Nghiên cứu xây dựng quy trình bào chế viên nén felodipin 5mg giải phóng kéo dài 10 giờ ở quy mô 10 000 viên lô

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI

CAO THỊ THU HẰNG

NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG QUY TRÌNH
BÀO CHẾ VIÊN NÉN FELODIPIN 5MG
GIẢI PHÓNG KÉO DÀI 10 GIỜ Ở QUY
MÔ 10.000 VIÊN/LÔ
LUẬN VĂN THẠC SĨ DƢỢC HỌC

HÀ NỘI - 2017


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
BỘ Y TẾ
TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI

CAO THỊ THU HẰNG

NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG QUY TRÌNH
BÀO CHẾ VIÊN NÉN FELODIPIN 5MG
GIẢI PHÓNG KÉO DÀI 10 GIỜ Ở QUY
MÔ 10.000 VIÊN/LÔ
LUẬN VĂN THẠC SĨ DƢỢC HỌC
CHUY N NGHÀNH:
C NG NGH DƢ C PH M

BÀO CHẾ THUỐC

MÃ SỐ: 60 72 04 02
Ngƣời hƣớng dẫn:
TS. Nguyễn Thị Thanh Duyên
Ths. Hoàng Văn Đức

HÀ NỘI – 2017


LỜI CẢM ƠN
Với sự kính trọng và lòng biết ơn sâu sắc, tôi xin đƣợc gửi lời cảm ơn đến
TS. Nguyễn Thị Thanh Duyên và Ths. Hoàng Văn Đức – những ngƣời thầy đã
luôn tận tâm hƣớng dẫn, động viên và giúp đỡ tôi trong quá trình học tập, nghiên
cứu để hoàn thành luận văn này.
Tôi xin đƣợc gửi lời cảm ơn tới toàn thể thầy cô giáo, các anh chị kỹ thuật
viên bộ môn Công nghiệp Dƣợc đã hết lòng quan tâm, giúp đỡ và tạo điều kiện tốt
nhất trong quá trình tôi làm nghiên cứu tại bộ môn.
Tôi cũng xin chân thành cảm ơn Ban giám hiệu, các thầy cô giáo trƣờng Đại
học Dƣợc Hà Nội với tri thức và tâm huyết đã truyền đạt cho tôi những kiến thức
quý báu trong suốt thời gian học tập tại trƣờng.
Cuối cùng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình, cảm ơn những
ngƣời bạn, ngƣời anh, chị, em đã luôn ở bên, quan tâm, giúp đỡ tôi trong học tập và
cuộc sống.
Hà Nội, ngày 30 tháng 03 năm 2017
Học viên

Cao Thị Thu Hằng

MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC KÝ HI U VÀ CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC BẢNG
DANH MỤC HÌNH
ĐẶT VẤN ĐỀ .............................................................................................................1
CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN .......................................................................................3
1.1. Thuốc giải phóng kéo dài .................................................................................3
1.1.1. Khái niệm ...................................................................................................3
1.1.2. Ƣu nhƣợc điểm ..........................................................................................4
1.1.3. Hệ cốt thân nƣớc ........................................................................................5
1.2. Felodipin ...........................................................................................................9
1.2.1. Công thức hoá học .....................................................................................9
1.2.2. Tính chất lí hoá ..........................................................................................9
1.2.3. Dƣợc động học ...........................................................................................9
1.2.4. Tác dụng dƣợc lí, chỉ định, cách dùng .....................................................10
1.2.5. Một số chế phẩm chứa felodipin có trên thị trƣờng ................................10
1.2.6. Định tính, định lƣợng...............................................................................11
1.3. Hệ phân tán rắn ...............................................................................................11
1.3.1.Định nghĩa.................................................................................................11
1.3.2.Các phƣơng pháp chế tạo hệ phân tán rắn ................................................12
1.3.3. Cơ chế làm tăng mức độ và tốc độ hòa tan của dƣợc chất từ hệ phân tán
rắn ......................................................................................................................12
1.3.4. Ƣu nhƣợc điểm của hệ phân tán rắn ........................................................13
1.3.5. Các chất mang sử dụng trong hệ phân tán rắn .........................................13
1.3.6. Độ ổn định của hệ phân tán rắn ...............................................................13
1.4. Một số nghiên cứu về hệ phân tán rắn chứa felodipin và viên nén felodipin
giải phóng kéo dài .................................................................................................14
1.4.1. Nghiên cứu về hệ phân tán rắn chứa felodipin ........................................14
1.4.2. Các nghiên cứu về viên nén felodipin giải phóng kéo dài .......................16
1.5. Thẩm định quy trình sản xuất .........................................................................19

1.5.1. Khái niệm thẩm định ...............................................................................19
1.5.2. Các loại thẩm định ...................................................................................19
1.5.3. Nội dung và thông số thẩm định ..............................................................19
1.5.4. Thẩm định tiên lƣợng một quy trình sản xuất .........................................21
CHƢƠNG 2. ĐỐI TƢ NG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHI N CỨU ........................28
2.1. Nguyên liệu và thiết bị ...................................................................................28
2.1.1. Nguyên liệu hóa chất ...............................................................................28
2.1.2. Thiết bị nghiên cứu ..................................................................................28
2.1.3. Felodipin chuẩn và viên đối chiếu ...........................................................29
2.2. Nội dung nghiên cứu ......................................................................................29
2.3. Phƣơng pháp thực nghiệm ..............................................................................29
2.3.1. Các phƣơng pháp bào chế ........................................................................29
2.3.2. Các phƣơng pháp đánh giá chỉ tiêu chất lƣợng .......................................31
2.3.3. Phƣơng pháp đánh giá sự tƣơng quan giữa đồ thị giải phóng viên thực
nghiệm với viên đối chiếu .................................................................................37
2.3.4. Phƣơng pháp khảo sát tính ổn định của quy trình sản xuất .....................37
2.3.5. Các phƣơng pháp khác ............................................................................39
2.3.6. Phƣơng pháp nghiên cứu độ ổn định .......................................................39
2.3.7. Phƣơng pháp xử lý số liệu .......................................................................40
CHƢƠNG 3. NỘI DUNG VÀ KẾT QUẢ ĐẠT ĐƢ C ..........................................41
3.1.Thẩm định lại một số chỉ tiêu đánh giá chất lƣợng viên nén felodipin GPKD
...............................................................................................................................41
3.1.1. Phƣơng pháp UV .....................................................................................41
3.1.2. Thẩm định lại một số tiêu chí đánh giá chất lƣợng bằng phƣơng pháp
HPLC .................................................................................................................42
3.2. Nâng cấp và thẩm định hệ phân tán rắn ở quy mô 500 g/mẻ .........................46
3.2.1. Đánh giá lại chất lƣợng hệ phân tán rắn lựa chọn ...................................46
3.2.2. Xây dựng qui trình bào chế hệ phân tán rắn ở quy mô 500g/mẻ.............47

3.3. Nâng cấp và thẩm định quy trình bào chế viên nén felodipin GPKD quy mô
10.000 viên/lô ........................................................................................................52


3.3.1. Đánh giá công thức cũ quy mô 1000 viên/mẻ .........................................52
3.3.2. Đánh giá ảnh hƣởng của tá dƣợc độn ......................................................53
3.3.3. Đánh giá ảnh hƣởng của tá dƣợc trơn ......................................................54
3.3.4. Xây dựng quy trình bào chế viên nén felodipin giải phóng kéo dài ở quy
mô 1000 viên/ lô ................................................................................................55
3.3.5. Xây dựng quy trình bào chế viên nén felodipin giải phóng kéo dài quy
mô 10.000 viên/lô ..............................................................................................58
3.3.6. Thẩm định các thông số kiểm soát ..........................................................65
CHƢƠNG 4. BÀN LUẬN ........................................................................................71
KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT ......................................................................................76
TÀI LI U THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT
FLD

:

Felodipin

GPKD

:

Giải phóng kéo dài

GPDC

:

Giải phóng dƣợc chất

HPLC

:

High Performance Liquid Chromatography
(Sắc ký lỏng hiệu năng cao)

HPMC

:

Hydroxypropyl methylcellulose

HPTR

:

Hệ phân tán rắn

NaLS

:

Natri lauryl sulfat

PEG

:

Polyethylenglycol

PLX

:

Poloxamer

PVP K30

:

Polyvinyl pyrolidon

TDT

:

Tá dƣợc trơn

USP

:

The United States Pharmacopeia
Dƣợc điển Mỹ

STT

:

Số thứ tự

KQTB

:

Kết quả trung bình

HHVL

:

Hỗn hợp vật lý

P

:

Phút

v/p

:

Vòng/phút

PEO

:

Polyethylen oxyd

CMC

:

Carboxymethyl cellulose

EC

:

Ethyl cellulose


DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1. Một số chế phẩm chứa felodipin có trên thị trƣờng .................................10
Bảng 1.2. Tổng hợp các nghiên cứu về hệ phân tán rắn felodipin ............................15
Bảng 1.3. Tổng hợp các nghiên cứu về viên nén GPKD felodipin ...........................18
Bảng 1.4. Thiết kế biểu đồ Shewhart XbarR ............................................................25
Bảng 2.1. Nguyên liệu hóa chất ................................................................................28
Bảng 2.2. Thiết bị nghiên cứu ...................................................................................28
Bảng 2.3. Tƣơng quan giữa chỉ số Carr và tính chất trơn chảy của hạt/bột..............32

Bảng 2.4. Yêu cầu giải phóng dƣợc chất từ viên felodipin giải phóng kéo dài. .......36
Bảng 2.5. Kế hoạch lấy mẫu trong quá trình thẩm định ...........................................37
Bảng 3.1. Độ hấp thụ quang của các mẫu chuẩn ở bƣớc sóng 363,2nm ..................41
Bảng 3.2. Độ hấp thụ quang của các mẫu chuẩn ở bƣớc sóng 361,4nm ..................42
Bảng 3.3. Diện tích pic và thời gian lƣu của các mẫu xác định độ đặc hiệu ............43
Bảng 3.4. Kết quả khảo sát độ tích hợp của hệ thống sắc ký ....................................43
Bảng 3.5. Kết quả khảo sát tính tuyến tính của phƣơng pháp ..................................44
Bảng 3.6. Kết quả khảo sát độ chính xác của phƣơng pháp .....................................45
Bảng 3.7. Kết quả khảo sát độ đúng của phƣơng pháp .............................................45
Bảng 3.8. Bảng tổng hợp kết quả độ tan và định lƣợng của HPTR ..........................46
Bảng 3.9. Công thức bào chế hệ phân tán rắn ...........................................................47
Bảng 3.10. Đánh giá các chỉ tiêu chất lƣợng hệ phân tán rắn ở quy mô 50g/mẻ: ....47
Bảng 3.11. Đánh giá các nguy cơ trong quá trình chế tạo hệ phân tán rắn...............48
Bảng 3.12. Các thông số cần thẩm định ....................................................................48
Bảng 3.13. Khảo sát các thông số bào chế hệ phân tán rắn ở quy mô 500g/mẻ .......49
Bảng 3.14. Thiết bị sử dụng và các thông số kỹ thuật trong quá trình bào chế HPTR
ở quy mô 500 g/mẻ....................................................................................................51
Bảng 3.15. Đánh giá chất lƣợng HPTR đã bào chế ở quy mô 500g/mẻ ..................52
Bảng 3.16. Công thức viên nén felodipin GPKD 5mg .............................................52
Bảng 3.17. Công thức và kết quả đánh giá ảnh hƣởng của tá dƣợc độn ...................54
Bảng 3.18. Công thức khảo sát và kết quả đánh giá ảnh hƣởng của tá đƣợc trơn ....54
Bảng 3.19. Kết quả khảo sát quy trình bào chế viên nén FLD 5mg GPKD ở quy mô
1000 viên/lô ...............................................................................................................55
Bảng 3.20. Các thông số của quá trình bao viên .......................................................57
Bảng 3.21. Đánh giá chất lƣợng của viên nén GPKD sau bao .................................57
Bảng 3.22. Công thức bào chế viên nén felodipin GPKD quy mô 10.000 viên/lô ...58
Bảng 3.23. Đánh giá các nguy cơ trong quá trình bào chế viên ...............................58
Bảng 3.24. Các thông số cần thẩm định ....................................................................59
Bảng 3.25. Hàm lƣợng felodipin trong khối bột kép ................................................59
Bảng 3.26. Hàm lƣợng felodipin trong khối bột kép lô 2 và lô 3 .............................60

Bảng 3.27. Hàm lƣợng felodipin trong khối bột bán thành phẩm lô 2 .....................61
Bảng 3.28. Hàm lƣợng felodipin trong khối bột bán thành phẩm lô 1 và lô 3 .........61
Bảng 3.29. Tỷ trọng hạt và chỉ số Carr của bột bán thành phẩm lô 1, 2 và lô 3 .......61
Bảng 3.30. Hàm lƣợng của viên nén felodipin GPKD ở lô 1, lô 2 và lô 3 ...............62
Bảng 3.31. % giải phóng dƣợc chất theo thời gian từ các mẫu viên ở 3 lô ..............62
Bảng 3.32. Độ tăng khối lƣợng màng bao phim .......................................................63


Bảng 3.33.Độ cứng của viên ở 3 lô sau khi bao phim ..............................................63
Bảng 3.34. % GPDC theo thời gian từ các mẫu viên ở 3 lô đã bao ..........................64
Bảng 3.35. Thông số quy trình bào chế viên nén felodipin GPKD quy mô 10.000
viên/ lô .......................................................................................................................64
Bảng 3.36. Tổng hợp kết quả đánh giá chất lƣợng viên nén felodipin GPKD quy mô
10.000 viên/lô ............................................................................................................65
Bảng 3.37. Kết quả khảo sát biểu đồ Shewhart Xbar ...............................................67
Bảng 3.38. Kết quả khảo sát biểu đồ Shewhart R .....................................................68
Bảng 3.39. Kết quả khảo sát biểu đồ tần số ..............................................................70


DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1. Đồ thị hấp thu dƣợc chất trong máu của các dạng thuốc. ...........................3
Hình 1.2. Mô hình hệ cốt hòa tan ................................................................................5
Hình 1.3. Cấu trúc phân tử HPMC ..............................................................................8
Hình 2.1. Sơ đồ lấy mẫu xác định độ phân tán hàm lƣợng dƣợc chất của khối bột .38
Hình 3.1. Đƣờng chuẩn biểu diễn mối tƣơng quan giữa nồng độ felodipin trong đệm
phosphat pH 6,5 chứa NaLS 1% và độ hấp thụ UV .................................................41
Hình 3.2. Đƣờng chuẩn biểu diễn mối tƣơng quan giữa nồng độ felodipin trong
dung dịch PLX 1% và độ hấp thụ UV ......................................................................42
Hình 3.3. Đồ thị biểu diễn đƣờng tuyến tính sự phụ thuộc diện tích pic vào nồng độ
dung dịch felodipin ...................................................................................................44

Hình 3.4. Biểu đồ Xbar cho lô 1 ...............................................................................66
Hình 3.5. Biểu đồ Xbar cho lô 2 ...............................................................................66
Hình 3.6. Biểu đồ Xbar cho lô 3 ...............................................................................66
Hình 3.7. Biểu đồ Shewhart R lô 1 ...........................................................................67
Hình 3.8. Biểu đồ Shewhart R lô 2 ...........................................................................68
Hình 3.9. Biểu đồ Shewhart R lô 3 ...........................................................................68
Hình 3.10. Biểu đồ tần số cho lô 1 ............................................................................69
Hình 3.11. Biểu đồ tần số cho lô 2 ............................................................................69
Hình 3.12. Biểu đồ tần số cho lô 3 ............................................................................70


ĐẶT VẤN ĐỀ
Thuốc tác dụng kéo dài là những chế phẩm có sinh khả dụng cải tiến đƣợc đƣa
vào sản xuất từ những năm 50, từ đó đến nay thuốc tác dụng kéo dài đã phát triển
rất nhanh do khẳng định đƣợc vai trò cải thiện hiệu quả điều trị. Việc sử dụng các
kỹ thuật bào chế hiện đại và ứng dụng các tá dƣợc mới vào bào chế đã tạo ra các
dạng thuốc kéo dài có thể đƣa thuốc tới đích và kiểm soát đƣợc hấp thu thuốc [1].
Bệnh tim mạch đặc biệt là cao huyết áp là bệnh phổ biến không chỉ ở các nƣớc
phát triển mà cả ở các nƣớc đang phát triển. Theo thống kê của Viện Tim mạch
quốc gia, năm 2001-2002 tỷ lệ bệnh tăng huyết áp ở ngƣời lớn là 23,2% cao gần
ngang hàng với các nƣớc trên thế giới và một số nghiên cứu mới nhất cho thấy tỷ lệ
tăng huyết áp ở ngƣời lớn tại một số vùng ở Việt Nam là 33,3%, tỷ lệ các biến
chứng của tăng huyết áp nhƣ: Tai biến mạch máu não, suy tim, suy thận, nhồi máu
cơ tim…cũng ngày càng gia tăng. Điều đó cho thấy nhu cầu về thuốc chữa cao
huyết áp là rất lớn [12].
Felodipin thuộc nhóm thuốc chẹn kênh calci, là một trong số những nhóm
thuốc ƣu tiên trong điều trị bệnh tim mạch bởi những ƣu điểm nhƣ: Có tính chọn
lọc cao trên mạch, liều dùng thấp, dùng trong điều trị tăng huyết áp và đau thắt
ngực ổn định. Đối với viên nén quy ƣớc khó duy trì nồng độ điều trị trong máu, do
đó cần bào chế dạng thuốc giải phóng kéo dài (GPKD) để tăng tác dụng điều trị

(sinh khả dụng cao), giảm tác dụng phụ, cho hiệu quả kinh tế cao giảm gánh nặng
kinh tế cho ngƣời bệnh.
Hiện nay, trên thế giới có rất nhiều công trình nghiên cứu về dạng thuốc giải
phóng kéo dài chứa felodipin. Nhƣng tại Việt Nam có rất ít đề tài nghiên cứu đƣợc
công bố và chƣa đƣợc áp dụng trong sản xuất. Vì vậy để tiếp theo đề tài “Nghiên
cứu bào chế viên nén felodipin GPKD hệ cốt thân nƣớc quy mô phòng thí nghiệm”.
Chúng tôi tiến hành đề tài: “Nghiên cứu xây dựng quy trình bào chế viên nén
felodipin 5mg giải phóng kéo dài 10 giờ quy mô 10.000 viên/lô” với mục tiêu sau:
- Xây dựng đƣợc quy trình bào chế viên nén felodipin 5mg giải phóng kéo dài 10
giờ ở quy mô 10.000 viên /lô.

1


- Xây dựng đƣợc quy trình bào chế viên nén felodipin 5mg giải phóng kéo dài 10
giờ ở quy mô 10.000 viên /lô.

2


CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN
1.1. Thuốc giải phóng kéo dài
1.1.1. Khái niệm
Thuốc giải phóng kéo dài (GPKD) là những chế phẩm có khả năng kéo dài quá
trình giải phóng và hấp thu dƣợc chất từ dạng thuốc trong một thời gian dài nhằm
duy trì nồng độ dƣợc chất trong máu trong vùng điều trị, giảm số lần dùng thuốc
cho ngƣời bệnh, giảm tác dụng không mong muốn, nâng cao hiệu quả điều trị của
thuốc [1], [2].

A: Thuốc quy ƣớc

B: Dạng giải phóng nhắc lại

C: Dạng giải phóng có kiểm soát

D: Dạng giải phóng kéo dài

MTC: Nồng độ tối thiểu gây độc

MEC: Nồng độ tối thiểu có tác dụng

Hình 1.1. Đồ thị hấp thu dược chất trong máu của các dạng thuốc.
Hiện nay trong các tài liệu có nhiều thuật ngữ chỉ thuốc GPKD. Tuy nhiên theo tài
liệu chính thống, thuốc giải phóng kéo dài đƣợc chia thành các loại sau: [1].
- Thuốc giải phóng kéo dài (sustained release, prolonged release, extended
release…): Chỉ các chế phẩm có khả năng giải phóng dƣợc chất trong khoảng thời
gian mong muốn để duy trì nồng độ dƣợc chất trong máu trong vùng điều trị.
- Thuốc giải phóng có kiểm soát (controlled released): Là thuốc GPKD duy trì nồng
độ dƣợc chất hằng định trong máu trong vùng điều trị.

3


- Thuốc giải phóng kéo dài theo chương trình (programmed release, time release):
Tốc độ giải phóng dƣợc chất đƣợc kiểm soát chặt chẽ hơn theo một chƣơng trình
thời gian định sẵn.
- Thuốc giải phóng nhắc lại (repeat release): Là những chế phẩm chứa liều dƣợc
chất đƣợc giải phóng ngắt quãng sau những khoảng thời gian nhất định, nồng độ
dƣợc chất trong máu duy trì trong vùng điều trị, nhƣng không hằng định.
- Thuốc giải phóng tại đích (targeted release, site specific release): Là những chế

phẩm thuốc tác dụng kéo dài giải phóng phần lớn dƣợc chất tại nơi điều trị, tập
trung nồng độ dƣợc chất cao tại đích phát huy đƣợc tối đa hiệu quả điều trị.
1.1.2. Ƣu nhƣợc điểm
 Ưu điểm của thuốc GPKD so với dạng thuốc quy ước:
- Duy trì đƣợc nồng độ điều trị của dƣợc chất trong khoảng thời gian dài.
- Giảm dao động nồng độ thuốc trong máu do đó làm giảm tác dụng phụ và tác
dụng không mong muốn của thuốc.
- Giảm số lần dùng thuốc, đảm bảo đƣợc sự tuân thủ của ngƣời bệnh theo phác đồ
điều trị, giúp nâng cao hiệu quả điều trị của thuốc.
- Nâng cao đƣợc sinh khả dụng của thuốc do đƣợc hấp thu đều đặn, triệt để hơn,
phát huy đƣợc tối đa tác dụng.
- Giảm đƣợc lƣợng thuốc dùng cho cả đợt điều trị, giảm chi phí cho bệnh nhân.
 Nhược điểm của thuốc GPKD so với dạng thuốc quy ước:
- Thuốc GPKD thải trừ chậm khỏi cơ thể khi có hiện tƣợng ngộ độc thuốc, tác
dụng không mong muốn hoặc không dung nạp thuốc.
- Đòi hỏi kĩ thuật bào chế cao, chỉ có một số rất ít dƣợc chất đƣợc bào chế dƣới
dạng GPKD.
- Khi uống, quá trình giải phóng dƣợc chất trong đƣờng tiêu hoá lại phụ thuộc vào
nhiều yếu tố nên nếu sai sót trong kĩ thuật bào chế hay những thay đổi sinh học ở
từng cá thể có thể dẫn đến thất bại trong đáp ứng lâm sàng.
- Giá thành thƣờng cao hơn dạng quy ƣớc [1].

4


1.1.3. Hệ cốt thân nƣớc
1.1.3.1. Nguyên tắc cấu tạo
Dƣợc chất đƣợc phối hợp với tá dƣợc có phân tử lƣợng lớn có nguồn gốc tự
nhiên, bán tổng hợp hay tổng hợp toàn phần thành một hệ đồng nhất có khả năng
trƣơng nở tạo gel và hòa tan trong nƣớc nhƣ: Alginat, gôm adragant, gôm xanthan,

CMC, HPMC. Hệ cốt thân nƣớc có thể đƣợc cấu tạo từ một polymer hoặc hỗn hợp
các polymer khác nhau.

Hình 1.2. Mô hình hệ cốt hòa tan
Quá trình giải phóng dƣợc chất qua các bƣớc:
- Cốt thấm nƣớc và hòa tan lớp dƣợc chất ở bề mặt ngoài cốt.
- Polyme trƣơng nở tạo thành hàng rào gel kiểm soát quá trình giải phóng dƣợc
chất.
- Môi trƣờng hoà tan khuếch tán qua lớp gel thấm vào trong cốt hoà tan dƣợc chất
và cốt.
- Quá trình khuếch tán của dƣợc chất từ dung dịch bão hoà bên trong cốt ra môi
trƣờng hoà tan.
Quá trình giải phóng dƣợc chất không chỉ phụ thuộc vào sự khuếch tán của dƣợc
chất qua lớp gel mà còn phụ thuộc vào tốc độ hòa tan và ăn mòn của cốt.
1.1.3.2. Ưu nhược điểm


Ưu điểm:

- Kỹ thuật bào chế đơn giản, áp dụng đƣợc với nhiều loại dƣợc chất
- Nguyên liệu tạo cốt thƣờng rẻ tiền, không độc và dễ kiếm
- Viên nén dạng cốt HPMC tránh đƣợc sự bùng liều, dễ đồng đều giữa các lô mẻ.

5


- Với cốt trơ, sự thấm ƣớt chủ yếu do hệ vi mao quản nhƣng đối với cốt thân nƣớc
sự hút nƣớc là do bản chất polymer tạo cốt. Vì vậy lực nén dƣờng nhƣ ít ảnh hƣởng
tới tốc độ giải phóng dƣợc chất từ cốt thân nƣớc [40].
- Sử dụng đƣợc với dƣợc chất có khối lƣợng phân tử lớn

- Bảo vệ đƣợc dƣợc chất khỏi sự phân hủy hoặc những biến đổi của đƣờng tiêu hóa.


Nhược điểm

- Hệ khó đạt đƣợc sự giải phóng theo động học bậc không
- Sự phân huỷ của cốt phụ thuộc vào nhiều yếu tố ngoại môi nhƣ: pH, hệ enzym
trong đƣờng tiêu hoá.
Các dƣợc chất đã đƣợc chế dƣới dạng cốt hòa tan và ăn mòn nhƣ: Theophylin,
quynin sulfat, clopheniramin maleat [1]…
1.1.3.3. Một số yếu tố ảnh hưởng tới quá trình giải phóng dươc chất từ hệ cốt
thân nước
Hệ cốt thân nƣớc là một hệ động học liên quan đến tính thấm ƣớt của
polyme, hydrat hóa polyme, hình thành gel, trƣơng nở và hòa tan polyme. Cơ chế
giải phóng dƣợc chất từ viên nén cốt thân nƣớc đƣợc biết đến là hỗn hợp các cơ chế,
phụ thuộc vào độ tan dƣợc chất, cơ chế khuếch tán của dƣợc chất thông qua phần
cốt ban đầu bị hydrat hóa và ăn mòn lớp hydrat hóa bên ngoài bề mặt cốt. Khi các
viên nén tiếp xúc với dịch lỏng đƣờng tiêu hóa, bề mặt viên bị thấm ƣớt và polyme
hydrat hóa hình thành cấu trúc dạng gel xung quanh cốt, nhân của viên nén duy trì
khô ở giai đoạn này, trong trƣờng hợp dƣợc chất có độ hòa tan cao, có thể xảy ra
hiện tƣợng giải phóng ồ ạt dƣợc chất ban đầu của dƣợc chất ở trên bề mặt xung
quanh viên. Độ dày của lớp gel tăng lên dần theo thời gian tiếp xúc với môi trƣờng
tiêu hóa và hình thành hàng rào kiểm soát khuếch tán dƣợc chất. Đồng thời, khi lớp
ngoài bị hydrat hóa hoàn toàn, các chuỗi polyme trở nên lỏng lẻo và không duy trì
thêm nữa, dẫn đến ăn mòn bề mặt cốt. Nƣớc bắt đầu thấm sâu vào nhân, thông qua
lớp gel, và viên bị ăn mòn dần dần và hoàn toàn. Dƣợc chất giải phóng bởi sự kết
hợp cơ chế khuếch tán và ăn mòn, thông thƣờng cơ chế ăn mòn chiếm ƣu thế đối
với dƣợc chất không tan, ít tan, không phụ thuộc vào tỉ lệ dƣợc chất trong cốt.
Trong quá trình giải phóng, tốc độ giải phóng dƣợc chất thƣờng giảm theo thời gian
6

vì hệ cốt trƣơng nở tạo thành lớp gel dày lên theo thời gian thì dƣợc chất cũng mất
nhiều thời gian để khuếch tan đƣợc qua lớp gel này [37], [40], [42].
Các yếu tố ảnh hƣởng tới quá trình kiểm soát giải phóng dƣợc chất nhƣ: Hình
dạng viên, kích thƣớc hạt, polymer, tỷ lệ tạo lớp gel, nồng độ polymer, chiều dài
chuỗi polymer, đặc tính của chuỗi [40].
a. Ảnh hưởng của polymer
Là yếu tố chính quyết định quá trình giải phóng dƣợc chất từ viên. Các
polymer thân nƣớc thƣờng sử dụng tƣơng đối lớn nên khả năng tƣơng tác với các
polymer hay với vai trò làm tá dƣợc dính cũng cần đƣợc lƣu ý. Quá trình hydrat hóa
các polymer nhƣ sau: polymer hấp thụ nƣớc vào vị trí thích hợp, sau đó hình thành
lên các liên kết polymer-polymer đồng thời với liên kết polymer-nƣớc, tiếp theo là
quá trình tách chuỗi polymer, trƣơng nở và phân tán ra môi trƣờng hòa tan [40].
Có nhiều loại polymer đƣợc sử dụng làm tá dƣợc kiểm soát giải phóng tuy
nhiên các dẫn chất cellulose đặc biệt là ether cellulose đƣợc sử dụng nhiều do tính
phổ biến và an toàn, chịu nén tốt nên có thể dùng cho dập thẳng, thích hợp với đa số
dƣợc chất, có thể kết hợp với tỷ lệ dƣợc chất lớn và không độc. Một trong những
ether cellulose đƣợc sử dụng phổ biến trong sản xuất dƣợc phẩm là HPMC với vai
trò nhƣ: chất kết dính sinh học, chất tạo màng, chất kiểm soát giải phóng, chất làm
tăng độ tan, chất ổn định nhũ tƣơng [37].
b. Ảnh hưởng của dược chất và tá dược khác
Khả năng hòa tan của dƣợc chất cũng ảnh hƣởng tới khả năng kiểm soát giải
phóng của hệ cốt thân nƣớc. Dƣợc chất ít tan trong nƣớc thì khả năng giải phóng
dƣợc chất từ cốt là kém hơn và cơ chế giải phóng dƣợc chất thƣờng là cơ chế ăn
mòn còn những dƣợc chất có độ tan tốt thì giải phóng dƣợc chất dễ dàng hơn và cơ
chế thƣờng là cơ chế khuếch tán [39].
Tá dƣợc độn cũng là một yếu tố ảnh hƣởng tới sự kiểm soát giải phóng dƣợc
chất từ các thuốc dạng cốt. Tá dƣợc độn làm ảnh hƣởng tới khả năng giải phóng
dƣợc chất từ cốt là do sự pha loãng dƣợc chất trong polymer. Sự ảnh hƣởng này phụ

thuộc vào loại polymer kiểm soát giải phóng dƣợc chất và đặc tính của tá dƣợc độn.
Các loại tá dƣợc độn tan trong nƣớc nhƣ lactose giúp đẩy nhanh quá trình hút nƣớc
7


làm yếu liên kết trong gel, tăng sự ăn mòn lớp gel do đó làm tăng quá trình giải
phóng thuốc. Ngƣợc lại các tá dƣợc độn không tan trong nƣớc làm giảm khả năng
tạo gel của cốt do đó dƣợc chất vẫn nằm trong cốt và quá trình giải phóng dƣợc chất
bị chậm lại [31], [39], [40].
1.1.3.4. Tá dược giải phóng kéo dài dùng trong thực nghiệm
Hydroxypropyl methylcellulose (HPMC)
 Cấu trúc phân tử và đặc tính lý hóa:

Hình 1.3. Cấu trúc phân tử HPMC
HPMC là hỗn hợp alkyl-hydroxyalkyl cellulose ether chứa các nhóm
methoxyl và hydroxypropyl, có tên thƣơng mại là Methocel. Loại nhóm thế và vị trí
của các nhóm thế ảnh hƣởng đến đặc tính của polymer. Khối lƣợng phân tử của
HPMC từ 10.000-1500000.
HPMC là tá dƣợc tƣơng đối ổn định, không mùi, không vị, màu trắng hoặc
trắng ngà, hút ẩm nhẹ, ổn định ở pH 3-11, chuyển dạng sol-gel khi đun nóng hoặc
làm lạnh. Điểm hóa gel phụ thuộc vào loại và nồng độ HPMC, thƣờng là 50-900C.
HPMC hoà tan trong nƣớc lạnh tạo dung dịch keo ƣớt. Ngoài ra, HPMC là polyme
không ion hóa nên làm giảm đáng kể khả năng tƣơng tác hóa học hoặc tạo phức với
các thành phần khác trong công thức. Dung dịch HPMC ổn định trong một khoảng
pH rộng và đề kháng với sự thủy phân của enzym [37], [39], [46], [47].
HPMC có nhiều ƣu điểm: Đƣợc chấp nhận sử dụng trên toàn thế giới. Độ ổn
định rất tốt, bản chất không ion (kết quả là tạo cốt không phụ thuộc vào pH). Dễ sản
xuất theo phƣơng pháp dập thẳng hoặc qua tạo hạt. Phù hợp cho nhiều dạng dƣợc
chất khác nhau. Không mùi, vị. Có sẵn ở nhiều cấp độ nhớt khác nhau.

8


1.2. Felodipin
1.2.1. Công thức hoá học

- Tên khoa học: (±)-Ethyl methyl 4-(2,3-dichlorophenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl3,5-pyridinedicarboxylat
- Tên chung quốc tế: Felodipin (FLD).
- Khối lƣợng phân tử: 384,26 [4], [5], [17].
1.2.2. Tính chất lí hoá
Felodipin tồn tại dƣới dạng tinh thể màu trắng hoặc vàng nhạt. Rất ít tan trong
nƣớc, độ tan trong nƣớc khoảng 19 mg/l ở 25 C. Tan hoàn toàn trong ethanol,
methanol, aceton, diclomethan. Nhiệt độ nóng chảy 145oC. Không bền với ánh sáng
và độ ẩm, cần bảo quản nơi khô ráo tránh ánh sáng, nhiệt độ phòng [4], [17].
Felodipin thuộc nhóm II trong bảng phân loại sinh dƣợc học. Là một hỗn hợp
racemic.
1.2.3. Dƣợc động học
- Hấp thu: Felodipin hấp thu hoàn toàn qua đƣờng tiêu hoá. Tốc độ hấp thu tăng
nhanh khi uống thuốc cùng với bữa ăn, đặc biệt khi ăn thức ăn giàu hydratcacbon và
chất béo.
- Phân bố: Felodipin liên kết mạnh với protein huyết tƣơng (99%), liên kết chủ yếu
với albumin, thời điểm nồng độ thuốc trong máu cao nhất tmax = 2,5-5 giờ.
- Chuyển hoá: Felodipin chuyển hoá bƣớc đầu qua gan, sinh khả dụng khoảng 15%,
t ½ = 11- 25 giờ.
- Thải trừ: Felodipin thải trừ chủ yếu qua nƣớc tiểu (70%) ở dạng chuyển hoá không
còn hoạt tính, còn lại chuyển hoá và đào thải qua phân, bài xuất vào sữa mẹ [4].

9

1.2.4. Tác dụng dƣợc lí, chỉ định, cách dùng


Tác dụng dược lý

- Felodipin là thuốc chẹn kênh calci chậm có tính chất chọn lọc cao trên mạch làm
giảm huyết áp động mạch, không tác dụng lên cơ trơn tĩnh mạch nên không làm
giảm huyết áp tƣ thế đứng. Ở nồng độ thấp, nó có tác dụng ức chế calci đi vào trong
tế bào cơ trơn làm giảm trƣơng lực động mạch nên có tác dụng giãn mạch, hạ huyết
áp.
- Felodipin có tác dụng chống đau thắt ngực và chống thiếu máu cục bộ cơ tim nhờ
cải thiện sự cân bằng trong cung và cầu oxy của cơ tim, cung cấp oxy cho cơ tim
nhờ mạch vành giãn ra.
- Felodipin giảm cả huyết áp tâm thu và huyết áp tâm trƣơng [4], [30].


Chỉ định:

-

Điều trị tăng huyết áp

-

Điều trị đau thắt ngực


Liều lượng và cách dùng

- Tăng huyết áp: Liều đƣợc điều chỉnh theo bệnh nhân. Liều duy trì thông thƣờng là

5-10mg 1 lần/ngày.
- Đau thắt ngực: Nên bắt đầu với liều 5mg, 1 lần/ngày, tăng lên 10mg, 1 lần/ngày
nếu cần.
- Viên nén nên dùng vào buổi sáng, nuốt với nƣớc và không đƣợc chia nhỏ. Có thể
uống lúc đói hoặc sau khi ăn nhẹ không có chất béo hoặc carbohydrat [4], [5], [17],
[30].
1.2.5. Một số chế phẩm chứa felodipin có trên thị trƣờng
Bảng 1.1. Một số chế phẩm chứa felodipin có trên thị trường
Tên chế phẩm
Enfelo 5
Felodipin
STADA restard

Hàm lượng
5 mg

Dạng bào chế
Viên nén GPKD

Hãng sản xuất
Aegis Ltd

Nước sản xuất
Cộng hòa Sip

5; 10 mg

Viên nén GPKD

Stadapharm GmbM

Đức

Viên nén bao phim
GPKD
Viên giải phóng có
kiểm soát

Korea United
Pharm.Inc

Hàn Quốc

Stada – VNJ.V

Việt Nam

Stada – VNJ.V

Việt Nam

Felodil ER

5 mg

Felutam CR

5 mg

Felodipin

stada retard

2,5; 5; 10 mg

Viên bao phim GPKD

10


Flodicar MR

5 mg

Plendil ER

2,5; 5; 10 mg

Viên nén bao phim
(GPKD)
Viên nén GPKD

Pymepharco

Việt Nam

Astra Zeneca AB

Thụy Điển

Ở Việt Nam, hiện nay việc sản xuất các chế phẩm giải phóng kéo dài của

felodipin còn rất hạn chế chủ yếu do các công ty nƣớc ngoài và liên doanh sản xuất.
Cũng đã có 1 số nghiên cứu nhƣng chỉ dừng ở mức độ khảo sát, thăm dò ở quy mô
phòng thí nghiệm, chƣa đƣợc nghiên cứu và đánh giá độ ổn định ở quy mô lớn để
áp dụng vào thực tiễn sản xuất.
1.1.6. Định tính, định lƣợng


Định tính:

Dung dịch FLD 15 μg/ml trong methanol có cực đại hấp thụ ở 238 nm và 361 nm
trong đó A361 / A238 = 0,34 – 0,36 [17].


Định lượng

- Định lượng nguyên liệu: Định lƣợng nguyên liệu bằng HPLC pha đảo
Cột C18, pha động là acetonitril: methanol: đệm phosphat pH 3 = 2:1:2, tốc
độ dòng là 1 ml/phút, nhiệt độ cột: nhiệt độ phòng, thể tích tiêm mẫu: 20 µl, bƣớc
sóng phát hiện 234 nm, yêu cầu: nguyên liệu đạt 99-101% [49].
- Định lượng Felodipin trong chế phẩm
+ Phƣơng pháp HPLC với cột C18, pha động là acetonitrile : methanol : đệm
phosphat pH 3 = 2:1:2, tốc độ dòng là 1 ml/phút, thể tích tiêm mẫu: 20 µl, bƣớc
sóng phát hiện 234 nm, yêu cầu: nguyên liệu đạt 90-110% [49].
+ Phƣơng pháp HPLC với pha động là Acetonitril : H2O = 80:20, cột C18
Phenomenex, tốc độ dòng: 1ml/phút, thể tích tiêm: 20 µl, detector: UV 234 nm
[24].
+ Phƣơng pháp đo độ hấp thụ UV tại bƣớc sóng 364 nm. Mẫu trắng là đệm
phosphat pH 6,5 chứa 1% Natrilaurylsulfat (NaLS), yêu cầu: hàm lƣợng đạt 90110% [8].
1.3. Hệ phân tán rắn
1.3.1.Định nghĩa

Là hệ trong đó dƣợc chất đƣợc phân tán hoặc hòa tan trong một hoặc một hỗn hợp
chất mang trơ hay khung (matrix) ở trạng thái rắn đƣợc bào chế bằng phƣơng pháp

11


thích hợp. HPTR cải thiện độ tan làm tăng diện tích tiếp xúc bề mặt với dƣợc chất
với môi trƣờng hòa tan. Khi chất mang đƣợc hòa tan tốc độ giải phóng dƣợc chất
hòa tan tăng lên nhiều lần, sinh khả dụng đƣợc cải thiện. [11], [13].
1.3.2.Các phƣơng pháp chế tạo hệ phân tán rắn
Dựa vào tính chất vật lý, hóa học của dƣợc chất và chất mang, các HPTR đƣợc
điều chế theo các phƣơng pháp sau:
- Phƣơng pháp đun nóng chảy.
- Phƣơng pháp dung môi.
- Phƣơng pháp nghiền.
Sau đây là nguyên tắc của phƣơng pháp đun nóng chảy: Phƣơng pháp đun
chảy đƣợc áp dụng cho dƣợc chất không bị phân hủy bởi nhiệt và sử dụng chất
mang trơ thân nƣớc có nhiệt độ nóng chảy thấp [13]. Nguyên tắc phối hợp hợp chất
mang thân nƣớc theo tỷ lệ thích hợp. Đun chảy chất mang sau đó phối hợp dƣợc
chất vào chất mang đun đến tạo thành hỗn hợp đồng nhất. Làm lạnh nhanh bằng
nƣớc đá. Để ổn định trong thời gian ngắn ở nhiệt độ phòng. Làm khô trong bình hút
ẩm. Nghiền nhỏ, rây lấy kích thƣớc thích hợp [13].
1.3.3. Cơ chế làm tăng mức độ và tốc độ hòa tan của dƣợc chất từ hệ phân tán
rắn
- Mức độ và tốc độ hòa tan của dƣợc chất tăng lên do kích thƣớc tiểu phân giảm đi.
Dƣợc chất dƣợc phân tán ở mức độ rất mịn, thậm chí ở mức độ phân tử nếu hệ có
cấu trúc dung dịch rắn. Biện pháp giảm kích thƣớc tiểu phân dƣợc chất trong HPTR
ƣu việt hơn nhiều so với bột siêu mịn, các tiểu phân cực nhỏ không kết tụ với nhau
dƣới tác dụng của lực hấp dẫn Van der Waals do nó đƣợc các chất mang bao xung
quanh, tạo ra diện tích bề mặt hòa tan lớn hơn rất nhiều sau khi chất mang đƣợc hòa

tan.
- Làm thay đổi trạng thái kết tinh của dƣợc chất hoặc chuyển dƣợc chất từ kết tinh
sang trạng thái vô định hình.
- Làm thay đổi và làm tăng tính thấm của dƣợc chất đối với môi trƣờng hòa tan do
sự có mặt của chất mang thân nƣớc đặc biệt là chất diện hoạt.
- Làm tăng năng lƣợng hòa tan của dƣợc chất trong quá trình hòa tan.
12


- Tạo phức dễ tan [19].
1.3.4. Ƣu nhƣợc điểm của hệ phân tán rắn
Hệ phân tán rắn có những ƣu nhƣợc điểm sau: [14], [19], [25], [41].


Ưu điểm:

- Tăng độ tan và tốc độ hòa tan của dƣợc chất ít tan trong nƣớc, do đó làm tăng hấp
thu và tăng sinh khả dụng của dƣợc chất.
- Có thể đƣa một lƣợng nhỏ dƣợc chất dạng lỏng vào dạng bào chế rắn.
- Giảm hiện tƣợng chuyển dạng tinh thể.
- Đảm bảo sự phân tán đồng nhất của dƣợc chất.
- Che dấu mùi vị của dƣợc chất.


Nhược điểm:

- Thay đổi cấu trúc của dƣợc chất trong quá trình chế tạo và bảo quản làm cho khối
bột cứng lại và giảm độ tan dƣợc chất do đó làm thay đổi sinh khả dụng của dƣợc
chất.
- Tốn thời gian, đòi hỏi cao về máy móc, thiết bị trong sản xuất hoặc lƣu trữ.

- Khó lặp lại các đặc tính lý hóa của HPTR.
- Khó khăn trong việc tăng quy mô sản xuất công nghiệp.
- Độ ổn định của dƣợc chất và chất mang kém.
1.3.5. Các chất mang sử dụng trong hệ phân tán rắn
Chất mang trong hệ phân tán rắn thƣờng phải thỏa mãn những yêu cầu sau:
- Dễ tan trong nƣớc hoặc thân nƣớc
- Không phân hủy dƣợc chất
- Trơ về mặt dƣợc lý
- Bền về mặt nhiệt động học và lý hóa tính, có khả năng làm tăng độ tan của dƣợc
chất ít tan
- Thích hợp với phƣơng pháp bào chế
- Tạo hệ phân tán rắn có độ ổn định cao [11], [32], [42], [51].
1.3.6. Độ ổn định của hệ phân tán rắn
Trong quá trình bảo quản dƣới tác dụng của nhiệt và ẩm của môi trƣờng, độ
bền hóa học của dƣợc chất và tính chất hòa tan của hệ phân tán rắn có thể bị thay
13


đổi. Dƣợc chất có thể trở lại trạng thái tinh thể ban đầu, bền hơn và ít tan hơn.
Ngoài ra phân tử dƣợc chất có thể tách ra khỏi hệ chất mang. Do đó theo dõi nghiên
cứu độ ổn định của hệ phân tán rắn là cần thiết. Độ ổn định của hệ phân tán rắn phụ
thuộc vào cấu trúc lý hóa của hệ, chất mang, tỷ lệ dƣợc chất và chất mang, phƣơng
pháp điều chế và điều kiện bảo quản [11], [13].
1.4. Một số nghiên cứu về hệ phân tán rắn chứa felodipin và viên nén felodipin
giải phóng kéo dài
1.4.1. Nghiên cứu về hệ phân tán rắn chứa felodipin
Chu Quỳnh Anh (2013), Mẫn Văn Hƣng (2013), đã tiến hành nghiên cứu
HPTR của felodipin bằng phƣơng pháp dung môi với chất mang là PVP K30,
HPMC E5LV, HPMC E6, PEG 4000, PEG 6000 và chất diện hoạt Poloxamer. Kết
quả cho thấy: Tất cả các loại polymer đã dùng đều có khả năng làm tăng độ tan và

độ hòa tan của dƣợc chất trong hệ phân tán rắn, độ tan và độ hòa tan của dƣợc chất
trong HPTR cao hơn hẳn so với hỗn hợp vật lý. Các mẫu thử có chứa Poloxamer
đều làm tăng độ tan và độ hòa tan cho dƣợc chất tốt hơn các mẫu thử không chứa
PLX [7]. Hệ phân tán rắn sử dụng chất mang PVP K30 có mức độ giải phóng dƣợc
chất thấp nhất và HPMC E6 có mức độ giải phóng dƣợc chất cao nhất [9].
Kim J. cùng cộng sự (2006), Karavas E. cùng cộng sự (2007), Bhole và Patil
(2009) đã tiến hành nghiên cứu HPTR của felodipin bằng phƣơng pháp bốc hơi
dung môi với chất mang là PVP K30, HPMC 2910, mannitol, sorbitol, PEG 4000,
PEG 6000 và polyvinyl alcohol (PVA). Độ tan của felodipin trong HPTR sử dụng
PLX cao gấp nhiều lần so với HPTR sử dụng PVP (12 lần). Bảo quản HPTR ở nhiệt
độ phòng trong 3 tháng, hệ phân tán rắn với chất mang PVP, HPMC, PLX đều
không thấy dấu hiệu kết tinh dƣợc chất [23]. Trong HPTR chứa PVP và PEG, dƣợc
chất giải phóng gần nhƣ hoàn toàn trong 30 phút đầu tiên với hệ có tỉ lệ dƣợc chất
là 10%, sau 60 phút với hệ có tỉ lệ dƣợc chất là 20%. Khi tỉ lệ felodipin trong hệ
tăng, tỉ lệ dƣợc chất hòa tan thấp hơn với cả hai loại chất mang [22]. HPTR với cả
hai loại chất mang là PEG và PVA với tỉ lệ dƣợc chất/chất mang là 1:6 đều cải thiện
tốt độ hòa tan của felodipin [16].

14


Vasilios I. Teberekidis và cộng sự (2007) đã nghiên cứu liên kết hydro trong
các hệ phân tán rắn của felodipin với các polymer tan trong nƣớc nhƣ PVP hoặc
PEG. Mức độ liên kết hydro trong hệ phân tán rắn có thể ảnh hƣởng đến khả năng
giải phóng dƣợc chất từ hệ. Các tác giả nhận thấy felodipin có liên kết hydro với
PVP mạnh hơn với PEG, điều này dẫn đến sự khác nhau về tốc độ hòa tan felodipin
từ hệ phân tán rắn sử dụng polymer khác nhau [50].
Sofia A. Papadimitriou cùng cộng sự (2012), Lê Quốc Huy (2014) nghiên
cứu HPTR chứa FLD theo phƣơng pháp đun chảy, sử dụng các chất mang là PVP
K30, HPMC 2910, mannitol, sorbitol, PEG 200, PEG 4000 và chất diện hoạt PLX

407. Phần lớn các HPTR giải phóng trên 85% dƣợc chất trong 30 phút đầu tiên, một
số ít là 67-74%, cải thiện rõ rệt so với nguyên liệu ban đầu [43]. HPTR chứa PVP
K30, PEG 4000 và PVP K30 (tỷ lệ FLD: PLX: PEG: PVP = 1:3:2:4) GPDC trên
80% trong 30 phút đầu tiên [15].
Bảng 1.2. Tổng hợp các nghiên cứu về hệ phân tán rắn felodipin
Tác giả

Phƣơng pháp

Chu Quỳnh Anh
(2013) [7]

- Bay hơi dung môi

Chất mang sử dụng
PVP K30, HPMC
E5LV, PEG 4000,
PEG 6000, PLX

- Bay hơi dung môi
- Đun chảy kết hợp
dung môi

HPMC E6, PVP K30,
PEG 4000

Lê Quốc Huy [15]

- Đun chảy

PVP K30, PEG 4000,
PLX

Sofia A. P.
(2012) [43]

-Đun chảy

PVP K30 và PEG 200

Kim J. (2006)
[25]

-Bay hơi dung môi
-Đun chảy

PVP K30, HPMC
2910, mannitol,
sorbitol, PLX

Bhole và Patil
(2009) [16]

-Bay hơi dung môi

PEG 6000, PVA

Vasilios I. T.
(2007) [50]

- Đun chảy

PVP và PEG

Karavas E.
(2007) [22]

-Bay hơi dung môi

PVP K30 và PEG
4000

Mẫn Văn Hƣng
(2013) [9]

15

Kết quả
Độ tan và độ hòa tan của
dƣợc chất trong HPTR cao
hơn hẳn so với HHVL
HPTR sử dụng HPMC E6
có mức độ giải phóng dƣợc
chất cao nhất
HPTR có tỷ lệ chất mang
FLD: PLX: PEG: PVP =
1:3:2:4) GPDC trên 80% trong
30 phút đầu tiên

Dƣợc chất giải phóng trên

85% trong 30 phút đầu tiên
HPTR chứa PLX giải
phóng dƣợc chất tới 80%
sau 1 giờ đầu tiên
HPTR với PVA giải phóng
95% dƣợc chất sau 85 phút
Tốc độ hòa tan từ hệ phân
tán rắn sử dụng polymer
khác nhau là khác nhau
Dƣợc chất giải phóng gần
nhƣ hoàn toàn trong 30
phút đầu tiên