhân bị
nhiễm độc gan do dùng thuốc kháng retrovirus như ritonavir thường gặp hơn ở những
bệnh nhân nhiễm đồng thời vi rút viêm gan siêu vi B (HBV) và/hoặc vi rút viêm gan
siêu vi C (HCV) [4].
Trong một cập nhật gần đây của cơ sở dữ liệu DILIN cho thấy tỷ lệ tử vong do
DILI cao hơn ở những bệnh nhân mắc bệnh gan từ trước, chủ yếu viêm gan C và
NAFLD (16% so với những bệnh nhân không có bệnh gan 5,2%) [20]. Tuy nhiên tỷ lệ
tử vong do DILI không tăng lên ở những bệnh cơ bản, các bệnh kèm theo khác như
tiểu đường [88].
 Bệnh mắc kèm
Bệnh tiểu đường không làm tăng nguy cơ gây tổn thương gan, tuy nhiên cơ quan
đăng ký DILIN cho thấy bệnh tiểu đường có mối liên quan đến tăng nguy cơ tử vong
do DILI [6, 20] và tiến triển thành DILI mạn tính [63].
1.2.3.3. Môi trường
Sử dụng nhiều rượu có thể làm tăng nguy cơ xảy ra DILI đối với một số thuốc
như duloxetin, APAP, methotrexat và isoniazid [22].

16


1.2.4. Các thuốc nguy cơ gây tổn thương gan
Các thuốc có thể gây tổn thương gan ở các mức độ khác nhau được trình bày
khá chi tiết trong cơ sở hồi cứu dữ liệu của WHO và trên trang web LiverTox (một
trang thông tin cập nhật và toàn diện về tổn thương gan do thuốc của Thư viện Quốc

gia Y khoa Hoa Kỳ). Theo nghiên cứu hồi cứu của các cơ quan đăng ký dịch tễ DILI,
nhóm thuốc thường gây tổn thương gan bao gồm thuốc kháng sinh, NSAIDs, kháng
thụ thể histamin H2, thuốc kháng lao, thuốc chống trầm cảm, thuốc ức chế miễn dịch,
thuốc chống ung thư...[8, 20]

17


Bảng 1.2: Thuốc và các hợp chất chủ yếu liên quan đến tổn thương tế bào gan, tổn thương mật và tổn thương hỗn
hợp [65]
Stt

Tên thuốc

Thời gian tiềm tàng

Loại tổn thương

Các trường hợp
suy gan cấp

Các trường hợp
tổn thương gan
mạn tính
Không

1

Acarbose

2 – 8 tháng

TTTBG

Không

2

Albendazole

Vài ngày – 2tháng

TTTBG, TTHH

Không

3
4
5
6

Allopurinol
Amiodarone
Amitryptiline
Amoxicillin

2 – 6 tuần
Vài ngày – vài năm
1 – 14 tháng
Vài ngày – 2 tuần

TTTBG, TTHH
TTTBG
TTTBG, TTM

Có
Có
Có

TTTBG, TTM

Có

7

Amoxicillin/axit
clauvunat

Vài ngày – 8 tuần
(sau khi dừng kháng sinh
Vài ngày – 6 tuần)
Vài ngày – 2 tuần

TTM

Có

Có
(hiếm)
Có

(hiếm)

TTTBG, TTM

Có

Có

8

Ampicillin

9

1 – 4 tháng

10
11

Androgenic
steroids
Asparaginase
Atorvastatin

12

Azathioprine

13
14

Bupropion
Captopril

TTM

2 – 3 tuần
1 tháng – vài năm

Không

Không
Có
Có
Có

Không

TTTBG

Có
Có

2 – 12 tháng

TTM, TTHH,
TTTBG
TTM

Có

Không

1 – 3 tháng
2 – 12 tháng

TTM, TTTBG
TTM

Có
Có

Không
Có

18

Không
Có