Nghiên cứu xây dựng công thức bào chế viên nén acyclovir kết dính sinh học đường tiêu hóa

 
 

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

BÙI THỊ HỒNG NHUNG

NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG CÔNG
THỨC BÀO CHẾ VIÊN NÉN
ACYCLOVIR KẾT DÍNH SINH HỌC
ĐƯỜNG TIÊU HĨA
KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI – 2013


 
 

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

BÙI THỊ HỒNG NHUNG

NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG CÔNG THỨC
BÀO CHẾ VIÊN NÉN ACYCLOVIR KẾT
DÍNH SINH HỌC ĐƯỜNG TIÊU HĨA
KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

Người hướng dẫn:

1. TS. Vũ Thị Thu Giang
2. DS. Nguyễn Hồng Trang
Nơi thực hiện: Bộ môn Bào chế

HÀ NỘI - 2013


 
 

LỜI CẢM ƠN
Lời đầu tiên, tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành và sâu sắc tới:

TS. Vũ Thị Thu Giang
Người thầy đã chỉ bảo và hướng dẫn tôi tận tình trong suốt thời gian
qua, giúp tơi từng bước nâng cao nhận thức và phương pháp luận để hồn
thành khóa luận tốt nghiệp.
Tôi xin chân thành cảm ơn DS. Nguyễn Hồng Trang và DSCK II. Lê
Văn Thanh cùng các thầy cô giáo và các anh chị kỹ thuật viên của bộ môn
Bào chế đã giúp đỡ và tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt thời gian làm
thực nghiệm tại bộ môn.
Tôi cũng xin trân trọng cảm ơn Ban giám hiệu, các phịng ban, các thầy
cơ giáo và cán bộ, nhân viên trường Đại học Dược Hà Nội – những người đã
dạy bảo và giúp đỡ tôi trong suốt 5 năm học tập dưới mái trường này.
Cuối cùng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình, bạn bè –
những người đã ln ở bên tơi, chia sẻ, động viên và giúp đỡ tôi trong suốt
thời gian qua.
Hà Nội, ngày 20 tháng 5 năm 2013
Sinh viên
Bùi Thị Hồng Nhung

 
 

MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ ................................................................................................................ 1
PHẦN 1. TỔNG QUAN ................................................................................................ 3
1.1. Sơ lược về acyclovir................................................................................................. 3
1.1.1. Cơng thức hóa học.......................................................................................... 3
1.1.2. Tính chất lý hóa .............................................................................................. 3
1.1.3. Dược động học ............................................................................................... 3
1.1.4. Tác dụng và cơ chế ........................................................................................ 4
1.1.5. Chỉ định .......................................................................................................... 4
1.1.6. Một số chế phẩm acyclovir trên thị trường .................................................... 4
1.2. Hệ kiểm sốt giải phóng thuốc tại dạ dày (Gastroretentive dosage forms) ......... 5
1.2.1. Ứng dụng của hệ kiểm sốt giải phóng thuốc tại dạ dày ............................... 5
1.2.2. Các cơ chế kiểm sốt giải phóng thuốc tại dạ dày ........................................ 6
1.2.3. Một số hệ kiểm soát giải phóng thuốc tại dạ dày ........................................... 6
1.2.3.1. Hệ kết dính sinh học (Bioadhesive drug delivery systems) .................. 6
a. Khái niệm kết dính sinh học ............................................................. 6
b. Các cơ chế kết dính sinh học ............................................................ 7
c. Polyme kết dính sinh học .................................................................. 8
1.2.3.2. Hệ thuốc nổi ở dạ dày (Floating drug delivery systems).................... 11
a. Nguyên tắc ...................................................................................... 11
b. Phân loại......................................................................................... 11
1.2.3.3. Hệ có tỷ trọng lớn (hay hệ sa lắng) .................................................... 13
1.2.3.4. Hệ trương nở hoặc thay đổi hình dạng ............................................... 13
1.2.3.5. Hệ kết hợp nổi và kết dính .................................................................. 13
1.3. Một số nghiên cứu về hệ kết dính sinh học đường tiêu hóa chứa acyclovir ...... 15

1.3.1. Nghiên cứu bào chế viên nén ...................................................................... 15
1.3.2. Nghiên cứu bào chế vi cầu .......................................................................... 16
1.3.3. Nghiên cứu bào chế hệ nano ....................................................................... 17


 
 

PHẦN 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .............................. 18
2.1. Nguyên liệu và phương tiện nghiên cứu.............................................................. 18
2.1.1. Nguyên vật liệu nghiên cứu .......................................................................... 18
2.1.2. Phương tiện nghiên cứu ............................................................................... 18
2.1.3. Động vật thí nghiệm ..................................................................................... 19
2.2. Phương pháp nghiên cứu ..................................................................................... 19
2.2.1. Xây dựng đường chuẩn acyclovir trong môi trường acid clohydric 0,1M….. .. 19
2.2.2. Phương pháp bào chế viên nén acyclovir kết dính sinh học ........................ 19
2.2.3. Đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng của bột dập viên ................................ 20
2.2.4. Đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng của viên nén bào chế ......................... 21
2.2.5. Phương pháp thiết kế thí nghiệm và xử lý số liệu ........................................ 24
PHẦN 3. KẾT QUẢ THỰC NGHIỆM VÀ NHẬN XÉT ........................................ 25
3.1. Khảo sát mối tương quan giữa nồng độ dung dịch và mật độ quang. ............... 25
3.2. Nghiên cứu phương pháp bào chế và các tá dược cơ bản của viên nén
acyclovir kết dính sinh học .................................................................................. 26
3.2.1. Nghiên cứu phương pháp bào chế............................................................. 26
3.2.2. Lựa chọn các tá dược cơ bản để bào chế viên nén acyclovir kết dính
sinh học .............................................................................................................. 28
3.3. Xây dựng cơng thức bào chế viên nén acyclovir kết dính sinh học .................... 35
3.3.1. Quy hoạch thực nghiệm ............................................................................... 35
3.3.2. Đánh giá ảnh hưởng của các biến độc lập tới các biến phụ thuộc ............. 41
3.3.3. Tối ưu hóa cơng thức viên nén acyclovir kết dính sinh học đường tiêu hóa

............................................................................................................................ 45
PHẦN 4. KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT ........................................................................ 47

 


 
 

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
Ký hiệu

Nội dung

ACV

Acyclovir

BDDS

Hệ thuốc kết dính sinh học (Bioadhesive drug delivery systems)

BP

Dược điển Anh (British Pharmacopoeia )

CMC

Carboxy methyl cellulose

CP

Carbopol

CT

Công thức

DĐVN IV

Dược điển Việt Nam IV

EC

Ethyl cellulose

FDDS

Hệ thuốc nổi (Floating drug delivery systems)

GPDC

Giải phóng dược chất

GRDF

Hệ kiểm sốt giải phóng thuốc tại dạ dày (Gastroretentive
dosage forms)

HEC

Hydroxy ethyl cellulose

HPMC

Hydroxy propyl methyl cellulose

HSV

Virus Herpes (Herpes simplex virus)

KDSH

Kết dính sinh học

KLPT

Khối lượng phân tử

KLTB

Khối lượng trung bình

MĐTN

Mức độ trương nở

Mg stearat

Magnesi stearat

NaCMC

Natri carboxy methyl cellulose

PVA

Polyvinyl alcol

PVP

Polyvinyl pyrrolidon

SKD

Sinh khả dụng

TCCS

Tiêu chuẩn cơ sở

TKHH

Tinh khiết hóa học

USP

Dược điển Mỹ (United States Pharmacopeia )

 
 

DANH MỤC CÁC BẢNG
STT

Tên bảng

Trang

Bảng 1

Phân loại polyme kết dính sinh học

9

Bảng 2

Tính chất và ứng dụng của một số polyme kết dính sinh học

9

Bảng 3

Nguyên vật liệu nghiên cứu

18

Bảng 4

Mật độ quang (D) và nồng độ (C) của dung dịch acyclovir

25

Bảng 5

Mật độ quang của mẫu chứa acyclovir và mẫu placebo

26

Bảng 6

Thành phần của viên nén được bào chế với các polyme khác
nhau

28

Bảng 7

Mức độ trương nở của các mẫu viên theo thời gian

28

Bảng 8

Kết quả thử GPDC và KDSH của các mẫu viên

29

Bảng 9

Thành phần các công thức khảo sát

31

Bảng 10

Mức độ trương nở của các mẫu viên khảo sát

31

Bảng 11

Khả năng GPDC và lực KDSH của các mẫu viên khảo sát

32

Bảng 12
Bảng 13

Lực KDSH và mức độ trương nở của các mẫu viên có tỷ lệ
natri hydrocarbonat khác nhau
Khả năng GPDC và khả năng nổi của các mẫu viên thay đổi
tỷ lệ natri hydrocarbonat

34
34

Bảng 14

Các biến độc lập

36

Bảng 15

Các biến phụ thuộc

36

Bảng 16

Các công thức thực nghiệm

36

Bảng 17

Tốc độ chảy, chỉ số nén và hàm ẩm của các khối bột kép

37

Bảng 18

Đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng của các mẫu viên

38

Bảng 19

Khả năng GPDC và KDSH của các mẫu viên

39

Bảng 20

Khả năng nổi và khả năng trương nở của các mẫu viên

39

Bảng 21

Bảng hệ số tương quan từ Y1 đến Y8 và KDSH

41

Khả năng GPDC và KDSH của mẫu viên bào chế theo công
Bảng 22

thức tối ưu và dự đoán

45


 
 

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
STT

Tên hình vẽ, đồ thị

Trang

Hình 1

Chất kết dính lỏng lan rộng trên bề mặt tế bào mơ mềm

7

Hình 2

Sự khuếch tán của polyme vào chuỗi glycoprotein màng nhầy

8

Hình 3

Các cơ chế nổi

12

Hình 4

Sự giải phóng thuốc từ hệ trương nở

13

Hình 5

Sơ đồ các giai đoạn bào chế viên nén acyclovir kết dính sinh
học

20

Hình 6

Thiết bị đánh giá lực kết dính sinh học tự chế tạo

22

Hình 7

Đồ thị biểu diễn sự phụ thuộc giữa mật độ quang (D) với nồng
độ (C) của dung dịch acyclovir trong mơi trường HCl 0,1M

25

Hình 8

Khả năng trương nở của viên bào chế với các polyme khác
nhau

29

Hình 9

Đồ thị giải phóng dược chất của các mẫu viên bào chế với
polyme khác nhau

30

Hình 10

Khả năng trương nở của các mẫu viên theo thời gian

32

Hình 11

Đồ thị giải phóng dược chất theo thời gian của các mẫu viên

33

Hình 12

Mặt đáp ảnh hưởng của Carbopol
hydrocarbonat tới Y6

42

Hình 13

Mặt đáp ảnh hưởng của Carbopol 934P và HPMC K100M tới
Y8

43

Hình 14

Mặt đáp ảnh hưởng của Carbopol
hydrocarbonat tới lực KDSH

43

Hình 15

Mặt đáp ảnh hưởng của Carbopol 934P và HPMC K100M tới
lực KDSH

44

Hình 16

Đồ thị GPDC của viên bào chế theo cơng thức tối ưu và dự
đốn

45

Hình 17

Hình ảnh viên bào chế theo cơng thức tối ưu nổi trong dung
dịch acid clohydric 0,1M

46

 

934P và natri

934P và natri


1 
 

ĐẶT VẤN ĐỀ
Đường uống là đường đưa thuốc vào cơ thể phổ biến nhất hiện nay. Tuy
nhiên, sự hấp thu thuốc qua đường tiêu hóa khá phức tạp. Hấp thu thuốc thay đổi
dọc theo đường tiêu hóa và chịu sự tác động của nhiều yếu tố như enzym, pH, thức
ăn…Phần lớn các thuốc được hấp thu tương đối nhanh ở phần đầu ruột non, đến
phần cuối đường tiêu hóa thì hấp thu chậm và khơng hồn tồn. Vì vậy, kiểm sốt
giải phóng thuốc ở vùng hấp thu tối ưu trong đường tiêu hóa là một trong những
biện pháp giúp cải thiện hấp thu và SKD của thuốc.
Acyclovir (ACV) là một dẫn chất tổng hợp của acid nucleosid – guanosin có
tác dụng chọn lọc trên tế bào nhiễm virus Herpes, được sử dụng rộng rãi trong điều
trị mụn rộp da, viêm giác mạc, thủy đậu, Herpes sinh dục…. Trong một số trường
hợp điều trị nhiễm Herpes tái phát hoặc suy giảm miễn dịch cần phải sử dụng ACV
kéo dài tới 6 tháng hoặc hơn. Hiện nay, ACV vẫn là thuốc được lựa chọn hàng đầu
trong điều trị các bệnh kể trên  nhờ độc tính thấp đối với tế bào người và tác dụng
phụ nhẹ hơn so với các thuốc kháng virus khác.
Tuy nhiên, ACV có độ tan trong nước lẫn trong dầu đều hạn chế lại có tính
thấm kém, hấp thu thuốc chậm và khơng hồn tồn chủ yếu ở đoạn đầu đường tiêu
hóa, qua khe liên kết tế bào. Phần lớn thuốc bị bài tiết ra ngoài (50 – 60%) ở dạng
không được hấp thu, SKD đường uống chỉ đạt từ 10 – 20% [16]. Do vậy nếu dùng
các dạng thuốc quy ước thì phải uống nhiều lần trong ngày (4 – 6 lần), gây nhiều
phiền phức cho bệnh nhân. Một trong những hướng nghiên cứu đang được phát
triển hiện nay để cải thiện SKD đường uống của ACV là bào chế hệ kết dính sinh
học đường tiêu hóa. Hệ có khả năng kéo dài thời gian lưu thuốc tại vị trí hấp thu tối
ưu trong đường tiêu hóa nhờ đó tăng đáng kể sự hấp thu thuốc, tăng cường hiệu quả

điều trị và giảm số lần dùng thuốc trong ngày nên tăng sự tuân thủ điều trị của
người bệnh. Với những ưu điểm trên, đây là một trong những hệ thuốc có triển vọng
cải thiện được những đặc tính bất lợi của ACV.


2 
 

Hiện nay trên thị trường trong nước cũng như nước ngồi chưa có dạng viên
nén acyclovir kết dính sinh học đường tiêu hóa. Xuất phát từ thực tế trên nhằm phát
triển hệ thuốc mới có khả năng ứng dụng vào thực tiễn, chúng tôi thực hiện đề tài:
“Nghiên cứu xây dựng cơng thức bào chế viên nén acyclovir kết dính sinh học
đường tiêu hóa” với mục tiêu:
Xây dựng được cơng thức bào chế viên nén acyclovir nổi – kết dính sinh học
đường tiêu hóa giải phóng kéo dài 12 giờ.
Để đạt được mục tiêu đề ra, khóa luận gồm một số nội dung nghiên cứu
chính như sau:
1. Khảo sát ảnh hưởng của một số polyme và tá dược khác đến khả năng
giải phóng dược chất, kết dính sinh học, nổi và trương nở của viên nén
acyclovir.
2. Xây dựng công thức bào chế viên nén acyclovir nổi – kết dính sinh học
đường tiêu hóa.


3 
 

PHẦN 1. TỔNG QUAN
1.1. Sơ lược về Acyclovir
1.1.1. Công thức hóa học

Cơng thức phân tử: C18H11N5O3
Khối lượng phân tử: 225,2
Tên khoa học: 2 – amino – 9[(2 – hydroxy ethoxy) – methyl] – 1,9 – dihydro –
6H – purin – 6 – on.
1.1.2. Tính chất lý hóa
Acyclovir có các tính chất lý hóa sau [2], [10], [33]:
- Dạng bột kết tinh màu trắng, ít tan trong nước, rất ít tan trong alcol, tan tự do
trong các dung môi dimethyl sulfoxid, tan được trong dung dịch kiềm và acid loãng.
- Độ tan của ACV trong nước từ 1,2 – 1,6 mg/ml ở nhiệt độ 22 – 25°C và 2,5
mg/ml ở 37°C và phụ thuộc vào pH môi trường.
- Rất bền vững, trong môi trường kiềm ổn định hơn trong môi trường acid.
- Nhiệt độ nóng chảy khoảng 230°C sau đó bị phân hủy.
- Acyclovir có 2 hằng số phân ly: pKa1 = 2,41 ± 0,27 và pKa2 = 9,06 ± 0,88.
- Theo hệ thống phân loại sinh dược học (BCS), ACV thuộc nhóm III – độ tan
cao, tính thấm thấp [18].
1.1.3. Dược động học
 Hấp thu: ACV kém hấp thu qua đường tiêu hóa, SKD theo đường uống
khoảng 10 – 20%. Thức ăn không làm ảnh hưởng đến hấp thu thuốc. ACV được hấp
thu chủ yếu theo cơ chế khuếch tán thụ động, hấp thu chậm và khơng hồn tồn.
Sau khi uống 1,5 – 2 giờ đạt Cmax trong máu [1], [5], [33].
 Phân bố: ACV phân bố rộng rãi trong dịch cơ thể và các cơ quan như: não,
thận, phổi, ruột, gan, lách, cơ, tử cung, niêm mạc, dịch âm đạo, nước mắt, thủy tinh


4 
 

dịch, dịch não tủy. Nồng độ trong dịch não tủy đạt tới 50% nồng độ huyết
tương. Liên kết với protein huyết tương thấp (9 – 33%). Thuốc qua được nhau

thai và phân bố trong sữa mẹ với nồng độ gấp 3 lần trong huyết thanh mẹ [1],
[2], [5], [33].
 Chuyển hóa và thải trừ:
 Phần lớn thuốc được đào thải qua thận dưới dạng không biến đổi. 9 –
carboxy methoxy methyl guanin là chất chuyển hóa đáng kể của ACV chiếm
khoảng 14% tổng lượng thuốc thấy trong nước tiểu [33].
 Thời gian bán thải: Ở người lớn là 2 – 3h, ở trẻ sơ sinh là 4h, còn ở bệnh
nhân suy thận mạn có thể lên đến 19,5h [1], [5].
1.1.4. Tác dụng và cơ chế
ACV là một chất tương tự nucleosid có tác dụng chọn lọc trên tế bào nhiễm
virus Herpes. Tác dụng của ACV mạnh nhất trên virus Herpes simplex typ 1và kém
hơn ở virus Herpes simplex typ 2, virus Varicella zoster và tác dụng yếu nhất trên
cytomegalovirus [5].
Ðể có tác dụng ACV phải được phosphoryl hóa thành dạng có hoạt tính là
acyclovir triphosphat nhờ các enzym của tế bào. Acyclovir triphosphat được thu
nhận vào DNA virus và tác động như là nhánh cuối cùng vì trong cấu tạo của nó
khơng có nhóm 3’ – hydroxy do vậy làm gián đoạn quá trình tổng hợp DNA của
virus. ACV ức chế sự nhân lên của virus mà không ảnh hưởng gì đến chuyển hóa
của tế bào bình thường [5], [33].
1.1.5. Chỉ định
Acyclovir được chỉ định điều trị trong các trường hợp sau [5], [33]:
- Điều trị khởi đầu và dự phòng nhiễm HSV typ 1 và typ 2 ở da, niêm mạc,
thần kinh và sinh dục, viêm não do HSV.
- Điều trị nhiễm Herpes zoster cấp tính ở mắt, phổi, thần kinh.
- Điều trị khởi đầu và tái phát Herpes sinh dục.
- Dự phòng và điều trị nhiễm virus ở người suy giảm miễn dịch, cấy ghép
cơ quan, bệnh thủy đậu.


5 

 

1.1.6. Một số chế phẩm acyclovir trên thị trường
- Viên nén: Apo – Acyclovir, Cyclovir, Herpevir, Herpex, Medovir, Vacrax
200mg, Acyclovir Stada, Zovirax 200mg, 400mg, 800mg.
- Lọ bột pha tiêm: Zovirax 200mg/5ml.
- Thuốc mỡ dùng ngoài Zovirax 5%, thuốc mỡ tra mắt Zovirax 3% w/w.
- Dịch truyền: Zovirax tiêm tĩnh mạch.
- Kem bơi ngồi da: Acyclovir Stada 5%.
- Viên phân tán: Zovirax 200mg, 400mg, 800mg.
- Viên tác dụng kéo dài: Genvir 600mg.
1.2. Hệ kiểm sốt giải phóng thuốc tại dạ dày (Gastroretentive Dosage Forms GRDF)
1.2.1.Ứng dụng của hệ kiểm soát giải phóng thuốc tại dạ dày
GRDF là dạng bào chế được thiết kế nhằm kéo dài thời gian lưu của thuốc tại
dạ dày do đó làm tăng sự hấp thu thuốc ở phần trên của đường tiêu hóa nhằm nâng
cao SKD của thuốc. Nhờ đó, GRDF giúp kéo dài khoảng cách giữa các lần dùng
thuốc và tăng cường sự tuân thủ điều trị của bệnh nhân. Dạng bào chế này đặc biệt
có hiệu quả với các thuốc khơng tan hoặc ít tan vì với các thuốc loại này, khi kéo
dài thời gian vận chuyển thuốc trong đường tiêu hóa sẽ giúp gia tăng đáng kể sự hấp
thu thuốc [24].
Ngoài ra, GRDF cịn rất hữu ích trong các hệ phân phối thuốc như liposom,
hạt nano, vi cầu, v.v.. So với các dạng bào chế khác tần suất dùng thuốc có thể tương
tự nhưng GRDF làm thay đổi đáng kể sự giải phóng hoạt chất do đó tăng SKD của
thuốc. Ví dụ như Furosemid ở dạng bào chế nổi có SKD tăng đáng kể (42,9%) so với
dạng viên nén thương mại (Lasix® (33,4%)) [24].
Thơng qua giải phóng thuốc tại chỗ, GRDF làm tăng cao nồng độ thuốc ở
niêm mạc dạ dày giúp tăng hiệu quả điều trị viêm loét dạ dày - tá tràng, viêm thực
quản, giảm nguy cơ ung thư dạ dày và kiểm sốt giải phóng các thuốc kháng acid
[24].
GRDF có thể được sử dụng như chất mang với các thuốc có cửa sổ hấp thu

hẹp ví dụ như các thuốc kháng virus, kháng sinh, chống nấm. Ngoài ra, bằng việc


6 
 

cung cấp liên tục thuốc tới vị trí hấp thu tối ưu, GRDF giúp tăng cường hiệu quả sử
dụng các thuốc có bản chất peptid và protein qua đường uống như calcitonin,
erythropoietin, vasopressin, insulin, heparin phân tử lượng thấp, v.v…[24]
Tóm lại, GRDF thích hợp để bào chế một số loại dược chất sau [25]:
- Dược chất có cửa sổ hấp thu hẹp ở đường tiêu hóa (ví dụ như L-DOPA, acid
p-aminobenzoic, riboflavin, furosemid).
- Dược chất cần phát huy tác dụng tại chỗ trong dạ dày (ví dụ misoprostol,
thuốc kháng acid).
-

Dược chất khơng ổn định trong mơi trường ruột non (ví dụ như captopril,

ranitidin, metronidazol).
-

Dược chất có ảnh hưởng đến hệ vi khuẩn đường ruột (ví dụ như các thuốc

kháng sinh diệt trừ vi khuẩn H.pylori).
-

Dược chất có độ tan kém ở pH kiềm (ví dụ diazepam, clodiazepoxid,

verapamil).
-

Dược chất có tính thấm kém nên hạn chế hấp thu ở đường tiêu hóa (ví dụ

acyclovir).
1.2.2. Các cơ chế kiểm sốt giải phóng thuốc tại dạ dày
Cho đến nay có rất nhiều dạng bào chế đã được nghiên cứu và phát triển với
nhiều cơ chế khác nhau để giữ lại trong dạ dày giúp tăng thời gian lưu của thuốc.
Có thể kể đến một số hệ như sau [15], [23]:
- Hệ có tỷ trọng nhỏ hơn tỷ trọng dịch vị để nổi trên bề mặt dịch vị.
- Hệ có tỷ trọng lớn hơn tỷ trọng dịch vị để lưu lại ở phần dưới của dạ dày.
- Hệ kết dính với niêm mạc dạ dày.
- Hệ trương nở hoặc thay đổi hình dạng để hạn chế sự tháo rỗng của hệ qua môn vị.
- Hệ làm chậm tháo rỗng dạ dày bằng cách dùng đồng thời với thuốc hoặc tá dược.
- Hệ kết hợp nổi và kết dính, v.v…
1.2.3. Một số hệ kiểm sốt giải phóng thuốc tại dạ dày
1.2.3.1. Hệ kết dính sinh học (Bioadhesive drug delivery systems - BDDS)
a. Khái niệm kết dính sinh học:
Kết dính sinh học có thể được định nghĩa là trạng thái giữa hai vật chất mà ít
nhất một trong hai có bản chất sinh học được kết dính với nhau trong một thời gian


7 
 

dài bởi các lực liên kết bề mặt. Với mục đích phân bố thuố giới hạn định nghĩa kết
i
c
ề
p
ốc,

n
a
dín sinh học là sự dính của hệ thố vận chu
nh
ống
uyển thuốc lên một vị trí sinh họ cụ
ọc
thể Bề mặt sin học có t là biểu m tế bào, n
ể.
nh
thể
mơ
niêm mạc, l màng n
lớp
nhầy bao ph bề
hủ
mặ các tổ chứ [9], [13].
ặt
ức
.
b. C cơ chế kết dính sin học:
Các
nh
ến
DSH chính đã được thừ nhận gồm [9], [13]:
đ
ừa
m
Cho đế nay, có 5 cơ chế KD
 Cơ chế tĩnh điện: Sự kết d

c
dính xảy ra d lớp màn nhầy và BDDS tích điện
do
ng
B
trái dấu nhau nên khi tiếp xúc với nh sự chu
i
n
p
hau,
uyển điện tử giữa chún sẽ hình th
ử
ng
hành
lớp điện tích k ở bề m liên kết. Lực hút tĩn điện ở lớ điện tích kép này q
p
kép
mặt
nh
ớp
h
quyết
địn lực kết dí [13].
nh
ính
 Cơ chế thấm ướt: Đây là cơ chế đượ biết đến đầu tiên, ch yếu áp d
ư
ợc
hủ
dụng

cho chất lỏng hoặc BDDS có độ nhớ thấp và thường đánh giá mức đ trải rộng của
o
ớt
t
h
độ
g
hệ giải phóng thuốc trên bề mặt chấ nền sinh học. Theo đó, kết dín như một quá
n
ất
nh
t
nh
ác
nhập vào bề mặt chất nền, đông cứng lại và lưu
ề
à
trìn thấm, cá chất kết dính xâm n
trên bề mặt sin học. Hệ polyme KD
n
nh
DSH có cấu trúc và cá nhóm chứ tương tự lớp
u
ác
ức
ự
mà nhầy nê khả năng hịa trộn lẫn nhau tố dẫn đến tỷ lệ lớn po
àng
ên
g

ốt
olyme trải rộng
trên bề mặt màng nhầy. Thông số q
n
m
T
quan trọng đ
được xác định là góc t
tiếp xúc bề mặt
ề
sinh học (góc 0), góc tiếp xúc càng n thì sự k dính càn tốt [13], [29].
p
nhỏ
kết
ng

Chất lỏng
Mơ mềm

Hình 1. Chất kết dính lỏng l rộng trê bề mặt tế bào mơ m [29]
1
d
lan
ên
mềm
 Cơ chế khuếch tán: Sự k
h
khuếch tán phụ thuộc thời gian khuếch tán của
n
chu polyme KDSH vào mạng lướ chuỗi gly

uỗi
o
ới
ycoprotein c lớp màn nhầy. Đâ là
của
ng
ây
quá trình khuế tán hai chiều với t lệ thâm nhập phụ th
á
ếch
tỷ
n
huộc vào hệ số khuếch tán
ệ
h
của các polym tương tác Các yếu tố cơ bản ảnh hưởng đ quá trìn này là: t
a
me
c.
ả
đến
nh
trọng
lượ phân tử mật độ li kết nga
ợng
ử,
iên
ang, tính lin động củ chuỗi po
nh
ủa

olyme. Nhiệ độ
ệt
mơ trường cũ là yếu tố quan trọn [13], [29]
ôi
ũng
ố
ng
].


8 
 

Hình 2. Sự khuếch tán của p
.
h
polyme vào chuỗi glyc
coprotein m
màng nhầy [
[29]
(a) Chất nề và chất k dính tiến lại gần nh
(
ền
kết
n
hau
(b) Sự tiếp xúc giữa 2 bề mặt
(
(c) Các chu polyme và glycopr
(

uỗi
rotein khuếc tán vào n
ch
nhau
 Cơ chế tách rời kết dính: M tả các lự cần thiết để tách rời hai bề mặt sau
c
i
Mô
ực
t
i
t
i
Cường độ lự kết dính có thể đượ xác định thơng qua l tách rời nên
ực
ợc
lực
i
khi kết dính. C
cơ chế này thư
ường được áp dụng tro các thiế bị đo lực K
á
ong
ết
KDSH [13] [29].
],
 Cơ c hấp phụ Sự kết dí là kết q của các liên kết sơ cấp và thứ cấp
chế
ụ:
ính

quả
ơ
ứ
giữ polyme k dính và bề mặt màng nhầy. C liên kế sơ cấp nh liên kết ion,
ữa
kết
à
Các
ết
hư
cộn hóa trị… Liên kết thứ cấp chủ yếu do lự hút Van der Waal, liên kết hy
ng
…
ủ
ực
n
ydro,
lực hút tĩnh điện hay liên kết kỵ nư
c
n
ước. Những liên kết th cấp này có vai trị q
g
hứ
quan
trọn nhất tron q trình KDSH vì mặc dù mỗ liên kết r
ng
ng
h
ỗi
riêng biệt là yếu nhưng với

à
g
số lượng lớn các liên kết này có thể tạo ra tổng lực kết dín khá mạnh [13], [29].
c
nh
h
P
học:
c. Polyme kết dính sinh h
 Yêu cầu đố với polym KDSH [1
ối
me
11]:
- Không độc hại và khơng đượ hấp thu.
ợc
c
hức hóa họ có khả năng tạo l
ọc
liên kết hy
ydro (carbo
oxyl,
- Có các nhóm ch
hydrox amid, su
xyl,
ulfat).
- Mang điện tích bề mặt.
đ
ề
- Trọng l
lượng phân tử lớn.

n
- Các chu polyme có tính linh hoạt cao.
uỗi
e
- Sức căn bề mặt ch phép trải rộng bề mặt tiếp xúc vớ màng sinh học.
ng
ho
t
ới
h
Phân loại p
polyme KDS
SH:
P


9 
 

Bảng 1. Phân loại polyme kết dính sinh học [11], [20], [27]
Loại polyme

Đặc điểm

Ví dụ điển hình

Polyme
cation

Polyme

thế hệ 1

Khả năng KDSH do tương tác tĩnh điện  Chitosan
giữa nhóm chức mang điện tích dương trong  Trimethyl chitosan
phân tử với acid sialic tích điện âm của  Aminodextran
glycoprotein màng nhầy.
 Carbopol

Polyme
anion

Khả năng KDSH do nhóm carboxyl trong
phân tử tạo liên kết hydro với nhóm
hydroxyl trên chuỗi oligosaccarid của
protein chất nhầy. Các polyme anion kết
dính hiệu quả hơn polyme cation và polyme
khơng ion hóa.
Khả năng KDSH kém hơn so với polyme
anion và cation. Sự kết dính với chất nhầy
khơng phụ thuộc vào pH hay sự có mặt của
các ion trong mơi trường.

 HPMC

Polyme
khơng
ion hóa

Polyme thế hệ 2

 CMC
 NaCMC
 Natri alginat
 Gơm xanthan
 Pectin
 HEC
 PVA
 PVP

Kết dính trực tiếp với bề mặt tế bào hơn là  Chitosan thiol hóa
lớp chất nhầy bằng receptor đặc hiệu hoặc  Lectin
liên kết cộng hóa trị thay vì các cơ chế
khơng đặc hiệu như polyme thế hệ trước.

 Một số polyme kết dính sinh học thường dùng:
Tính chất và ứng dụng của một số polyme KDSH thường dùng được thể hiện
trong bảng 2.
Bảng 2. Tính chất và ứng dụng của một số polyme kết dính sinh học [3],[21],[27],[32]

Polyme

Tính chất

Ứng dụng

 Loại dược dụng: 934P, 940P, 971P,  Tác nhân tạo gel, chất nhũ hóa, chất
974P...
ổn định tốt, là thành phần phổ biến
6
6

trong các dạng bào chế KDSH.
 KLPT: 1×10 – 4×10 (Dalton)

Carbopol

 Độ nhớt:

 Kết dính sinh học bằng liên kết

CP934P: 29.400 – 39.400 cps (gel 0,5%)
CP940P: 40.000 – 60.000 cps (gel 0,5%)

hydro và lực Van der Waals giữa
nhóm carboxyl của Carbopol với

 Bột trắng, mịn, hút ẩm, có mùi đặc

acid sialic của glycoprotein màng
nhầy.

trưng, khơng tan hoặc rất ít tan trong


10 
 

nước nhưng trương phồng trong nước  Tương đối bền, khơng bị ảnh
tạo gel, có pH acid (2,5 – 3,0). Trung hưởng bởi sự biến đổi của nhiệt độ,
hòa với kiềm tạo gel có độ nhớt cao độ ẩm, chất oxy hóa, có thể kháng
hơn, đặc hơn.

lại sự phát triển của vi khuẩn.
 Loại dược dụng: E5, E15, E50, E4M,  Tác nhân tạo gel, làm tăng độ nhớt,
F50, F4M,
K100M…

K100,

K4M,

K15M,

chất ổn định.
 Thành phần trong thuốc mỡ và viên

HPMC  KLPT: 8,5×10 – 15×10 (Dalton)
nén kết dính.
(hydroxy  Độ nhớt: 4.000cps – K4M, 100.000cps  Hoạt tính bề mặt tốt, trương nở
propyl
– K100M (dung dịch 2%).
trong môi trường thân nước, các
methyl  Tan trong nước lạnh, hỗn hợp methylen sợi liên kết chéo trong phân tử tạo
thành cốt lưu trữ thuốc.
cellulose)
clorid và isopropanol. Không tan trong
cồn, cloroform và ether. Ổn định khi
khô, dạng dung dịch ổn định ở pH 3,0 –
11,0.
4

4

 Polyme cation có bản chất polysaccarid,  Tác nhân KDSH do tạo liên kết
được deacetyl hóa một phần từ chitin.
hydro hoặc liên kết ion giữa nhóm
 Ít tan trong nước, ethanol 95% và dung
môi hữu cơ khác, tan nhanh trong các
dung dịch đặc hoặc loãng của hầu hết
các acid hữu cơ và một số acid vô cơ
(trừ H2SO4 và H3PO4).

Chitosan

amin tích điện dương của chitosan
với acid sialic tích điện âm của
glycoprotein màng nhầy. Hơn nữa,
Chitosan cịn làm tăng tính thấm
của thuốc qua bề mặt niêm mạc.

 Độ tan phụ thuộc vào mức độ deacetyl  Khơng độc vì ít được hấp thu,
hóa, mức độ deacetyl hóa trên 85% đạt tương hợp sinh học tốt và có khả
năng phân hủy sinh học.
được tính tan mong muốn.
 Tuy nhiên, chitosan là một base yếu
có pH khoảng 5,5 do đó khơng tan
trong mơi trường kiềm và trung
tính như ruột non nên khơng làm
tăng hấp thu thuốc ở môi trường
này. Trong trường hợp này có thể
sử dụng chitosan được trimethyl
hóa nhóm amin để tăng độ tan của

chitosan.


11 
 

 Sản phẩm carbohydrat tinh khiết được  An toàn, khơng gây kích ứng, dễ
chiết từ rong biển bằng dung dịch kiềm
kiếm, giá thành rẻ.
lỗng.
 Dùng làm chất nhũ hóa, chất ổn

Natri
alginat

 Bột màu trắng, không mùi, không vị.
Tan trong nước tạo dung dịch keo có pH

định, thành phần trong viên nén kết
dính.

7,2. Khơng hịa tan trong các dung mơi  Đặc tính tạo gel tốt, tương hợp sinh
hữu cơ và dung dịch acid có pH dưới
học tốt.
3,0.
 Dung dịch có khả năng chống vi
 Độ nhớt: 20 – 400cps (dung dịch 1%).
Độ nhớt thay đổi phụ thuộc vào nhiều

khuẩn và sự phân hủy của enzym.

yếu tố như pH, các muối kim loại…

1.2.3.2. Hệ thuốc nổi ở dạ dày (Floating drug delivery systems – FDDS)
a. Nguyên tắc:
Hệ kéo dài thời gian lưu tại dạ dày bằng cách thiết kế để tỷ trọng của hệ nhỏ
hơn tỷ trọng của dịch vị do đó hệ có thể nổi trên bề mặt dịch vị trong khoảng thời
gian dài mà ít bị ảnh hưởng của sự tháo rỗng dạ dày. Trong khi hệ nổi trong dạ dày,
dược chất sẽ được kiểm sốt giải phóng với tốc độ đã định giúp cho việc hấp thu
thuốc triệt để và đồng đều hơn, dễ dàng hơn trong việc dự đoán SKD và kiểm soát
tốt hơn nồng độ thuốc trong máu. Sau khi giải phóng hết dược chất thì phần cịn lại
của dạng thuốc được tháo rỗng khỏi dạ dày [19].
Các yêu cầu chính đối với hệ thuốc nổi đó là: 1. Giải phóng thuốc từ từ;
2. Duy trì tỷ trọng nhỏ hơn tỷ trọng dịch vị (1,004 – 1,01 g/cm3); 3. Hình thành lớp
hàng rào gel kết dính [25]. Ngồi ra, để giữ cho hệ nổi trên bề mặt dịch vị còn yêu
cầu lực nổi phải thắng được trọng lực của hệ. Khi đó, lực để duy trì sự nổi được tính
theo phương trình sau [24]:
F = Fnổi – P = (Df - Ds). g.V
Trong đó: P: trọng lực của hệ; Df : tỷ trọng dịch vị ; Ds : tỷ trọng của hệ;
V: thể tích của hệ; g : gia tốc trọng trường.
b. Phân loại:
Hệ nổi ở dạ dày có thể chia thành 2 loại dựa vào cơ chế nổi: hệ không sủi bọt
và hệ sủi bọt (hoặc hệ khơng tạo khí và hệ tạo khí) [19].
 Hệ không sủi bọt:


12 
 

 Cơ chế:

Hệ không sủi bọt chủ yếu dựa vào cơ chế trương nở của polyme. Các tá
dược thường được sử dụng trong hệ này gồm có các tá dược tạo gel, có khả năng
trương nở tốt như các dẫn chất của cellulose, polysaccharid, gôm hoặc các polyme
tạo cốt như polycarbonat, polyacrylat, polymethacrylat, polystyren, chitosan,
carbopol, natri alginat, v.v... Khi tiếp xúc với dịch dạ dày, các polyme sẽ trương nở
để hệ đạt tỷ trọng nhỏ hơn 1 cùng với lớp gel bao bên ngồi. Thêm vào đó cấu trúc
gel đóng vai trị là nguồn chứa dược chất giải phóng kéo dài, qua đó dược chất được
giải phóng từ từ bằng cách khuếch tán chậm qua hàng rào gel [15], [19].
 Phân loại:
Hệ không sủi bọt gồm nhiều dạng bào chế khác nhau như: viên nén một lớp,
viên nén hai lớp, vi cầu nổi, hạt alginat nổi, v.v…[19].
Hệ không sủi bọt

Trọng lực

Lực nổi

(a)

(b)

Dịch
vị

Hệ sủi bọt

CO2

(c)

Hình 3. Các cơ chế nổi [24]
(a) Trong hệ không sủi bọt,hệ hấp thụ dịch vị và trương nở
(b) Lực tối thiểu để duy trì sự nổi
(c) Trong hệ sủi bọt, CO2 giải phóng ra tạo thành lực nổi
 Hệ sủi bọt:
 Cơ chế:
Hệ sử dụng tác nhân tạo khí là natri bicarbonat kết hợp với acid citric hoặc
một khoang chứa chất lỏng có thể khí hóa ở nhiệt độ cơ thể. Tỷ lệ tối ưu của acid
citric và natri bicarbonat để tạo ra khí CO2 cần thiết cho sự nổi đã được nghiên cứu
là 0,76 : 1. Đồng thời, trong thành phần của hệ còn chứa các polyme có khả năng
trương nở như HPMC, chitosan. Khi vào đến dạ dày, khí giải phóng ra sẽ bị nhốt


13 
 

trong lớp gel (do polyme trương nở tạo thành) làm giảm tỷ trọng của hệ và hệ sẽ nổi
trong dạ dày [25].
 Phân loại:
Hệ sủi bọt chia thành hệ tạo khí CO2 và hệ chứa chất lỏng dễ bay hơi [25].
1.2.3.3. Hệ có tỷ trọng lớn (hay hệ sa lắng):
Hệ có tỷ trọng lớn hơn tỷ trọng của dịch vị (~1,004 g/cm3) nên có thể được
lưu lại tại những nếp gấp trên thành dạ dày và giải phóng thuốc ngay tại đó. Hệ
được bào chế bằng cách trộn thêm các tá dược trơ như bột sắt, bari sulfat, kẽm oxid,
titan oxid. Các tá dược này giúp tăng tỷ trọng của hệ lên đến 1,5 – 2,4 g/cm3 [25].
1.2.3.4. Hệ trương nở hoặc thay đổi hình dạng
Hệ có thể trương nở hoặc thay đổi hình dạng nhanh chóng khi vào dạ dày để
đạt được kích thước lớn hơn kích thước của mơn vị nhờ đó cản trở sự tháo rỗng
khỏi dạ dày qua môn vị. Hệ được bào chế từ các polyme có thể phân hủy sinh học,
dựa vào sự hấp thụ dịch dạ dày của polyme để đạt tới kích thước mong muốn [25].

Cốt lưu
trữ thuốc

Tá dược
trương nở

Vỏ polyme đàn hồi

Dịch
vị

Giải
phóng
thuốc

Hình 4. Sự giải phóng thuốc từ hệ trương nở [25]
1.2.3.5. Hệ kết hợp nổi và kết dính
Hệ KDSH có nhược điểm là dễ bị rửa trôi khỏi dạ dày cùng lớp chất nhầy.
Khi lớp chất nhầy bị rửa trôi khỏi dạ dày sẽ mang theo các hạt kết dính xuống ruột
non. Đồng thời khi có mặt thức ăn trong dạ dày, sự nhào trộn của thức ăn cũng như
nhu động ruột sẽ làm giảm đáng kể sự kết dính với niêm mạc dạ dày [30].
Trong khi đó, một nhược điểm lớn của hệ nổi là phải có một lượng dịch vị đủ
lớn để hệ có thể nổi và khi dạ dày rỗng, dạng bào chế sẽ nằm ở môn vị nên sự nổi
của hệ có thể bị cản trở. Do đó, khả năng nổi trong dạ dày có thể bị giới hạn chỉ từ 3
– 4 giờ. Hơn nữa, hệ nổi khơng phải lúc nào cũng giải phóng thuốc ở vị trí xác định
[30].


14 
 

Để giải quyết vấn đề này, nhiều nghiên cứu trên thế giới đã kết hợp cả hệ kết
dính và hệ nổi. Hệ kết hợp này có thể khắc phục được những nhược điểm kể trên
của cả hệ KDSH và hệ nổi, làm tăng thời gian tiếp xúc của thuốc với niêm mạc dạ
dày giúp sự hấp thu thuốc hiệu quả hơn, tăng SKD của các thuốc có cửa sổ hấp thu
hẹp ở dạ dày và phần đầu ruột non, giảm tần suất dùng thuốc [30].
Zheng J. và cộng sự [35] đã bào chế vi cầu nổi – kết dính chứa
clarithromycin để tăng hiệu quả diệt H.pylori. Vi cầu được bào chế bằng cách phân
tán clarithromycin, ethylcellulose và chitosan trong diclorometan sau đó cho bốc
hơi dung mơi. Tiếp đó, vi cầu được bao bởi alginat và phân tán trong dung dịch
chitosan để tạo thành vi hạt kết dính chitosan–alginat–ethylcellulose (CAEMs). Kết
quả nghiên cứu in vitro cho thấy có 74% CAEMs nổi trong hệ đệm acetat trong 8
giờ và 90% clarithromycin có trong CAEMs giải phóng từ từ trong 8 giờ. Thử
nghiệm kết dính in vivo cho thấy có 61% CAEMs cịn lại trong dạ dày sau 4 giờ.
Nồng độ clarithromycin đo được trong niêm mạc dạ dày của CAEMs cao hơn hẳn
so với dạng dung dịch. Do đó, CAEMs được coi là hệ phân phối thuốc đầy tiềm
năng giúp tăng hiệu quả điều trị nhiễm H.pylori .
Sonar G.S và cộng sự [31] đã nghiên cứu bào chế viên nén 2 lớp kết hợp nổi
– kết dính chứa rosiglitazon maleat. Lớp thứ nhất – lớp làm cho viên nổi – gồm có
natri bicarbonat là tác nhân tạo khí, HPMC K100M là tá dược tạo cốt để giữ lại bọt
khí và Starch 1500. Lớp thứ 2 là lớp giải phóng kéo dài chứa dược chất và HPMC
K100M là tá dược tạo nên hàng rào gel để kiểm sốt giải phóng dược chất. Kết quả
thử nghiệm in vivo trong dạ dày của người tình nguyện cho thấy sau khi thử 8 giờ
viên nén vẫn cịn giữ ngun hình dạng trong dạ dày, chứng tỏ các điều kiện trong
dạ dày không ảnh hưởng đến đặc tính tạo gel của viên.
Từ đó có thể thấy rằng sự kết hợp giữa hệ nổi và hệ kết dính đã làm giảm
đáng kể những ảnh hưởng của nhiều yếu tố luôn biến đổi trong dạ dày như dịch vị,
nhu động ruột, chất nhầy, sự có mặt của thức ăn, v.v.. tới khả năng lưu giữ thuốc
trong dạ dày. Kéo dài thời gian lưu thuốc dẫn đến tăng hấp thu thuốc sẽ rất hữu ích
với những thuốc gặp vấn đề trong hấp thu ở đường tiêu hóa điển hình như ACV –

một thuốc vừa có tính thấm kém lại vừa có cửa sổ hấp thu hẹp ở dạ dày và đoạn đầu


15 
 

ruột non. Do đó, bào chế viên nén ACV theo hướng kết hợp nổi và KDSH là một
hướng nghiên cứu có triển vọng nhằm cải thiện SKD đường uống của thuốc.

1.3. Một số nghiên cứu về hệ kết dính sinh học đường tiêu hóa chứa acyclovir
1.3.1. Nghiên cứu bào chế viên nén
Dias R.J. và cộng sự [17] đã tiến hành nghiên cứu bào chế viên nén ACV
KDSH đường uống bằng phương pháp dập thẳng. Thí nghiệm được thiết kế theo mơ
hình 32 đầy đủ để khảo sát ảnh hưởng của các biến đầu vào như Carbopol 934P và
HPMC K100M tới khả năng trương nở, lực kết dính niêm mạc ex vivo và GPDC in
vitro. Kết quả nghiên cứu cho thấy cả 9 mẫu viên bào chế đều có khả năng GPDC
kéo dài 12 giờ. Hai loại polyme sử dụng đều có khả năng KDSH tốt trên niêm mạc
dạ dày cừu. Khi tăng nồng độ 2 polyme thì khả năng trương nở và lực KDSH của
chế phẩm đều tăng lên trong khi khả năng GPDC giảm xuống. Tuy nhiên do trong
nghiên cứu này khối lượng của Carbopol 934P thay đổi trong phạm vi hẹp là 50 –
55mg so với HPMC K100M là 45 – 135 mg nên tác giả đã nhận thấy ảnh hưởng của
HPMC K100M tới các biến đầu ra chiếm ưu thế hơn.
Panigrahy R.N, Mahale A.M [26] đã tiến hành nghiên cứu bào chế viên nén
ACV KDSH dạng cốt bằng phương pháp dập thẳng sử dụng các polyme khác nhau
như HPMC K15M, Carbopol 971P và natri alginat. Tất cả các mẫu viên bào chế đều
đạt chất lượng tốt về độ cứng (5 – 6 kg/cm2), tỷ trọng (~1g/cm3), hàm lượng (>90%)
và thời gian kết dính ex – vivo (>12h), trong đó Carbopol có khả năng KDSH tốt
hơn HPMC K15M và alginat. Công thức B8 chứa 30mg Carbopol 971P và 60mg
HPMC K15M có sự GPDC phù hợp nhất với mơ hình động học bậc khơng được lựa
chọn làm cơng thức tối ưu cho những nghiên cứu tiếp theo. Nghiên cứu độ ổn định

của lơ tối ưu cho thấy khơng có sự thay đổi đáng kể các thuộc tính hóa lý của dược
chất cũng như khả năng KDSH và GPDC sau 90 ngày bảo quản ở điều kiện lão hóa
cấp tốc (nhiệt độ 40°C và độ ẩm tương đối 75%).
Sapkal S.B. và cộng sự [28] đã nghiên cứu bào chế viên nén nổi – KDSH
ACV dùng kết hợp cả 3 polyme: HPMC K100M, HPMC K15M và Carbopol 934P,
tác nhân tạo khí là natri bicarbonat kết hợp với acid citric. Cả 7 cơng thức bào chế
có tỷ lệ các polyme khác nhau đều nổi in vitro tốt, trong đó cơng thức 7 chứa
280mg HPMC K100M – 70mg HPMC K15M – 100mg Carbopol 934P có thời gian


16 
 

nổi lâu nhất tới hơn 24 giờ và giải phóng 99,45% ACV trong 24 giờ. Lô 7 được
nghiên cứu độ ổn định ở điều kiện lão hóa cấp tốc trong 2 tháng và cho thấy khơng
có sự thay đổi đáng kể về khả năng GPDC. Do đó, cơng thức 7 được lựa chọn là
công thức tối ưu cho viên nổi kéo dài 24 giờ để tiếp tục những nghiên cứu tiếp theo.
Tuncer Degim và cộng sự [14] đã bào chế viên nén ACV kết dính niêm mạc
miệng với các thành phần: CP934P, polycarbophil (PCa) và natri taurocholat (ST).
Khả năng kết dính niêm mạc miệng của các mẫu viên bào chế được đánh giá trên
niêm mạc miệng bò bằng thiết bị đo lực kéo Instron – model 4301. Kết quả nghiên
cứu cho thấy khi tăng lượng CP934P trong cơng thức thì khả năng kết dính niêm
mạc tăng, ngược lại khả năng này giảm khi tăng lượng PCa. Việc thêm ST vào cơng
thức có tác dụng làm tăng sự hấp thu của ACV qua niêm mạc. Qua khảo sát khả
năng GPDC trong mơi trường dịch nước bọt nhân tạo, cơng thức thích hợp nhất cho
các thử nghiệm tiếp theo có thành phần: CP934P (64,4%), PCa (34,4%), ST (0,8%).
Công thức này GPDC theo mơ hình động học bậc 0 với tốc độ 9,708 mg/h, thời gian
GPDC kéo dài 6 giờ. Kết quả xác định nồng độ thuốc trong nước bọt và các thông
số dược động học trên chó, so sánh với thuốc tiêm tĩnh mạch và viên nén để uống
trên thị trường (Hernovir) cho thấy viên nén kết dính niêm mạc miệng bào chế có

tiềm năng trong điều trị bệnh Herpes cả tại chỗ ở miệng và toàn thân.
1.3.2. Nghiên cứu bào chế vi cầu
Dhaliwal S. và cộng sự [16] đã nghiên cứu bào chế vi cầu kết dính ACV sử
dụng các polyme KDSH như: Chitosan, Chitosan thiol hóa, Carbopol 71G và
Methocel K15M. Các vi cầu chitosan và chitosan thiol hóa được bào chế bằng kỹ
thuật nhũ hóa kết hợp với tác nhân liên kết chéo là glutaraldehyd. Các vi cầu
Carbopol 71G và Methocel K15M được bào chế bằng phương pháp phun sấy. Các
mẫu vi cầu được đóng nang và đánh giá khả năng GPDC. Thời gian ACV giải
phóng 75% từ nang gelatin chứa vi cầu Chitosan, Chitosan thiol hóa, Methocel
K15M và Carbopol 71G tương ứng là 5,0; 9,5; 4,0 và 5,5 giờ trong khi nang chứa
bột ACV có độ hịa tan sau 1 giờ là 90,5 ± 3,6%. Thời gian kết dính của các mẫu vi
cầu trên ruột lợn được xếp theo thứ tự: Chitosan thiol hóa (8,0 giờ) > Chitosan (3,1
giờ) > Carbopol 71G (1,1 giờ) > Methocel K15M (0,2 giờ). Nghiên cứu dược động
học trên chuột cho thấy vi cầu chứa Chitosan thiol hóa có AUC0-24 (1090 ± 51


17 
 

ng.h/ml) cao gần gấp 4 lần so với dạng dung dịch ACV (281 ± 28 ng.h/ml). Do đó,
vi cầu ACV bào chế từ Chitosan thiol hóa là một hướng khả thi nhằm kéo dài thời
gian lưu của thuốc tại vị trí hấp thu, cải thiện đáng kể SKD đường uống của ACV.
Ở trong nước, vi cầu ACV KDSH cũng đã bước đầu được nghiên cứu bào
chế bằng phương pháp bốc hơi dung môi. Kết quả khảo sát cho thấy các mẫu vi cầu
ACV bào chế có kích thước phân bố khá đồng đều trong khoảng 0,60 – 1,18 mm,
hàm ẩm tương đối thấp (0,8 – 1,2 %), khối lượng riêng biểu kiến dao động trong
khoảng 0,60 – 0,64g/ml, khả năng trương nở khá tốt từ 1,61 – 1,95 lần và khả năng
giải phóng ACV kéo dài trên 8 giờ. Nghiên cứu khả năng khả năng kết dính trên
niêm mạc đường tiêu hóa chuột của vi cầu bào chế so với mẫu vi cầu ACV-ms
(không KDSH, bào chế cùng phương pháp) cho thấy tới tận 6 giờ sau khi uống, vẫn

còn trên 26% lượng vi cầu cịn được kết dính trên niêm mạc dạ dày. Tổng số vi cầu
cịn kết dính trên niêm mạc đường tiêu hóa tại vị trí hấp thu của các mẫu nghiên cứu
ở các thời điểm nghiên cứu đều cao hơn nhiều so với mẫu ACV-ms. Vì vậy có thể
khẳng định việc kết hợp Carbopol 934P với EC ở tỷ lệ thích hợp đã góp phần kiểm
sốt khả năng GPDC đồng thời kéo dài thời gian lưu của thuốc trên niêm mạc dạ
dày và ruột non [7].
1.3.3. Nghiên cứu bào chế hệ nano
Bhosale U.V. và cộng sự [12] đã nghiên cứu bào chế hệ nano KDSH chứa
ACV bằng phương pháp bốc hơi dung môi. Các polyme KDSH được sử dụng
trong nghiên cứu gồm acid poly lactic-co-glycolic (PLGA, 50:50) và polycarbophil
(Noveon AA-1), Pluronic F68 được sử dụng làm tá dược ổn định. Tác giả đã thiết
kế 23 thí nghiệm với các biến đầu vào gồm lượng PLGA, Pluronic F68,
polycarbophil. Các biến đầu ra bao gồm kích thước tiểu phân, hiệu suất chế tạo và
phần trăm thuốc giải phóng sau 12 giờ. Kết quả nghiên cứu cho thấy tỷ lệ
thuốc/polyme và nồng độ chất ổn định có ảnh hưởng tới kích thước tiểu phân và
hiệu suất đưa ACV vào hệ nano KDSH. Quá trình GPDC từ các mẫu bào chế tuân
theo định luật Fick và động học bậc không. Khả năng KDSH in vitro trên ruột non
chuột của hệ nano tăng theo tỷ lệ polycarbophil trong công thức. Kết quả nghiên
cứu còn cho thấy hiệu suất nạp ACV vào hệ nano có thể ảnh hưởng tới khả năng
kiểm sốt giải phóng thuốc kéo dài.