Đánh giá hiệu quả điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IV bằng phác đồ gemcitabine cisplatin tại bệnh viện phổi trung ương

B GIO DC V O TO

B Y T

TRNG I HC Y H NI

NGUYN THANH DNG

ĐáNH GIá KếT QUả ĐIềU TRị UNG THƯ PHổI
KHÔNG Tế BàO NHỏ GIAI ĐOạN IV BằNG
PHáC Đồ GEMCITABINE & CISPLATIN
TạI BệNH VIệN PHổI TRUNG ƯƠNG
Chuyờn ngnh

: Ung th

Mó s

: 60720149

LUN VN THC S Y HC
Ngi hng dn khoa hc:
PGS.TS. Lấ TRUNG TH

H NI - 2016


LỜI CẢM ƠN
Với tất cả lòng kính trọng và sự biết ơn chân thành, nhân dịp hoàn thành
bản luận văn này, tôi xin được bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc nhất tới:
Ban giám hiệu, Phòng đào tạo sau Đại học, Bộ môn Ung thư Trường

Đại học Y Hà Nội. Ban giám đốc, Phòng kế hoạch tổng hợp Bệnh viện PHỔI
TRUNG ƯƠNG đã giúp đỡ và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá
trình học tập và hoàn thành luận văn này.
Tôi xin chân thành cảm ơn PGS. TS LÊ TRUNG THỌ, người thầy trực tiếp
hướng dẫn luận văn, đã tận tình giúp đỡ, chỉ bảo và động viên tôi trong suốt quá
trình nghiên cứu và hoàn thành luận văn. Thầy dạy tôi không chỉ kiến thức
chuyên môn mà cả đạo đức nghề nghiệp, phương pháp luận khoa học.
Xin cảm ơn tập thể các Bác sỹ và nhân viên Khoa Ung bướu – Bệnh viện
Phổi trung ương đã giúp đỡ tôi trong quá trình học tập. .
Xin chân thành cảm ơn công sinh thành, dưỡng dục của cha mẹ;cảm ơn
những người thân trong gia đình đã sát cánh cùng tôi, giúp đỡ, động viên và
tạo mọi điều kiện cho tôi trong những năm học vừa qua.
Tôi xin cảm ơn bạn bè, đồng nghiệp đã giúp đỡ, động viên để tôi có thể
hoàn thành luận văn này.
Hà Nội, ngày 10 tháng 10 năm 2016

NGUYỄN THANH DƯƠNG


LỜI CAM ĐOAN
Tôi là NGUYỄN THANH DƯƠNG, học viên cao học khóa 23, chuyên
ngành Ung thư, Trường Đại học Y Hà Nội xin cam đoan:
1. Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn
của Thầy PGS. TS LÊ TRUNG THỌ.
2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã
được công bố tại Việt Nam.
3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác,
trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp nhận của cơ sở
nơi nghiên cứu cho phép lấy số liệu và xác nhận.
Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm về những cam kết này.

Hà Nội, ngày 10 tháng 10 năm 2016
Người viết cam đoan

NGUYỄN THANH DƯƠNG


CÁC CHỮ VIẾT TẮT
ASCO

: Hiệp hội lâm sàng ung thư quốc gia Mỹ
(American society of clinical oncology)

BN

: Bệnh nhân

CEA

: (Carcino Embryonic Antigan ).Kháng nguyên biểu mô phôi

AJCC

: (American Joint Commitee on Cancer ) . Hiệp hội Ung thư Mỹ

CK

: Chu kỳ

CS

: Cộng sự

ĐƯ

: Đáp ứng

GĐ

: Giai đoạn

ECOG

: Liên hiệp hội ung thư học phía đông
(Eastern Cooperative Oncology Group)

KPS

: Chỉ số toàn trạng Karnofski

MBH

: Mô bệnh học

UICC

: Uỷ ban phòng chống ung thư quốc tế
(Union International Contre la Cancer)

UT

: Ung thư

UTBM

: Ung thư biểu mô

UTP

: Ung thư phổi

UTPKTBN : Ung thư phổi không tế bào nhỏ
UTPTBN

: Ung thư phổi tế bào nhỏ

WHO

: Tổ chức Y tế thế giới (World Health Orgnization)

SWOG

: Hội ung thư học Tây nam (Southwest Oncology Group)


MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ ................................................................................................. 1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN.......................................................................... 3
1.1. DỊCH TỄ HỌC VÀ MỘT SỐ YẾU TỐ NGUY CƠ CỦA UTP ........ 3
1.1.1. Dịch tễ học ..................................................................................... 3
1.1.2. Một số yếu tố nguy cơ .................................................................... 5

1.2. TRIỆU CHỨNG LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG ...................... 8
1.2.1. Triệu chứng lâm sàng ..................................................................... 8
1.2.2. Cận lâm sàng ................................................................................ 10
1.2.3. Chẩn đoán xác định ...................................................................... 17
1.3. Chẩn đoán giai đoạn .......................................................................... 17
1.4. CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU TRỊ UNG THƯ PHỔI ...................... 19
1.4.1. Điều trị theo giai đoạn .................................................................. 21
1.4.2. Điều trị hóa chất giai đoạn IIIB-IV .............................................. 24
1.4.3. Chiến lược mới trong điều trị UTPKTBN ................................... 28
1.5. MỘT SỐ HÓA CHẤT ĐANG SỬ DỤNG ....................................... 29
1.5.1. Gemcitabine ................................................................................. 29
1.5.2. Cisplatin ....................................................................................... 30
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ....... 33
2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU ........................................................... 33
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn ..................................................................... 33
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ ....................................................................... 33
2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ..................................................... 34
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu ..................................................................... 34
2.2.2. Cỡ mẫu và chọn mẫu ................................................................... 34
2.2.3. Các biến số nghiên cứu ................................................................ 34
2.2.4. Một số chỉ tiêu đánh giá ............................................................... 36
2.2.5. Quy trình tiến hành nghiên cứu ................................................... 39


2.5. XỬ LÝ SỐ LIỆU ............................................................................... 41
2.6. Đạo đức nghiên cứu ........................................................................... 41
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .................................................. 44
3.1. MỘT SỐ ĐẶC TRƯNG CÁ NHÂN ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU .... 44
3.1.1. Phân bố người bệnh theo giới ...................................................... 44
3.1.2. Phân bố người bệnh theo nhóm tuổi ............................................ 44

3.1.3. Tình trạng hút thuốc ..................................................................... 45
3.2. Triệu chứng lâm sàng ........................................................................ 46
3.3. Triệu chứng cận lâm sàng .................................................................. 47
3.4. Đáp ứng điều trị ................................................................................. 50
3.5. TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN CỦA PHÁC ĐỒ ................. 51
3.6. THỜI GIAN SỐNG THÊM ............................................................... 52
Chương 4: BÀN LUẬN ................................................................................ 54
4.1. VỀ PHÂN BỐ BỆNH NHÂN THEO NHÓM TUỔI VÀ GIỚI ....... 54
4.2. TÌNH TRẠNG HÚT THUỐC ........................................................... 55
4.3. THỜI GIAN CÓ TRIỆU CHỨNG ĐẦU TIÊN ĐẾN LÚC NHẬP VIỆN ...... 56
4.4. TRIỆU CHỨNG LÂM SÀNG .......................................................... 57
4.5. CẬN LÂM SÀNG ............................................................................. 59
4.6. MÔ BỆNH HỌC ................................................................................ 60
4.7. KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ ........................................................................ 60
4.7.1. Tỉ lệ đáp ứng ................................................................................ 61
4.7.2. Thời gian sống thêm .................................................................... 61
4.8. TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN CỦA HÓA TRỊ .................. 63
KẾT LUẬN ................................................................................................... 66
KHUYẾN NGHỊ............................................................................................ 67
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1. Đột biến gen trong UTPKTBN ....................................................... 8
Bảng 1.2. Bảng phân loại các typ mô học ung thư biểu mô phổi của TCYTTG 2014 ... 16
Bảng 1.3: Đánh giá giai đoạn bệnh ................................................................ 19
Bảng 1.4: Một số thử nghiệm lâm sàng so sánh phác đồ Gemcitabine kết hợp
Cisplatin hoặc Carboplatin với các phác đồ khác .......................... 27
Bảng 3.1. Phân bố người bệnh theo nhóm tuổi .............................................. 44

Bảng 3.2. Tình trạng hút thuốc ...................................................................... 45
Bảng 3.3. Thời gian hút thuốc ........................................................................ 45
Bảng 3.4. Lý do vào viện ............................................................................... 46
Bảng 3.5. Thời gian có triệu chứng đầu tiên đến khi nhập viện .................... 46
Bảng 3.6. Vị trí u trên phim CT ..................................................................... 48
Bảng 3.7. Tình trạng di căn hạch trung thất ................................................... 48
Bảng 3.8. Hình ảnh tổn thương qua nội soi phế quản .................................... 48
Bảng 3.9. Tỷ lệ các typ mô bệnh học ............................................................. 49
Bảng 3.10. Phân bố bệnh nhân theo số liều điều trị hóa chất ........................ 49
Bảng 3.11. Tỷ lệ đáp ứng theo typ mô bệnh học .......................................... 50
Bảng 3.12. Tác dụng không mong muốn của hóa chất trên hệ tạo máu ........ 51
Bảng 3.13. Tác dụng không mong muốn của hóa chất ngoài hệ tạo máu ..... 51
Bảng 4.1. So sánh với kết quả thử nghiệm ngẫu nhiên của các tác giả ......... 62


DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 1.1. Tỷ lệ mắc UTP trên thế giới năm 2012 ........................................ 4
Biểu đồ 1.2. Tỷ lệ tử vong do UTP trên thế giới năm 2012 ............................ 5
Biểu đồ 3.1. Phân bố người bệnh theo giới tính ............................................ 44
Biểu đồ 3.3. Phân bố bệnh nhân theo triệu chứng toàn thân. ........................ 47
Biểu đồ 3.4. Tỷ lệ bệnh nhân sút cân ............................................................. 47
Biểu đồ 3.5. Tỷ lệ vị trí u ở hai phổi. ............................................................. 47
Biểu đồ 3.6. Tỷ lệ đáp ứng điều trị. ............................................................... 50
Biểu đồ 3.7. Thời gian sống thêm toàn bộ ..................................................... 52
Biểu đồ 3.8. Thời gian sống thêm theo tình trạng hút thuốc ......................... 52
Biểu đồ 3.9. Thời gian sống thêm theo giới ................................................... 53
Biểu đồ 3.10.Thời gian sống thêm theo typ mô bệnh. ................................... 53


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư phổi (UTP) là loại ung thư phổ biến nhất trên toàn cầu đồng thời
cũng là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu do ung thư. Tỷ lệ mắc ung thư
phổi rất khác biệt giữa các nước và chỉ có 15,6% số bệnh nhân sống qua 5
năm kể từ khi phát hiện bệnh[2] . Theo Globocan 2012, toàn thế giới có
khoảng 1,8 triệu người mới mắc UTP và khoảng 1,6 triệu người chết vì căn
bệnh này. Ở Việt Nam, cũng theo Globocan 2012 nước ta có 21865 người
mới mắc UTP chiếm 24.4 % tổng số ca mới mắc ung thư và 19559 người chết
vì UTP chiếm 21,8% [3].
Theo phân loại của Tổ chức y tế thế giới, UTP được chia làm 2 nhóm
chính là ung thư phổi không tế bào nhỏ (UTPKTBN) và ung thư phổi tế bào
nhỏ (UTPTBN), trong đó UTPKTBN chiếm 80 - 85% [4] [5].
UTP là bệnh có độ ác tính cao, tiến triển nhanh, di căn sớm vào nhiều
tạng như gan, xương, não... bởi thế tiên lượng xấu. Triệu chứng lâm sàng của
bệnh lại nghèo nàn, không đặc hiệu, dễ nhầm lẫn với bệnh khác. Do vậy dù đã
có nhiều tiến bộ trong chẩn đoán nhưng phần lớn bệnh nhân (khoảng 70%)
đến viện ở giai đoạn muộn, không thể điều trị bằng phẫu thuật. Lúc này, việc
đánh giá mức độ lan tràn của bệnh để lựa chọn phác đồ điều trị hợp lý là rất
quan trọng. Trong điều trị ung thư phổi, phẫu thuật là phương pháp hiệu quả
nhất đối với giai đoạn tổn thương còn khu trú trong lồng ngực. Hóa chất và xạ
trị là những phương pháp được áp dụng khi bệnh ở giai đoạn muộn hơn[2-6].
Trước thập kỷ 80, điều trị hóa chất cho bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn
muộn rất kém hiệu quả và nhiều tác dụng phụ. Từ khoảng hơn một thập kỷ
nay, sự ra đời của các tác nhân thế hệ thứ ba như Taxane, Gemcitabine,
Vinorelbine đã mở ra nhiều hy vọng khả quan hơn trong điều trị hóa chất
UTPKTBN giai đoạn IV [7] [8]. Sau đó nhiều nghiên cứu phối hợp các thuốc


2

mới kể trên với nhóm platin nhanh chóng được tiến hành và hầu hết các
nghiên cứu đều cho thấy các phác đồ phối hợp này không những làm tăng tỉ lệ
đáp ứng, kéo dài thời gian sống thêm mà còn cải thiện được chất lượng sống
và kiểm soát các triệu chứng của bệnh [8].
Gemcitabin là một hóa chất có hiệu quả rõ rệt trong điều trị UTP không
tế bào nhỏ giai đoạn muộn, khi dùng đơn độc hay phối hợp với platin trong
các thử nghiệm lâm sàng. Do những hiệu quả và tính an toàn đã được chứng
minh qua nhiều thử nghiệm lâm sàng, phác đồ Gemcitabin– Cisplatin đã trở
thành một trong những phác đồ được khuyến cáo trong điều trị bước 1
UTPKTBN giai đoạn muộn trên thế giới[9].
Đã có nhiều nghiên cứu cả trong nước và trên thế giới đánh giá hiệu quả
của phác đồ này với tỷ lệ đáp ứng cao, thời gian sống thêm kéo dài và tác
dụng phụ chấp nhận được [10] [11]. Tại bệnh viện Phổi Trung ương, phác đồ
Gemcitabin - Cisplatin cũng đã được sử dụng trong điều trị UTPKTBN từ
năm 2013 nhưng chưa có một nghiên cứu nào đánh giá hiệu quả của phác đồ
này. Vì vậy chúng tôi tiến hành đề tài “ Đánh giá hiệu quả điều trị ung thư
phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IV bằng phác đồ Gemcitabine &
Cisplatin tại bệnh viện Phổi Trung ương” nhằm 2 mục tiêu sau:
1.

Nhận xét một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân ung thư
phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IV tại bệnh viện Phổi Trung ương từ
2013 – 2016.

2.

Đánh giá tỷ lệ đáp ứng, thời gian sống thêm và một số độc tính của phác
đồ Gemcitabine- Cisplatin.

3

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN
1.1. DỊCH TỄ HỌC VÀ MỘT SỐ YẾU TỐ NGUY CƠ CỦA UTP

1.1.1. Dịch tễ học
UTP là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu ở nam giới tại các nước phát
triển và đang phát triển. Trong năm 2002, trên thế giới có khoảng 1.400.000
ca mới mắc UTP chiếm 12,5% tổng số các ca mới mắc ung thư, nam mắc
nhiều hơn nữ với tỉ lệ mắc chuẩn theo tuổi (ASR) ở nam là 30,9/100.000 dân
và ở nữ giới ASR là 12,6/100.000 dân[12]. Trung bình mỗi năm trên thế giới
có gần 1 triệu ca mới mắc ở nam và 400.000 ca mới mắc ở nữ, trên 1 triệu
người chết do UTP trong đó 48% ở các nước đang phát triển. Tại Mỹ năm
2003 có khoảng 155.000 trường hợp tử vong. Năm 1950, UTP chỉ chiếm 3%
tổng số các trường hợp chết ở phụ nữ nhưng đến năm 2000 con số này lên đến
25%. Theo số liệu của các ghi nhận ung thư trên thế giới tỉ lệ mắc UTP ở nam
giới cao hơn nữ giới, xét riêng về yếu tố gây UTP là thuốc lá thì phơi nhiễm
với yếu tố này của nam và nữ cũng rất khác nhau, nam giới có tỉ lệ hút và
nghiện thuốc lá cao hơn nữ giới, tuy nhiên trong những năm gần đây tỉ lệ hút
thuốc ở nữ có xu hướng gia tăng vì vậy làm thay đổi tỉ lệ mới mắc ung thư
[3]. Ở Mỹ năm 2011 ước tính có khoảng 221.000 ca mới mắc UTP (115.000 ở
nam và 106.000 ở nữ) và 159.000 người chết vì UTP ( 85.600 ở nam và
71.300 ở nữ). Năm 2012, trên toàn thế giới có khoảng 1,82 triệu trường hợp
UTP mới mắc, và 1,56 triệu người chết do UTP, chiếm 19,4% tổng số trường
hợp chết do ung thư [3]. Trên thế giới, nam giới có tỉ lệ mới mắc UTP cao
nhất là vùng Bắc Mỹ và Châu Âu đặc biệt là vùng Trung Đông, nữ giới có tỉ
lệ mắc cao nhất là vùng Bắc Mỹ, Đông Á, Bắc Âu và ở một số nước như
Trung Quốc, Nhật Bản, Singapore, Anh Quốc.

4

Tại Việt Nam, các cố gắng để tìm hiểu tình hình UTP nói riêng và ung
thư nói chung đã có từ những năm 50 của thế kỷ trước, kết quả nghiên cứu
của các tác giả đều có chung một nhận định những loại ung thư hay gặp nhất
ở nam giới là UTP, dạ dày, gan…[12]Ghi nhận ung thư tại thành phố Hồ Chí
Minh giai đoạn 1995 - 1998, tỉ lệ mắc UTP chuẩn theo tuổi ở nam là
26,9/100000 dân và ở nữ là 7,5/100.000 dân. Tại Hà Nội, tỉ lệ mắc chuẩn theo
tuổi của UTP đã tăng từ 34/100.000 dân (1998) lên 39,5/100.000 dân (2001 –
2004) ở nam và 8,6 (1998) lên 10,5/100.000 dân (2001 – 2004) ở nữ [1] [13].
Tại Hà Nội, TP Hồ Chí Minh và một số tỉnh thành phía Bắc, UTP đứng hàng
đầu ở nam và đứng hàng thứ ba ở nữ. Ở cả hai giới, tỉ lệ mới mắc UTP bắt
đầu tăng nhiều ở lứa tuổi sau 40, nam tăng nhiều hơn nữ. Tại Hà Nội, nam
giới nhóm tuổi 65-69 có tỉ lệ mới mắc UTP lên đến 320/100.000 [1].

Biểu đồ 1.1. Tỷ lệ mắc UTP trên thế giới năm 2012 [3]


5

Biểu đồ 1.2. Tỷ lệ tử vong do UTP trên thế giới năm 2012 [3]
1.1.2. Một số yếu tố nguy cơ
- Thuốc lá: Bằng các bằng chứng khoa học người ta đã chứng minh được
thuốc lá là nguyên nhân của 85% UTP. Những người hút thuốc lá có nguy cơ
bị UTP cao gấp 10 lần so với những người không hút, đặc biệt những người
hút trên 1 bao thuốc 1 ngày thì nguy cơ tăng lên 15 - 20 lần. Nguy cơ mắc
tăng theo số lượng thuốc hút trong mỗi ngày, số năm hút thuốc, tuổi bắt đầu
hút. Sau khi ngừng hút thuốc lá 10 - 15 năm thì nguy cơ mắc UTP sẽ hạ thấp

bằng nguy cơ mắc bệnh của người không hút thuốc. Hút thuốc lá thụ động có
tỉ lệ UT khoảng 25% và nguy cơ bị ung thư lên tới 50%[5] [14] [6].
- Tuổi: UTP hay gặp ở lứa tuổi 35 - 75, với đỉnh cao ở lứa tuổi 55 - 65.
- Giới: Nam nhiều hơn nữ, tỉ lệ nam/nữ khoảng 6:1. Tại Việt Nam, từ
trước năm 1994 tỉ lệ mắc nam/nữ khoảng 8:1; hiện nay tỉ lệ này chỉ còn
4:1[15-16] [10].
- Các yếu tố môi trường
+ Ô nhiễm môi trường: do những chất thải công nghiệp, chất thải từ
động cơ ô tô, xe máy xả vào không khí, các chất phóng xạ, arsen,
hydrocarbon [17] [18].


6

+ Một số chất hóa học:


Khí Radon: những người thợ mỏ, người bị phơi nhiễm cao với khí

Radon có khả năng tăng nguy cơ bị UTP [18] [2].


Chất gây UT như amiăng, benryllium, ête, hydrocarbon thơm đa vòng,

crôm, nickel và những hợp chất asen vô cơ.
- Bệnh lý mạn tính ở phổi: các nốt vôi hóa, các sẹo cũ, tổn thương lao,
các viêm phế quản mạn có dị sản dạng biểu bì.[19]
- Yếu tố gen trong UTP: UTPTBN và UTPKTBN khác nhau về các đặc
trưng hình thái, phương pháp điều trị và tiên lượng. Sự khác nhau này có liên
quan đến những khác nhau về phân tử giữa các kiểu mô bệnh học, gồm cả những

gen có ảnh hưởng đến chu kỳ tế bào. Người ta đã thấy những biến đổi về hình
thái ở trên có bằng chứng thay đổi về di truyền cả trong các tổn thương tiền
ác tính và ung thư xâm nhập. Những bất thường di truyền được tích lũy tăng
dần theo mức độ loạn sản và ung thư. Tuy nhiên, đột biến liên quan đến một
gen duy nhất nói chung là không đủ để gây ung thư. Đột biến trong ung thư
được tìm thấy ảnh hưởng đến 10-20 gen khác nhau Những thay đổi di truyền
thúc đẩy chuyển đổi ác tính trong nhiều cách khác nhau, bao gồm tăng cường
phát triển tế bào bằng kích hoạt gen gây ung thư, bất hoạt các gen ức chế khối
u, ức chế quá trình apoptosis, sửa chữa DNA bị thay đổi dẫn đến sự bất tử của
tế bào u và thúc đẩy sự hình thành mạch.[20]


7

Sơ đồ 1.1. Ung thư phế quản là một quá trình gồm nhiều bước tích tụ dần
của các di tuyền phân tử bất thường (Redrawn from a diagram provided by
Prof S Lantuejoul, Grenoble, France).


8

Bảng 1.1. Đột biến gen trong UTPKTBN [4]
Gen đột biến

Nhiễm sắc thể tham gia

Loại đột biến

12p

Đột biến điểm

17q

Đảo đoạn

8

Đảo đoạn

14-18

Đảo đoạn

3p

Mất đoạn

Retinoblastoma gene

13q

Đột biến điểm

p53

17p

Mất đoạn

Kích hoạt gen tiền ung thư
K-ras, Ha-ras, N-ras
EGFR-2 (Her-2/neu, c-erb-B2)
Ki-ras, Ha-ras, N-ras
c-myc, L-myc, N-myc
c-erb-B2 (Her-2/neu)
(epidermal growth factor receptor
gene)
bcl-2 c-myc, L-myc, N-myc
Ức chế gen áp chế ung thư
FHIT (fragile histidine triad
gene)

Hoạt hóa Telomerase
1.2. TRIỆU CHỨNG LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG

1.2.1. Triệu chứng lâm sàng
Một số bệnh nhân không có biểu hiện triệu chứng lâm sàng mà tình cờ
được chụp X quang phát hiện thấy khối u phổi (5%-10%). Còn lại, đại đa số
các ung thư phổi được phát hiện ở giai đoạn muộn với các biểu hiện lâm sàng
phong phú và được chia thành 4 loại:
* Các triệu chứng do sự phát triển tại chỗ, tại vùng của khối u:
- Các khối u ở trung tâm thường gây ho, ho ra máu, các triệu chứng bít
tắc phế quản và gây viêm phế quản tắc nghẽn.
- Các khối u ở ngoại vi thường không biểu hiện triệu chứng lâm sàng khi còn
nhỏ. Khi khối u lớn thường có biểu hiện ho, đau ngực do viêm phổi bội nhiễm.


9

- Các triệu chứng do khối u xâm lấn vào trung thất:
+ Đau do xâm lấn màng phổi hoặc lồng ngực: đau dai dẳng và cố định
một vùng thành ngực.
+ Khàn tiếng hoặc giọng đôi khi khối u xâm lấn vào dây thần kinh quặt ngược.
+ Nấc, khó thở do tổn thương dây thần kinh phế vị và dây thần kinh hoành.
+ Khó nuốt do u chèn ép xâm lấn thực quản.
+ Phù cổ mặt hoặc phù áo khoác do u chèn ép tĩnh mạch chủ trên (bên phải)
hoặc thân tĩnh mạch cánh tay đầu (bên trái) gây phù hố thượng đòn trái.
- Hội chứng Pancoast - Tobias: đau vai và cánh tay cùng bên với dị cảm
vùng da chi phối bởi đốt sống cổ 7 (C7) và ngực 1 (D1) do u xâm lấn đỉnh
phổi, phá hủy xương sườn I gây chèn ép đám rối thần kinh cánh tay.
- Hội chứng Claude-Bernard-Horner: sụp mi, co đồng tử, lác ngoài, đau vai
gáy do u đỉnh phổi xâm lấn hạch thần kinh giao cảm và đám rối thần kinh vùng cổ.
- Hội chứng chèn ép tĩnh mạch chủ trên do tắc nghẽn tĩnh mạch chủ trên vì các
tế bào u xâm lấn thành tĩnh mạch hoặc gây ra huyết khối, loại hay gây ra hội chứng
này nhất là typ UTBMTBN. Hội chứng này gặp 85% các trường hợp; trong đó,
60% do khối u ở thuỳ trên phải hoặc hạch di căn ở trung thất phải .
- Đau và tiêu xương sườn do ung thư xâm lấn.
- Tràn dịch màng phổi ác tính.
- Các hội chứng cận u:
+ Hội chứng tiết hormon chống bài niệu không phù hợp ADH (SIADH):
gây hạ natri trong huyết thanh, có thể dẫn đến lú lẫn, ngủ lịm hay co giật.
+ Hội chứng tăng tiết ACTH: sút cân, tăng huyết áp, phù, giảm kali
huyết, ACTH huyết thanh cao.
+ Tăng calci huyết.
+ Hội chứng do tăng sản sinh βHCG: biểu hiện lâm sàng là chứng vú to
ở nam giới và dậy thì sớm ở nữ giới.
+ Tăng sản sinh các hormon khác: calcitonin, prolactin, serotonin, insulin.

10

- Các hội chứng thần kinh:
+ Hội chứng Lambert - Eaton (hội chứng nhược cơ giả): viêm đa dây
thần kinh dẫn đến nhược cơ, yếu cơ gốc chi và mệt mỏi.
+ Bệnh thần kinh cảm giác bán cấp tính.
+ Hội chứng Pierre Marie: to đầu chi, đau nhức phì đại xương khớp.
+ Các hội chứng cận u biểu hiện ở da: viêm cơ da, dày lớp gai, chai
hoặc đa sừng hoá ở lòng bàn tay và gót chân.
+ Các biểu hiện ở tim mạch, huyết học: viêm nội tâm mạc, huyết tắc
không nhiễm khuẩn, huyết tắc ở xa, tình trạng máu nhanh đông chiếm 10 15%. Số lượng tiểu cầu tăng, tăng sinh sợi huyết 54% các trường hợp.
+ Các biểu hiện ở thận: viêm cầu thận màng và các hội chứng về thận.
- Các triệu chứng di căn: UTPKTBN có thể di căn tới bất kì vị trí nào
trên cơ thể nhưng phổ biến nhất là di căn não, xương, gan.
+ Đau đầu và các hội chứng thần kinh tuỳ theo vị trí di căn não.
+ Đau xương do di căn xương.
+ Đau vùng bụng trên, vàng da, suy kiệt do di căn gan.
- Các triệu chứng toàn thân:
+ Chán ăn, gày sút cân là triệu chứng phổ biến.
+ Thiếu máu, sốt.
Tuy nhiên, các triệu chứng lâm sàng của UTPKTBN thường không đặc
hiệu nên chỉ có ý nghĩa gợi ý cho chẩn đoán [13] [14] [2]
1.2.2. Cận lâm sàng
1.2.2.1. Chẩn đoán hình ảnh
- Chụp Xquang phổi thường thẳng - nghiêng
Chụp Xquang phổi thường có thể xác định được vị trí, kích thước, hình
thái tổn thương (u và hạch). Các hình ảnh kèm theo như xẹp phổi, viêm phổi,
áp xe, tràn dịch màng phổi, tiêu xương sườn bệnh lí. Phim Xquang thường
cho phép phát hiện khối u có kích thước > 2cm.

11

- Chụp C.T Scanner
+ Đối với u nguyên phát: Có thể phát hiện được khối u < 1 cm, không
thấy được tổn thương < 0,5 cm.
+ Đối với hạch: Trên phim CT thấy hạch < 1cm là hạch bình thường
không cần soi trung thất, hạch > 1cm cần soi trung thất trước khi cắt bỏ khối u
nguyên phát. Hạch > 2 cm chắc chắn là hạch di căn. Hiệu quả phát hiện sự
xâm nhập vào hạch của CT thế hệ mới có độ nhạy là 80% - 90%. Độ đặc hiệu
63% - 94% tuỳ từng nghiên cứu.

Hình 1.1. Đám mờ ở phổi trên phim

Hình 1.2. Đám mờ ở phổi trên phim

XQ thường quy (mũi tên) [19].

CT (mũi tên) [19].

- Chụp MRI: cho thấy những tổn thương < 0,5cm và nhiều ổ tổn thương
cùng lúc. Mặt khác do thấy được không gian 3 chiều nên có thể định vị được
tổn thương, đặc biệt với những khối u ở đỉnh phổi, vùng trên cơ hoành, màng
tim, mạch máu lớn và thành ngực.
- Chụp SPECT: là một công cụ chẩn đoán không xâm nhập sử dụng
đồng vị phát tia gama để ứng dụng xạ hình (99m Tc MIBI), có giá trị trong
chẩn đoán đánh giá di căn hạch trung thất để xác định giai đoạn trong UTP
chính xác hơn CT và giúp chúng ta dự báo khả năng đáp ứng và theo dõi đáp
ứng hóa trị. Trong nhiều nghiên cứu cho thấy độ nhậy 85,7%-89,8%, độ đặc
hiệu 100%, độ chính xác trên 90%.

12

- Chụp PET - CT: là một phương pháp tương đối mới để đánh giá những
bệnh nhân UTPKTBN. Với nguyên l là tế bào ung thư hấp thu và chuyển hoá
đường cao hơn 20 lần so với tế bào lành người ta tiêm chất 2-(18F) fluoro-2deoxy-D-glucose vào tĩnh mạch bệnh nhân, tế bào sau khi hấp thu sẽ phát xạ
và được ghi hình. Độ nhạy và độ đặc hiệu của phương pháp này là 85% đến
90%. Tuy nhiên phương pháp này đắt tiền nên cũng ít chỉ định.
- Siêu âm ổ bụng: tìm di căn gan, hạch ổ bụng.
- Chụp CT Scanner hoặc MRI sọ não: trong trường hợp nghi ngờ di căn não.
1.2.2.2. Nội soi phế quản: Năm 1968, Shigeto Ikeda (Nhật bản) phát minh ra
ống soi mềm phế quản bằng sợi thuỷ tinh quang học với nguồn sáng lạnh, mở
ra một kỷ nguyên mới cho nội soi phế quản ống mềm. Ngày nay, loại ống soi
có đường kính 4,9-6,4 mm hiện được dùng phổ biến trong nội soi phế quản
người lớn. Nhờ vậy, 59-74% các UTP được nhìn thấy, 13-39% các tổn thương
không thể nhìn thấy bằng ống soi cứng đã được phát hiện bằng ống soi mềm.
Đây là phương pháp tương đối phổ biến và rẻ tiền, cho phép quan sát được
tổn thương qua đó lấy được bệnh phẩm làm tế bào học, mô bệnh học và đánh
giá khả năng phẫu thuật. Tuy nhiên, nội soi phế quản ống mềm chỉ soi được
đến nhánh phế quản thứ 6, không thấy được tổn thương ngoại vi.[21]

Hình 1.3. U thâm nhiễm phế quản

Hình 1.4. U nhô vào lòng phế quản


13

1.2.2.3. Xét nghiệm mô bệnh học:

Giúp chẩn đoán xác định, phân loại mô bệnh học, phân độ mô học và
được coi là chẩn đoán có ý nghĩa của tiêu chuẩn vàng.
- Trước phẫu thuật: có thể sinh thiết qua nội soi phế quản, hoặc có thể
sinh thiết kim nhỏ xuyên thành ngực có sự hướng dẫn của CT Scanner.
- Xét nghiệm MBH bệnh phẩm sau phẫu thuật.
1.2.2.4. Tế bào học
Xét nghiệm tế bào học các bệnh phẩm như: đờm, dịch chải rửa phế quản,
chất quét tổn thương qua soi phế quản, phiến đồ áp các mảnh sinh thiết, bệnh
phẩm sau phẫu thuật, chọc hút kim nhỏ xuyên thành phế quản hoặc chọc hút
kim nhỏ xuyên thành ngực. Với các trường hợp di căn hạch, xương hoặc dưới
da, xét nghiệm tế bào học giúp chẩn đoán gián tiếp.[4]

Hình 1.5. Ung thư biểu mô tế bào

Hình 1.6. Ung thư biểu mô

vảy không sừng hóa. Tế bào học chải tuyến thứ typ Lepidic. HE x 200.
phế quản x 400.
1.2.2.5. Xét nghiệm khác
- Xét nghiệm kháng nguyên biểu mô phôi CEA: có giá trị trong tiên
lượng và theo dõi nhưng ít giá trị.
- Kháng thể đơn dòng: mới được phát triển và sử dụng trong UTP, có thể
có giá trị trong chẩn đoán tế bào học và chẩn đoán phân biệt.


14

1.2.2.6. Phân loại mô bệnh học
Bàn về UTP, Donald L. Morton (1998) đã nhận xét rất chính xác rằng:
“UTP đang tăng lên một cách đều đặn và thay đổi nhanh so với một số ung

thư khác”. Cùng với sự thay đổi về hình thái học, sự ra đời của các kỹ thuật
hóa mô miễn dịch, sinh học phân tử, nuôi cấy tế bào đã làm thay đổi rất nhiều
cách nhìn nhận của chúng ta về UTP. Đó chính là lý do của nhiều phân loại
mô bệnh học UTP đã được công bố từ đầu thế kỷ trước đến nay. Kể từ phân
loại lần thứ nhất (1067) đến phân loại lần thứ 3 của WHO (1999) và lần thứ 4
không có thay đổi nhiều, chỉ bổ sung thêm một số biến thể so với phân loại
1981 [20]. Tuy nhiên, UTBMT phổi là một thách thức lớn vì nhiều lý do:
a. Các khối u là rất không đồng nhất từ mọi khía cạnh: bệnh học, phân
tử, lâm sàng, X quang và phẫu thuật. Trong thập kỷ qua đã có rất nhiều tiến
bộ đã diễn ra trong nhiều chuyên ngành liên quan đến UTBMT phổi, đặc biệt
là trong sinh học phân tử đã phát hiện ra những đột biến EGFR là một dấu
hiệu cho sự đáp ứng với chất ức chế tyrosine kinase [22] [4] [23].
b. Các nghiên cứu về bệnh học và phóng xạ cũng đã cho thấy có sự khác
biệt rất đáng kể về tiên lượng bệnh của các thứ typ UTBMT [23] [24]
c. Theo phân loại của WHO (2004), thứ typ hỗn hợp chiếm tới >60 % các
UTBMT phổi và điều này là không hợp lý về cả điều trị lẫn tiên lượng.
Vì những tiến bộ nhanh chóng trong lĩnh vực chẩn đoán, điều trị
UTBMT phổi nên có một nhu cầu cải tiến trong phân loại các typ mô học theo
tiên lượng không giống với các phân loại trước đó. Đây chính là cơ sở của sự
ra đời phân loại mô học mới của WHO (2014) về UTP[23]. Trong phân loại
mới này có một số thay đổi lớn trong typ ung thư biểu mô như sau:
- Ung thư biểu mô vảy: Chia thành loại sừng hóa và không sừng hóa,
bỏ các biến thể nhú, tế bào nhỏ, tế bào sáng nhưng thêm tổn thương tiền
xâm nhập.


15

- Ung thư biểu mô tuyến: Đây là typ có sự thay đổi sâu sắc nhất, gần như
đổi mới hoàn toàn so với các phân loại trước đó do liên quan đêì trị trúng đích

và tiên lượng bệnh. Các thay đổi bao gồm:
* Thuật ngữ UTBMT tiểu PQ - PN không còn được sử dụng và mô hình
tăng trưởng của BAC không chế nhầy được gọi là mô hình lepidic;
* UTBMT tại chỗ (AIS) được đề xuất cho những UTBMT có kích thước
nhỏ ≤3 cm, đơn độc với mẫu tăng trưởng lepidic thuần khiết và không có
bằng chứng của sự xâm nhập;
* UTBMT xâm lấn tối thiểu (MIA) được đề xuất cho những UTBMT có
kích thước nhỏ ≤3 cm, đơn độc với mẫu cấu trúc lepidic chiếm ưu thế và xâm
nhập mô đệm ≤0.5 cm;
* UTBMT xâm lấn được phân loại theo các thứ typ chiếm ưu thế sau khi
thực hiện kiểm tra mô học toàn diện với việc đánh giá theo phương pháp bán
định lượng bằng cách đánh giá ngẫu nhiên trong khoảng 5% mô u;
* UTBMT vi nhú (Micropapillary adenocarcinoma) được thêm vào như
là một thứ typ chính vì ý nghĩa tiên lượng xấu của nó đã được chứng minh
trong nhiều nghiên cứu UTBMT phổi giai đoạn sớm [28, 29, 30].
* Các UTBMT tiểu PQ - PN chế nhầy được phân loại là ung thư tuyến
nhầy xâm lấn vì hầu hết các khối u này sẽ có các thành phần xâm lấn, ít biểu
hiện dấu ấn TTF-1, thường xuyên có đột biến KRAS, trên CT phát hiện chủ
yếu là đám đặc, tiên lượng xấu hơn so với loại ung thư có mẫu cấu trúc
lepidic và không chế nhầy chiếm ưu thế, đồng thời chúng không đáp ứng với
các thuốc ức chế tyrosine kinase [31].
- Các typ mô học khác hầu như không có thay đổi đáng kể.


16

Bảng 1.2. Bảng phân loại các typ mô học ung thư biểu mô phổi của
TCYTTG 2014 [23]
1. UTBM tế bào vảy

2. U thần kinh nội tiết

3. UTBM tuyến

- Sừng hóa

- UTBM tế bào nhỏ

- Tổn thương tiền xâm lấn:

- Không sừng hóa

UTBM tế bào nhỏ tổ hợp

- UTBMT xâm lấn tối thiểu

- Dạng đáy

- UTBMTBLTKNT

- UTBMT xâm lấn bao gồm

- Tiền xâm nhập

Hỗn hợp TBLTKNT

các thứ typ: Lepidic /Chùm

+ UTBMV tại chỗ

- U cacxinoit

nang/ Nhú/Vi nhú/Đặc/ UT

U cacxinoit điển hình

tuyến nhầy xâm nhập.

U cacxinoit không điển Biến thể : Dạng keo/ Tuyến
hình
4. UTBMTB lớn

thai và biến thể typ ruột

5. UTBM với các phần 6. Các UTBM không xếp
tử

sacôm

hay

dạng loại khác

sacôm, đa hình

- UTBM giống u lympho biểu

- UTBM có tế bào hình mô
thoi và/hoặc tế bào khổng - Ung thư biểu mô NUT.
lồ.

- UTBM đa hình
- Saccom ung thư biểu
mô
- U nguyên bào phổi
7. UTBM typ tuyến 8. UTBM tuyến- vảy
nước bọt
- UTBM biểu bì nhầy
- UTBM nang dạng
tuyến
- UT biểu mô -cơ biểu
mô
- U tuyến đa hình


17

Điểm đặc biệt là phân loại 2014 cho phép chẩn đoán xác định typ ung
thư dựa trên các mảnh sinh thiết nhỏ và/hoặc tế bào học (chải phế quản, dịch
màng phổi).
1.2.3. Chẩn đoán xác định
Chẩn đoán lâm sàng phối hợp với chụp X quang ngực thẳng nghiêng, CT
scanner, soi phế quản và sinh thiết u, nếu không có kết quả nên chọc hút
xuyên thành ngực vào khối u lấy bệnh phẩm làm chẩn đoán MBH hoặc tế
bào học.[14]
1.3. Chẩn đoán giai đoạn

Theo phân loại TNM lần thứ 7 của AJCC năm 2009 và UICC năm 2010
T: khối u nguyên phát
Tx: Không xác định được u nguyên phát, hoặc có tế bào ung thư trong dịch tiết
hay dịch rửa phế quản nhưng không thấy u trên hình ảnh hoặc nội soi phế quản.

T0: không có dấu hiệu của u nguyên phát
Tis: ung thư tại chỗ.
T1: U có đường kính lớn nhất ≤ 3cm, u được bao quanh bằng phổi hoặc
lá tạng màng phổi, không có dấu hiệu u xâm lấn tới phế quản xa và tiểu phế
quản thùy khi thăm khám bằng nội soi.
T1a: U có đường kính lớn nhất ≤ 2cm
T1b: U có đường kính lớn nhất > 2cm nhưng ≤ 3cm
T2: U> 3cm nhưng ≤ 7cm nhưng u có bất kỳ một trong các dấu hiệu sau:
Xâm lấn phế quản gốc, cách xa carina ≥ 2cm
Xâm lấn lá tạng màng phổi
Phối hợp với xẹp phổi hoặc viêm phổi tắc nghẽn do u xâm lấn tới vùng
rốn phổi nhưng không bao gồm toàn bộ phổi
T2a: U có đường kính > 3cm nhưng ≤ 5cm
T2b: U có đường kính > 5cm nhưng ≤ 7cm