Đánh giá sử dụng thuốc điều trị rối loạn lipid máu tại viện y học hàng không

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN TOÀN THẮNG

ĐÁNH GIÁ SỬ DỤNG THUỐC
ĐIỀU TRỊ RỐI LOẠN LIPID MÁU
TẠI VIỆN Y HỌC HÀNG KHÔNG

LUẬN ÁN DƯỢC SỸ CHUYÊN KHOA CẤP II

HÀ NỘI, NĂM 2013


BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN TOÀN THẮNG

ĐÁNH GIÁ SỬ DỤNG THUỐC
ĐIỀU TRỊ RỐI LOẠN LIPID MÁU
TẠI VIỆN Y HỌC HÀNG KHÔNG
LUẬN ÁN DƯỢC SỸ CHUYÊN KHOA CẤP II

CHUYÊN NGÀNH DƯỢC LÂM SÀNG
Mã số: CK 62. 73. 05. 05

Người hướng dẫn khoa học: TS. Nguyễn Hoàng Anh

HÀ NỘI, NĂM 2013

LỜI CẢM ƠN
Trước hết, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành tới TS. Nguyễn Hoàng
Anh - giảng viên Bộ môn Dược lực, Đại học Dược Hà Nội, người thầy đã tận
tình hướng dẫn và động viên tôi trong học tập, luôn luôn giúp đỡ tôi để hoàn
thành luân văn này.
Tôi xin chân thành cảm ơn GS.TS. Hoàng Thị Kim Huyền, TS. Nguyễn
Thị Liên Hương - Trưởng Bộ môn Dược lâm sàng, Đại học Dược Hà Nội và
Quý thầy cô giáo Bộ môn Dược lâm sàng, DS. Nguyễn Mai Hoa, Trung tâm
DI & ADR Quốc gia đã cho tôi kiến thức chuyên môn về Dược lâm sàng và
giúp đỡ tôi, để tôi hoàn thành chương trình học tập và luận văn này.
Tôi xin chân thành cảm ơn Quý thầy cô giáo Bộ môn Dược lực và các
bộ môn khác của Trường Đại học Dược Hà Nội đã cho tôi kiến thức chuyên
môn và tạo mọi điều kiện thuận lợi để tôi hoàn thành chương trình học tập và
luận văn này.
Tôi xin chân thành cảm ơn Quý thầy cô trong Ban Giám Hiệu, Phòng
Sau đại học của Trường Đại học Dược Hà Nội, tạo mọi điều kiện thuận lợi để
tôi hoàn thành chương trình học tập và luận văn này.
Tôi cũng xin bày tỏ lòng biết ơn đến:
- Đảng ủy Ban Giám đốc, Khoa Xét nghiệm, Ban Kế hoạch tổng hợp,
Ban Chính trị và Khoa Dược – Thiết bị, Viện Y học Hàng Không, Quân
Chủng Phòng Không, Không Quân đã tận tình tạo điều kiện cho tôi được đi
học và tạo mọi điều kiện giúp đỡ tôi trong thời gian học tập.
- Đảng ủy, lãnh đạo Cục hậu cần, Phòng Quân y, Phòng Chính trị,
Quân Chủng Phòng Không, Không Quân đã tạo điều kiện cho tôi được học
tập nâng cao trình độ của mình.
Hà Nội. ngày 19 tháng 10 năm 2013
Học viên
Nguyễn Toàn Thắng

MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ

1

Chương 1: TỔNG QUAN

3

1.1

Lipid và lipoprotein

3

1.1.1.

Lipid

3

1.1.2.

Cấu trúc của các lipoprotein

4

1.1.3.

Phân loại lipoprotein

5

1.1.4.

Chuyển hóa lipoprotein

7

1.1.4.1.

Con đường ngoại sinh

7

1.1.4.2.

Con đường nội sinh

8

1.1.4.3

Vai trò vận chuyển cholesterol ngược của HDL-C

9

1.2.

Bệnh học rối loạn chuyển hóa lipid máu

10

1.2.1.

Định nghĩa

10

1.2.2.

Nguyên nhân gây rối loạn lipid máu

10

1.2.2.1.

Nguyên nhân nguyên phát

10

1.2.2.2.

Nguyên nhân thứ phát

10

1.2.3.

Phân loại rối loạn lipid máu

10

1.2.3.1.

Phân loại của De Gennes

10

1.2.3.2

Phân loại theo Fredrickson/WHO

11

1.2.4.

Rối loạn lipid máu và vữa xơ động mạch

11

1.3.

Điều trị rối loạn lipid máu

13

1.3.1.

Nguyên tắc điều trị

13

1.3.2.

Mục tiêu điều trị

14

1.3.3.

Chiến lược điều trị

16

1.3.4.

Phương pháp điều trị không dùng thuốc

20

1.3.5.

Điều trị dùng thuốc

22

1.4.

Các thuốc điều trị rối loạn lipid máu

23


1.4.1.

Đích tác dụng của các thuốc điều trị rối loạn lipid máu

23

1.4.2.

Các nhóm thuốc điều trị rối loạn lipid máu

25

1.4.2.1.

Dẫn chất statin

25

1.4.2.2.

Dẫn chất fibrat

28

1.4.3.

Vấn đề phối hợp thuốc trong điều trị rối loạn lipid máu

28

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

30

2.1.

Đối tượng nghiên cứu

30

2.1.1.

Tiêu chuẩn lựa chọn

30

2.1.2.

Tiêu chuẩn loạn trừ.

30

2.2.

Phương pháp nghiên cứu

30

2.2.1.

Thiết kế nghiên cứu

30

2.2.2.

Quy trình nghiên cứu

30

2.2.3.

Nội dung nghiên cứu

32

2.2.4.

Cơ sở đánh giá

33

2.2.4.1.

Đánh giá thể trạng bệnh nhân

33

2.2.4.2.

Đánh giá chức năng gan, thận của bệnh nhân và việc hiệu

33

chỉnh liều ở bệnh nhân có suy gan, thận
2.2.4.3

Đánh giá nguy cơ tim mạch của bệnh nhân

34

2.2.4.4

Đánh giá sự cần thiết của việc sử dụng thuốc điều trị rối

35

loạn lipid máu ở thời điểm bắt đầu điều trị
2.2.4.5

Đánh giá hiệu quả kiểm soát lipid máu

37

2.2.4.6

Đánh giá tương tác thuốc

37

2.3.

Xử lý số liệu

37

Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

39

3.1.

Đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu

39

3.1.1.

Đặc điểm về tuổi, giới, thể trạng

39

3.1.1.1

Tuổi bệnh nhân

39


3.1.1.2

Giới tính

39

3.1.1.3

Thể trạng

40

3.1.2.

Bệnh mắc kèm

41

3.1.3.

Chức năng gan và chức năng thận của bệnh nhân ở thời

41

điểm bắt đầu điều trị
3.1.4.

Các chỉ số lipid máu của bệnh nhân khi bắt đầu điều trị

43

3.1.5.

Phân loại các typ rối loạn lipid máu của bệnh nhân

45

3.1.6.

Nguy cơ tim mạch của bệnh nhân

46

3.2.

Phân tích đặc điểm sử dụng thuốc điều trị

47

rối loạn lipid máu
3.2.1.

Đánh giá sự cần thiết của việc sử dụng thuốc điều trị RLLM 47
ở thời điểm bắt đầu điều trị

3.2.2.

Phác đồ khởi đầu và liều khởi đầu

48

3.2.2.1.

Phác đồ khởi đầu

48

3.2.2.2.

Liều khởi đầu của các thuốc điều trị rối loạn lipid máu

49

3.2.3.

Số phác đồ, số lần thay đổi phác đồ và các dạng phác đồ

49

thay đổi
3.2.4.

Sử dụng thuốc ở bệnh nhân có chức năng gan/thận bất

51

thường
3.2.5.

Khảo sát tương tác thuốc trong mẫu nghiên cứu

52

3.2.5.1

Tổng số lượt tương tác và cặp tương tác được phát hiện

52

3.2.5.2

Số lượng đơn có tương tác và tương tác có ý nghĩa lâm sàng 53

3.2.5.3

Các tương tác được phát hiện

53

3.3.

Phân tích hiệu quả điều trị rối loạn lipid máu

55

3.3.1.

Đánh giá hiệu quả kiểm soát BMI

55

3.3.2.

Hiệu quả kiểm soát lipid máu lúc đói

55


3.3.3.

So sánh sự khác biệt về khả năng kiểm soát LDL-C giữa

57

các phác đồ khởi đầu sử dụng statin và không sử dụng statin
3.3.4.

Tỷ lệ đạt mục tiêu điều trị tại các thời điểm

58

Chương 4: BÀN LUẬN

60

4.1.

Đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu

60

4.2.

Đặc điểm sử dụng thuốc của bệnh nhân trong mẫu

65

nghiên cứu
4.3.

Phân tích hiệu quả điều trị của thuốc điều trị rối loạn

71

lipid máu
KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT

78

Kết luận

78

Đề xuất

80

TÀI LIỆU THAM KHẢO


DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
Apo

Apolipoprotein

BMI

Chỉ số khối cơ thể

BMV

Bệnh mạch vành

CYP

Cytochrom P-450

HDL-C

Lipoprotein tỉ trọng cao

IDL-C

Lipoprotein tỉ trọng trung bình

LDL-C

Lipoprotein tỉ trọng thấp

NCEP-ATP

Chương trình giáo dục bệnh nhân rối loạn cholesterol
Quốc gia Hoa Kỳ

RLLM

Rối loạn lipid máu

TC

Cholesterol toàn phần

TNLS

Thử nghiệm lâm sàng

TG

Triglycerid

VLDL

Lipoprotein tỉ trọng rất thấp

VXĐM

Vữa xơ động mạch

YTNC

Yếu tố nguy cơ


DANH MỤC CÁC BẢNG TRONG LUẬN ÁN
Số trang
Bảng 1.1

Thành phần lipid và apoprotein trong các lipoprotein

5

Bảng 1.2

Phân loại rối loạn lipid máu theo Fredrickson/WHO

11

Bảng 1.3

Điều trị rối loạn lipid máu theo khuyến cáo

14

NCEP-ATP III
Bảng 1.4

Phân loại mức độ rối loạn lipid máu theo NCEP- ATP III

16

Bảng 1.5

Mục tiêu điều trị căn cứ mức LDL – C

18

Bảng 1.6

Các thành phần của hội chứng chuyển hóa

19

Bảng 1.7

Khuyến cáo điều trị rối loạn lipid máu theo mức độ

19

mục tiêu “không HDL-C”
Bảng 1.8

Phân loại các mức độ tăng trọng của bệnh nhân để kiểm

21

soát rối loạn lipid huyết

Bảng 1.9

Bảng phân loại thể trạng dựa trên chỉ số BMI theo tiêu

21

chuẩn của WHO năm 2000 áp dụng cho người châu Á –
Thái Bình Dương
Bảng 1.10 Lựa chọn thuốc hạ lipid máu theo typ rối loạn lipid máu

23

Bảng 1.11 Đặc tính dược lý của các dẫn chất statin

26

Bảng 2.1

34

Phân loại mức độ suy thận theo khuyến cáo của Hội
thận học Hoa Kỳ

Bảng 2.2

Quy đổi giữa 2 hệ thống đơn vị theo công thức

36

Bảng 3.1

Đặc điểm về tuổi của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu

39

Bảng 3.2

Đặc điểm về giới của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu

39

Bảng 3.3

Đặc điểm thể trạng của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu

40

Bảng 3.4

Đặc điểm bệnh mắc kèm của bệnh nhân trong mẫu

41

nghiên cứu
Bảng 3.5

Đặc điểm chức năng gan của bệnh nhân khi bắt đầu
điều trị

42

Bảng 3.6

Đặc điểm chức năng thận của bệnh nhân khi bắt đầu

42

điều trị
Bảng 3.7

Đặc điểm các chỉ số lipid máu khi bắt đầu điều trị

43

Bảng 3.8

Phân loại các chỉ số lipid máu khi bắt đầu điều trị theo

44

NCEP-ATP III
Bảng 3.9

Phân loại các typ rối loạn lipid máu

45

Bảng 3.10 Nguy cơ tim mạch bệnh nhân khi bắt đầu điều trị

46

Bảng 3.11 Đánh giá sự cần thiết của việc sử dụng thuốc điều trị

47

RLLM dựa trên chỉ số LDL-C ở thời điểm bắt đầu điều trị
Bảng 3.12 Đánh giá chung về sự cần thiết của việc sử dụng thuốc

48

điều trị RLLM ở thời điểm bắt đầu điều trị
Bảng 3.13 Các dạng phác đồ khởi đầu

48

Bảng 3.14 Liều khởi đầu của các thuốc điều trị RLLM

49

Bảng 3.15 Số phác đồ trên mỗi bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu

50

Bảng 3.16 Số lần thay đổi phác đồ trên mỗi bệnh nhân trong mẫu

50

nghiên cứu
Bảng 3.17 Các dạng thay đổi phác đồ của bệnh nhân trong mẫu

51

nghiên cứu
Bảng 3.18 Liều fenofibrat khởi đầu ở bệnh nhân có chức năng thận

52

suy giảm
Bảng 3.19 Số lượng tương tác và tương tác có YNLS được phát hiện

52

Bảng 3.20 Số đơn có tương tác và tương tác có ý nghĩa lâm sàng

53

Bảng 3.21 Các cặp tương tác trong đơn

54

Bảng 3.22 Sự thay đổi BMI của bệnh nhân sau nghiên cứu

55

Bảng 3.23 Nồng độ LDL-C của bệnh nhân nhóm A tại thời điểm

56

nghiên cứu

Bảng 3.24 Nồng độ LDL-C của nhóm bệnh nhân sử dụng statin và

57

không sử dụng statin bệnh nhân tại các thời điểm
Bảng 3.25 Tỷ lệ đạt mục tiêu điều trị tại các thời điểm

59


DANH MỤC CÁC HÌNH TRONG LUẬN ÁN
Số trang
Hình 1.1 Cấu trúc của lipoprotein

4

Hình 1.2 Con đường chuyển hóa nội sinh và ngoại sinh của

9

lipoprotein
Hình 1.3 Cơ chế tác dụng của dẫn chất statin, fibrat và acid

24

nicotinic
Hình 1.4 Mối quan hệ giữa sự giảm LDL-C và biến cố mạch

25

vành trong các thử nghiệm lâm sàng
Hình 2.1 Sơ đồ nghiên cứu

31

Hình 2.2 Các bước phân loại nguy cơ tim mạch của bệnh nhân

35

Hình 3.1 Phân bố bệnh nhân theo thể trạng

40

Hình 3.2 Phân bố bệnh nhân theo các typ rối loạn lipid máu

45

Hình 3.3 Phân bố bệnh nhân theo nguy cơ tim mạch

46

Hình 3.4 Nồng độ LDL-C tại 4 thời điểm T0, T1, T2 và T3

56

Hình 3.5 Nồng độ LDL-C của hai phác đồ tại 4 thời điểm T0,

58

T1, T2 và T3 của phác đồ sử dụng statin và không sử

dụng statin


1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Rối loạn lipid máu (RLLM) là một trong những nguy cơ hàng đầu gây
tử vong trong các bệnh lý tim mạch. Yếu tố rối loạn chuyển hóa này đang có
xu hướng tăng nhanh trong thời gian gần đây, góp phần đáng kể vào gánh
nặng bệnh tật và tử vong tại các quốc gia phát triển và đang phát triển, trong
đó có Việt Nam.
Hiện nay, RLLM được ghi nhận khá phổ biến trong cộng đồng thông
qua các khảo sát dịch tễ học nhưng chưa được quan tâm đúng mức và điều trị
đầy đủ, do vậy khả năng đạt mục tiêu điều trị còn rất thấp. Kết quả từ nghiên
cứu CEPHEUS khảo sát tình hình điều trị RLLM tại 8 quốc gia châu Á cho
thấy gần 50% bệnh nhân không đạt mục tiêu LDL-C với phác đồ statin đơn trị
theo khuyến cáo của NCEP-ATP III. Trong nghiên cứu này, tỷ lệ bệnh nhân
đạt mục tiêu LDL-C của Việt Nam cũng chỉ đạt 40,1% [45].
Điều trị RLLM đóng vai trò quan trọng trong phòng ngừa tiên phát
bệnh tim mạch, giúp làm chậm tiến triển xơ vữa mạch máu ở các bệnh nhân
đã xác định có bệnh lý động mạch vành [48]. Kiểm soát RLLM bao gồm thay
đổi lối sống và sử dụng thuốc, tùy theo mức độ RLLM và nguy cơ bệnh tim
mạch để đưa giá trị LDL-C về giá trị mục tiêu. Việc lựa chọn thuốc hạ lipid
máu hợp lý, sử dụng thuốc với liều tối ưu, đánh giá định kỳ khả năng đạt mục
tiêu điều trị, quản lý tương tác thuốc, giám sát tác dụng không mong muốn là
những nội dung cơ bản của thực hành dược lâm sàng trong điều trị RLLM
Viện Y Học Hàng Không là viện nghiên cứu có giường bệnh, phục vụ
các đối tượng quân đội, bảo hiểm y tế, dịch vụ y tế, trong đó, bệnh nhân chủ
yếu là người cao tuổi. Số bệnh nhân có bệnh lý tim mạch, nội tiết và chuyển

hóa chiếm tỷ lệ khá cao. Hiện tại Viện đã triển khai phòng khám ngoại trú các
bệnh tim mạch để quản lý và điều trị bệnh nhân tim mạch nói chung và bệnh


2

nhân có RLLM nói riêng. Cho đến nay chưa có nghiên cứu nào được thực
hiện đánh giá việc sử dụng thuốc và hiệu quả kiểm soát RLLM tại phòng
khám ngoại trú của Viện. Để góp phần nâng cao chất lượng điều trị RLLM
cho bệnh nhân điều trị ngoại trú tại viện, chúng tôi tiến hành đề tài: “Đánh
giá sử dụng thuốc điều trị rối loạn lipid máu tại Viện Y Học Hàng
Không”, với 3 mục tiêu sau:
1. Khảo sát đặc điểm bệnh nhân có RLLM được khám và điều trị ngoại
trú tại phòng khám trong năm 2011.
2. Phân tích đặc điểm sử dụng thuốc trong điều trị RLLM trong mẫu
nghiên cứu nói trên.
3. Đánh giá hiệu quả kiểm soát RLLM trên bệnh nhân trong thời gian theo
dõi 3 tháng.
Kết quả của đề tài mong muốn giúp Chỉ huy viện và khoa Dược có
định hướng triển khai công tác Dược lâm sàng trong Viện, hướng tới nâng cao
hiệu quả sử dụng thuốc điều trị RLLM tại phòng khám ngoại trú, Viện Y học
Hàng Không.


3

CHƯƠNG I
TỔNG QUAN
1.1. Lipid và lipoprotein
1.1.1. Lipid

Lipid là một trong những thành phần cơ bản của cơ thể, nguồn cung
cấp năng lượng cho tế bào, tiền chất cho các hormon steroid và các acid mật.
Trong cơ thể lipid tồn tại ở ba dạng chính: lipid dự trữ, lipid là thành phần cấu
trúc tế bào và lipid huyết tương.
Lipid chính có mặt trong huyết tương là acid béo tự do, triglycerid
(TG), cholesterol toàn phần (TC) và phospholipid (PL). Lipid không hòa tan
nên để lưu thông trong huyết tương, chúng tồn tại ở dạng phức hợp hòa tan
trong nước gọi là lipoprotein với các thành phần protein đặc hiệu gọi là
apoliprotein (Apo).
TG là ester glycerol và 3 acid béo, có trong thành phần chất béo của
thức ăn, được tổng hợp ở gan và mô mỡ để dự trữ năng lượng trong cơ thể,
90% TG trong huyết tương có nguồn gốc ngoại sinh.
PL và cholesterol là thành phần cấu trúc của màng tế bào. Cholesterol
là tiền chất của hormon steroid và các acid mật. Cholesterol được hấp thu ở
ruột non và có thể được tổng hợp ở nhiều mô đặc biệt là gan. Cholesterol có
tác dụng điều hòa ngược sự tổng hợp chính nó bằng cách ức chế enzym
HMG-CoA reductase trong quá trình vận chuyển cholesterol từ các mô ngoại
vi trở về gan. Phospholipid được tổng hợp ở hầu hết các mô chủ yếu là gan,
phần còn lại được hấp thu ở ruột.
Acid béo tự do: gắn kết với albumin, là nguồn gốc năng lượng chính của
nhiều cơ quan (tim, não, các mô), gồm acid béo no và acid béo không no [8].


4

1.1.2. Cấu trúc của các lipoprotein
Lipoprotein là những tiểu phân tử hình cầu gồm phần lõi chứa
triglycerid và cholesterol ester không phân cực, phần vỏ chứa Apo,
phospholipid và cholesterol tự do. Lớp vỏ ngoài giúp cho lipoprotein tan được
trong huyết tương bởi phospholipid và Apo phân cực [8].

Hình 1.1. Cấu trúc của lipoprotein [30]
Dựa vào cấu trúc các acid amin khác nhau, phân tử lượng và chức
năng, các Apo quyết định bản chất và lượng lipid kết hợp với lipoprotein cũng
như sự nhận diện của lipoprotein nhất định với các thụ thể trên bề mặt tế bào.
Apo được phân loại thành các nhóm theo thứ tự chữ cái A, B, C, D, E.
Trong đó, Apo A, B, C chiếm tỷ lệ cao trên lipoprotein so với các Apo khác.
Tương ứng vơi mỗi nhóm, lại chia thành các nhóm phụ như:
Nhóm Apo A gồm (A1, A2) và Apo C (C1, C2, C3). Apo B (B48,
B100) và nhóm Apo E (E2, E3, E4) [8].


5

1.1.3. Phân loại lipoprotein
Lipoprotein được phân loại dựa theo sự khác nhau về tỷ trọng, kích
thước, tốc độ di chuyển khi điện di trên thạch, hoặc tính đặc hiệu về miễn
dịch, hoặc bằng một số polyanion (heparin, sulfat dextran). Trong đó phân
loại lipoprotein theo tỷ trọng hay được sử dụng nhất.
Theo tỷ trọng giảm dần, lipoprotein được phân thành 5 loại như sau:
HDL-C (lipoprotein tỷ trọng cao); LDL-C (lipoprotein tỷ trọng thấp); IDL-C
(lipoprotein tỷ trọng trung gian); VLDL-C (lipoprotein tỷ trọng rất thấp) và
chylomicron. Ngoài ra trong cơ thể còn có một lượng nhỏ lipoprotein (a) là
loại LDL-C có thêm loại apolipoprotein a được gọi là Apo (a).
Bảng 1.1. Thành phần lipid và apolipoprotein trong các lipoprotein
LP

HDL-C

LDL-C

IDL-C

VLDL-C

Chylomicron

Cholesterol

3-4

7-10

8

5-10

1-3

Tryglycerid

3

7-10

30

50-65

84-89

90-95

0

0

0-3

0-3

0-2

95-100

50-60

40-50

20-22

4-6

0-5

20

35-40

60-65

Apo D

0-2

0

0

0

1

Apo E

0-5

0

15-20

5-10

5

%

Lipid

Apo

Apo A1,
A2, A3
Apo B48,
B100
Apo C1, C2,
C3

* Vai trò của các Apolipoprotein [40]:
Trong quá trình chuyển hóa lipid, các Apo có một số các chức năng
như: Nhận biết các thụ thể đặc hiệu trên màng tế bào, hoạt hóa hoặc ức chế
một số enzym, giúp các LP được vận chuyển trong máu và bạch huyết. Những
Apolipoprotein tham gia chủ yếu vào quá trình chuyển hóa lipid gồm:


6

Apo A1 là thành phần bề mặt của HDL-C, là yếu tố hoạt hóa enzym
Lecithin-cholesterol-acyl transferase (LCAT) để este hóa cholesterol. Apo
A1 liên kết với thụ thể HDL-C trên màng tế bào. Apo AI được coi là yếu tố
bảo vệ.
Apo A2 tham gia vào cấu trúc HDL2, làm tăng hoạt tính cuả enzym
lipase ở gan và ức chế LCAT, cản trở HDL-C chứa Apo A1 vận chuyển
cholesterol tới gan. Đây được coi là yếu tố gây xơ vữa.
Apo B48 là thành phần cấu trúc của chylomicron.
Apo B100 là thành phần bề mặt của VLDL-C, IDL-C, LDL-C. Apo B
liên kết với thụ thể LDL-C.
Apo C là thành phần của VLDL-C, IDL-C, HDL-C, Apo CI có
nhiệm vụ hoạt hóa LCAT, Apo CII hoạt hóa enzym lipoprotein lipase để
thủy phân triglycerid của chylomicron và VLDL-C. Apo CIII ức chế enzym

lipoprotein lipase.
Apo E là thành phần cấu trúc của chylomicron, VLDL-C, IDL-C,
HDL1. Apo E có nhiệm vụ liên kết với thụ thể LDL-C.
* Vai trò của các loại lipoprotein [40]:
- Chylomicron: được tạo ra trong quá trình tiêu hóa ở ruột nhờ các
enzym lipase, có tác dụng vận chuyển triglycerid, chylomicron mất dần
triglycerid gọi là chylomicron tồn dư được thanh thải rất nhanh ở gan.
- VLDL-C: là tiền chất sinh vữa xơ động mạch, là dạng vận chủ yếu
của triglycerid của gan từ dạng acid béo tự do và glycerol từ chuyển hóa
glucid ở máu. Các phân tử VLDL-C được phân hủy bởi enzym lipase giải
phóng ra các triglycerid làm cho VLDL-C chuyển thành LDL-C, phần còn lại
được giáng hóa trực tiếp tại gan.
- IDL-C: được tạo thành từ VLDL-C, VLDL-C một số được lưu giữ lại
ở gan, số còn lại phân hủy tiếp tục các trilycerid để chuyển thành LDL-C. Khi


7

IDL-C chuyển thành LDL-C quá nhanh dẫn đến tình trạng tăng quá mức
LDL-C làm tăng nguy cơ gây vữa xơ động mạch.
- LDL-C: là chất chủ yếu vận chuyển cholesterol và là chất gây vữa xơ
động mạch. LDL-C chuyên chở 70% cholesterol trong huyết tương tới các tế
bào nội biên. Chính tỷ lệ cholesterol tự do ở LDL-C là chất vận chuyển và
phân phối cholesterol cho các tế bào và các tổ chức. Số phận LDL-C sẽ được
thoái hóa ở gan là chủ yếu, tuy nhiên các mô khác cũng có khả năng này. Quá
trình thoái hóa của LDL-C được thực hiện qua nhiều bước, song cuối cùng là
sự giải phóng ra cholesterol tự do, sự ứ đọng quá mức cholesterol tự do (là
một alcol sẽ gây độc cho tế bào nội mạc), cùng với các yếu tố khác như yếu tố
đông máu, kết tập tiểu cầu, thay đổi tốc độ chảy của tuần hoàn dẫn đến tình
trạng vữa xơ động mạch mà hậu quả là thiếu máu cơ tim, nhồi máu cơ tim hay

tai biến mạch máu não.
- HDL-C: là yếu tố bảo vệ hệ tim mạch, HDL-C được tổng hợp từ gan,
một phần ở ruột và một phần do chuyển hóa VLDL-C trong máu ngoại vi.
HDL-C vận chuyển cholesterol dư thừa từ tế bào tới gan hoặc tới những tế
bào cần cholesterol, hậu quả làm giảm lượng cholesterol trong máu cũng như
giảm lượng triglycerid huyết tương. Ở người bình thường HDL-C tăng dần
theo tuổi. Sau tuổi dậy thì lượng HDL-C ở nữ cao hơn nam. Hàm lượng HDLC tỷ lệ nghịch với trọng lượng cơ thể, với hàm lượng triglycerid máu, với
mức độ hút thuốc lá. Khoảng 50% HDL-C được thanh thải tại gan theo con
đường VLDL-C dư [8].
1.1.4. Chuyển hóa lipoprotein
1.1.4.1. Con đường ngoại sinh
Lipid được hấp thụ từ thức ăn qua ruột. Tại đây, triglycerid trong thức
ăn bị thủy phân bởi enzym lipase và được nhũ tương hóa bởi acid mật tạo
thành thể micelle. Các thành phần gồm cholesterol, acid béo và vitamin tan


8

trong dầu được ester hóa. Các dẫn chất ester này cùng với cholesterol và
phức hợp triglycerid, Apo B48 và các loại acid béo từ 12C trở lên sẽ hình
thành chylomicron được đưa vào vòng tuần hoàn qua mô ngoại vi tới gan. Khi
di chuyển trong mao mạch, enzym lipoprotein lipase được hoạt hóa bởi Apo
C2 trên chylomicron lấy từ HDL-C ở vòng hoàn sẽ thủy phân triglycerid của
chylomicron thành acid béo tự do để chuyển vào tế bào mô mỡ và cơ [37].
Trong quá trình này chylomicron bị giảm kích thước do phần lõi kỵ nước bị
thủy phân, còn phần vỏ (phospholipid, cholesterol và ApoLp) được chuyển
tới HDL-C và được gọi là chylomicron tồn dư. Chylomicron tồn dư được thu
nạp ở gan nhờ các thụ thể đặc hiệu với Apo E và Apo B48. Chính vì vậy
chylomicron và chylomicron tồn dư có rất ít ở trong máu sau 12 giờ, trừ
trường hợp bệnh nhân bị rối loạn chuyển hóa chylomicron.

1.1.4.2. Con đường nội sinh
Gan là nơi tạo ra các phân tử VLDL-C có thành phần protein tương
tự như chylomicron nhưng chứa Apo B100 nhiều hơn Apo B48 và có tỷ lệ
cholesterol/triglycerid cao hơn. VLDL-C mới sinh được bài tiết vào huyết
tương, được nhận thêm Apo E và Apo C từ HDL-C thành VLDL-C trưởng
thành. Phần triglycerid của VLDL-C cũng bị mất dần do bị thủy phân bởi
men lipoprotein lipase ở bề mặt nội mạc mao mạch và men lipase của gan
và mất dần các Apoprotein bề mặt. VLDL-C mới đầu trở thành IDL-C và
cuối cùng là LDL-C. Thành phần của LDL-C chỉ chứa cholesteryl ester
trong lõi và ApoB-100 trên bề mặt. LDL-C được thu nạp và màng tế bào
nhờ gắn với các thụ thể đặc hiệu với ApoB cung cấp cholesterol cho các
mô. Khoảng 50% LDL-C phân hủy tại gan. Một phần IDL-C cũng được thu
nạp vào tế bào gan [34].


9

Hình 1.2. Con đường chuyển hóa nội sinh và ngoại sinh
của lipipoprotein [30]
1.1.4.3. Vai trò vận chuyển cholesterol ngược của HDL-C
Các phân tử HDL-C được sản xuất ở gan, ruột hoặc được hình thành từ
các chất bề mặt của chylomicron và VLDL-C (chủ yếu là Apo A1), chúng thu
nhận rất nhiều cholesterol từ màng các tế bào dư cholesterol và từ các
lipoprotein khác và trở thành HDL2 hình cầu có kích thước nhỏ. HDL2 nhận
triglycerid của VLDL-C và trở thành HDL3 kích thước lớn hơn. HDL3 lại
chuyển cholesterol cho VLDL-C, IDL-C và như vậy cholesterol sẽ được
chuyên chở gián tiếp qua trung gian VLDL-C, IDL-C tới gan. Triglycerid trong
HDL3 bị lipase gan phân hủy và HDL3 lại trở thành HDL2 để sẵn sàng thu nhận
cholesterol tự do vào các mô và chu trình HDL2 – HDL3 được lặp lại [30].

10

1.2. Bệnh học rối loạn chuyển hóa lipid máu
1.2.1. Định nghĩa
Rối loạn chuyển hóa lipid máu (RLLM) là tình trạng thay đổi về số
lượng và chất lượng một hoặc nhiều thành phần lipid máu dẫn đến tăng nguy
cơ mắc bệnh, chủ yếu là bệnh vữa xơ động mạch như tăng TG, TC, LDL-C,
tăng các hạt nhỏ và đặc, giảm HDL-C [8].
1.2.2. Nguyên nhân gây rối loạn lipid máu
Có nhiều nguyên nhân dẫn đến RLLM, bao gồm nguyên nhân nguyên
phát (liên quan đến di truyền) và nguyên nhân thứ phát (liên quan đến chế độ
ăn, tác động của một số thuốc và biến chứng của một số bệnh).
1.2.2.1. Nguyên nhân nguyên phát
Nguyên nhân nguyên phát có thể do sự đột biến gen quy định cấu trúc
thụ thể LDL-C làm cho một phần hay toàn bộ số lượng thụ thể này không thể
hiện được chức năng của chúng, hoặc do đột biến gen mã hóa tổng hợp Apo B
hoặc Apo E. Ngoài ra, giảm hoạt tính enzym lipoprotein lipase ở tổ chức
ngoại biên cũng là nguyên nhân dẫn đến tình trạng RLLM [18].
1.2.2.2. Nguyên nhân thứ phát
Nguyên nhân thứ phát có thể do lối sống hoặc do bệnh tật (một số bệnh
gây rối loạn chuyển hóa: đái tháo đường, hội chứng thận hư, thiểu năng tuyến
giáp…), do một số thuốc (thuốc tránh thai, thuốc chẹn β-giao cảm, thuốc lợi
tiểu thiazid…) [18].
1.2.3. Phân loại rối loạn lipid máu
1.2.3.1. Phân loại của De Gennes
- Tăng cholesterol đơn thuần
- Tăng triglycerid, cholesterol tăng nhẹ
- Tăng lipid máu hỗn hợp

11

1.2.3.2. Phân loại theo Fredrickson/WHO
Năm 1965, Fredrickson phân loại RLLM thành 5 typ (I - IV). Sau đó, năm
1971, Tổ chức Y tế Thế Giới phân loại bổ sung tách typ II thành typ IIa, IIb.
Bảng 1.2. Phân loại rối loạn lipid máu theo Fredrickson/WHO
Typ
Cholesterol
Triglycerid

I
IIa
+
++
+++
bt
Chylomicron LDL

Lipoprotein
+
Bt: bình thường

+
+ tăng nhẹ

IIb
++
++
LDL-C

và
VLDL
+

III
+
++
IDL

IV
Bt/+
++
VLDL

V
+
+++
Chylomicron
và VLDL

+

+

+

++ tăng trung bình

+++ tăng cao

Theo Turpin, 99% các trường hợp rối loạn lipoprotein thường xảy ra ở
3 typ: IIa, IIb và IV đồng thời 99% các trường hợp XVĐM nằm trong các typ
IIa , IIb, III, và IV [1].
1.2.4. Rối loạn lipid máu và vữa xơ động mạch
1.2.4.1. Cơ chế hình thành mảng xơ vữa động mạch
Rối loạn chức năng nội mạc là khởi đầu của xơ vữa động mạch
(XVĐM). Các tác nhân gây rối loạn chức năng nội mạc gồm: (1) Lực xé của
dòng máu tác động trên một số vị trí của hệ động mạch như những chỗ chia
nhánh (lực xé tăng trong bệnh tăng huyết áp); (2) Tăng cholesterol huyết
thanh; (3) Các gốc tự do tạo nên do hút thuốc lá; (4) Các sản phẩm glycat hóa
trong đái tháo đường; (5) Tăng homocysteine huyết tương; (6) Các phức hợp
miễn dịch và các tác nhân nhiễm trùng (Herpes virus, Chlamydia
pneumoniae...); (7) Phối hợp nhiều tác nhân.
Hệ quả của rối loạn chức năng nội mạc là sự tích tụ lipid và bạch cầu
đơn nhân (đại thực bào). Có thể chia quá trình thâm nhập và tích tụ của lipid
và bạch cầu đơn nhân – đại thực bào trong bước đầu hình thành mảng xơ vữa


12

thành 5 giai đoạn: (1) Phần lớn lipid trong các mảng XVĐM có nguồn gốc từ
LDL-C trong huyết tương xâm nhập vào thành mạch qua lớp nội mạc bị
thương tổn hoặc rối loạn chức năng. (2) Tất cả các loại tế bào chính bên trong
thành mạch và trong các sang thương XVĐM đều có thể oxy hóa LDL-C, tuy
nhiên tế bào nội mạc đóng vai trò quan trọng nhất, các tế bào này khởi đầu
việc oxy hóa LDL-C; (3) LDL-C bị oxy hóa nhẹ bởi bởi tế bào nội mạc kích
hoạt sự biểu thị các glycoprotein bám dính trên bề mặt tế bào nội mạc. Sau
khi đi vào thành mạch các bạch cầu đơn nhân biến thành đại thực bào. Chúng
chuyển LDL-C oxy hóa nhẹ thành LDL-C oxy hóa nhiều, LDL-C này gắn vào
các thụ thể thu dọn của đại thực bào và đi vào trong đại thực bào biến tế bào

này thành tế bào bọt; (4) HDL-C ức chế sự oxy hóa LDL-C và bảo vệ chống
lại sự tích tụ lipid quá mức bên trong thành mạch. HDL-C cũng góp phần vào
“vận chuyển cholesterol ngược” (reverse cholesterol transport) tức là sự vận
chuyển chủ động LDL-C ra ra khỏi thành mạch và ra khỏi các tế bào bọt; (5)
Các đại thực bào hoặc tế bào bọt sau khi được bão hòa bởi lipid có thể phóng
thích một lượng lớn sản phẩm bao gồm cholesterol (đã ester hóa và oxy hóa,
các sản phẩm này có thể gây thêm thương tổn cho nội mạc và do đó tham gia
vào sự tiến triển của sang thương XVĐM.
Trong giai đoạn đầu của quá trình XVĐM lipid tích tụ ở ngoại bào sau
khi các đại thực bào – tế bào bọt chết đi. Cholesterol ngoại bào được giải
phóng từ các đại thực bào, tế bào bọt tạo nên các tinh thể dầu - lipid. Trong
những giai đoạn sau của quá trình XVĐM sự tích tụ tiếp bên ngoài tế bào của
cholesterol tự do (do cholesterol tiếp tục đi vào thành mạch từ huyết tương)
tạo nên những tinh thể cholesterol monohydrate. Các quá trình vận chuyển
lipoprotein từ huyết tương vào trong thành mạch và ngược lại là những quá
trình động. Bằng cách thay đổi các yếu tố nguy cơ ta có thể tác động lên các
quá trình này, qua đó ngăn chặn sự tiến triển của XVĐM.


13

XVĐM có thể có biến chứng là rạn vỡ mảng xơ vữa dẫn đến hình thành
huyết khối tắc động mạch. Các nghiên cứ giải phẫu bệnh cho thấy các mảng
xơ vữa dễ rạn vỡ thường có một lõi lipid hình lưỡi liềm ngăn cách với lòng
mạch bởi một lớp mô xơ (sang thương loại IV hoặc Va). Mảng xơ vữa động
mạch dễ rạn vỡ thường mềm và chứa một lượng lớn cholesteryl ester. Các đại
thực bào đóng vai trò quan trọng trong biến chứng rạn vỡ mảng XVĐM. Đa
số các trường hợp hội chứng động mạch vành cấp là do rạn vỡ mảng XVĐM
vành dẫn đến hình thành huyết khối tắc mạch, tuy nhiên hiện tượng co mạch
cũng góp phần trong cơ chế bệnh sinh của hội chứng động mạch vành cấp.

Hiện tượng co mạch có thể xảy ra như một đáp ứng của nội mạc bị rối loạn
chức năng nhẹ ở gần sang thương thủ phạm hoặc như một đáp ứng với sự rạn
vỡ mảng XVĐM ở ngay sang thương thủ phạm [18].
1.3. Điều trị rối loạn lipid máu
Điều trị rối loạn lipid máu thực chất là làm giảm nồng độ các thành
phần lipid máu để giảm nguy cơ XVĐM và biến cố tim mạch cho bệnh nhân.
1.3.1. Nguyên tắc điều trị
+ Xét nghiệm nồng độ cholesterol máu để biết khi bắt đầu sử dụng
thuốc. Theo Chương trình giáo dục bệnh nhân rối loạn cholesterol Quốc gia
Hoa Kỳ (National Cholesterol Education Program-Adult Treatment Panel –
NCEP-ATP III) [51] và hội thảo điều trị cho người lớn cập nhật năm 2004
[43], giá trị bình thường cholesterol toàn phần < 180mg/dl, LDL-C
<130mg/dl. Nếu nồng độ cholesterol > 200mg/dl và LDL-C >130mg/dl thì có
thể bắt đầu sử dụng thuốc.
+ Xác định nguyên nhân tăng lipid thuộc dạng nào: nguyên phát hay
thứ phát. Đối với tăng lipid máu thứ phát thì việc điều trị nguyên nhân đóng
vai trò quan trọng.
+ Phối hợp điều trị bằng thuốc và không dùng thuốc (chế độ ăn uống
và tập luyện) [13], [19].


14

1.3.2. Mục tiêu điều trị
Mục tiêu điều trị tăng lipid máu là đưa các thành phần lipid trong máu
đã bị rối loạn trở về các trị số bình thường thậm chí về mức tối ưu nếu bệnh
nhân có nguy cơ tim mạch cao nhằm hạn chế sự xuất hiện các tai biến và tử
vong tim mạch. Việc chọn mục tiêu điều trị thích hợp phải dựa vào việc phát
hiện và đánh giá tính chất của các yếu tố nguy cơ trên bệnh nhân như tiền sử
suy mạch vành, nhồi máu cơ tim, tai biến mạch máu não, tăng huyết áp, đái

tháo đường, tăng fibrinogen máu, hút thuốc lá, tình trạng béo phì (chỉ số khối
lượng cơ thể [BMI] >25), tuổi cao (>50 tuổi)... Chỉ dùng thuốc khi chế độ ăn
không có hiệu quả.
– LDL-C vẫn là mục tiêu chính và ngày càng trở nên tích cực hơn
đối với các bệnh nhân nguy cơ cao
– Non-HDL-C và Apo B trở thành mục tiêu điều trị tiếp theo.
– Triglycerid và HDL-C được xem là mục tiêu tùy chọn [19].
Bảng 1.3. Điều trị rối loạn lipid máu
theo khuyến cáo NCEP-ATP III [51]
Loại bệnh nhân
Điều trị bằng chế độ ăn
- Không có bệnh mạch vành
(BMV) và có ≤ 2 yếu tố nguy cơ
- Không có BMV và có ≥ 2 yếu
tố nguy cơ
- Có BMV
Điều trị bằng thuốc
- Không có BMV và có ≤ 2 yếu
tố nguy cơ
- Không có BMV và có ≥ 2 yếu
tố nguy cơ
- Có BMV

Mức LDL-C để bắt đầu điều trị mg/dl
(mmol/L)
Bắt đầu
Mục tiêu cần đạt
≥ 160 (4,1)

< 160 (4,1)

≥ 130 (3,4)

< 130 (3,4)

≥ 100 (2,6)

≤ 100 (2,6)

≥ 190 (4,9)

< 160 (4,1)

≥ 160 (4,1)

< 130 (3,4)

≥ 130 (3,4)

≤ 100 (2,6)