noitiethoc comlua chon thuoc dieu tri dai thao duong moi ntn

Lựa chọn thuốc điều trị đái tháo
đường mới như thế nào để đảm
bảo tính an toàn tim mạch
PGS.TS. BS. Vũ Thị Thanh Huyền
Giảng viên, Trường Đại học Y Hà Nội
Khoa Khám Bệnh, Bệnh viện Lão khoa Trung Ương


Nguy cơ TM ở người ĐTĐ và không có tiền sử NMCT
tương đương với người không ĐTĐ có tiền sử NMCT
trước đó


So sánh tỷ lệ các biến cố TM trong 4 năm ở bệnh
nhân ngoại trú ổn định có nguy cơ hoặc có vữa
xơ mạch máu: REACH Registry


ĐTĐ và bệnh nhân có nguy cơ tim mạch
Đích điều trị
- HA tâm thu: < 140 mmHg
- HA tâm trương: < 90 mmHg
- Cân nhắc điều trị aspirin (75 – 162 mg/ngày): dự phòng tiên phát ở những
bệnh nhân có nguy cơ TM cao (nguy cơ TM 10 năm > 10%)
 Chống ngưng tập tiểu cầu được cân nhắc ở các BN không dung

nạp aspirin
- Cân nhắc điều trị statin ở những BN có RLCH lipid
- BN cao tuổi (> 75 tuổi) kèm yếu tố nguy cơ TM, xơ vữa mạch cao: điều trị
statin liều trung bình - cao

ADA. Diabetes Care. 2016; 39(suppl 1): S1-s122


Đích HA trong bối cảnh nguy cơ TM-ĐTĐ
Kết quả từ một số thử nghiệm lớn: kiểm soát đường máu và HA quá
tích cực ở đối tượng NCT bệnh lý tiến triển có thể gặp nhiều nguy cơ
hơn lợi ích thu đượca
-

ACCORD: tỷ lệ các tác dụng không mong muốn nghiêm trọng
góp phần hạ áp thấp ở nhóm điều trị tích cực (đạt mức HA 119
mmHg) thấp hơn 2,5 lần so với nhóm chứng (đạt mức HA 133

mmHg)b
-

Có liên quan đến đường cong J, một mục tiêu quá thấp làm
tăng nguy cơ tác dụng không mong muốn

Inzucchi SE, etal. Diabetes Care. 2015; 38: 140-149
Emdin CA, et al. JAMA. 2015; 313: 603 - 615


Tác dụng của aspirin trong dự phòng tiên phát
các biến cố TM chính: Kết quả phân tích gộp


Các thuốc điều trị ĐTĐ

American Diabetes Association Standards of Medical Care in Diabetes. Approaches to

Glycemic Treatment. Diabetes Care 2016; 39 (Suppl. 1)


Tính anh toàn của các thuốc
điều trị ĐTĐ


Các tác dụng không mong muốn của nhóm TZD
ở người ĐTĐ2
-

Cả Rosiglitazon và Pioglitazon đều liên quan đến nguy cơ gia tăng
suy tim a, b
 Nguy cơ cao hơn ở nhóm Rosiglitazon
 Rosiglitazon có liên quan với nguy cơ gia tăng NMCT c
 PROactive: không thấy sự khác biệt giữa nhóm sử dụng

Pioglitazon và nhóm chứng về tỷ lệ gia tăng các biến cố TM
(NMCT, đột quỵ )d
-

TZD có liên quan với tăng cân, gãy xương và ung thư bàng quangb


Hướng dẫn của FDA 12/2008 về đánh giá nguy cơ
TM của các thuốc điều trị ĐTĐ2 mới


Hạn chế tiềm tàng của các biến cố TM ở người
ĐTĐ: Các thử nghiệm về tính an toàn

- Bệnh nhân được theo dõi trong khuôn khổ thời gian

hạn chế, cả hiệu quả và tính an toàn đều giới hạn
trong thời giản thử nghiệm
- Tuyển chọn quần thể nghiên cứu có nguy cơ tim
mạch cao và HbA1c ≥ 7%, lợi ích và nguy cơ không
được áp dụng cho nhóm nguy cơ TM thấp


Các thử nghiệm an toàn tim mạch của các thuốc
ĐTĐ Type 2 mới
Class

Trial Name (agent)

Completiona

DPP-4
Inhibitors

EXAMINE (alogliptin)

COMPLETED

SAVOR-TIMI 53 (saxagliptin)

COMPLETED

TECOS (sitagliptin)

COMPLETED

CARMELINA (linagliptin)

January 2018

CAROLINA (linagliptin)

September 2018

ELIXA (lixisenatideb)

COMPLETED

LEADER (liraglutide)

COMPLETED

SUSTAIN 6 (semaglutideb)

COMPLETED

EXSCEL (exenatide QW)

April 2018

REWIND (dulaglutide)

April 2019

HARMONY Outcomes (albiglutide)

May 2019

EMPA-REG OUTCOMES (empagliflozin)

COMPLETED

CANVAS (canagliflozin)

April 2017

DECLARE-TIMI 58 (dapagliflozin)

April 2019

GLP-1 RAs

SGLT2
Inhibitors

a

Estimated; b Not currently approved by the US FDA for the treatment of T2DM.

U.S. National Institutes of Health. />

Các thử nghiệm an toàn tim mạch với các
thuốc ức chế men DPP-4: Kết cục chính
Saxagliptin

Alogliptin

Sitagliptin

(SAVOR-TIMI 53 Trial1)

(EXAMINE Trial2)

(TECOS Trial3)

N=16,492

N=5380

Patients, %

15

10
8
6
4
2
0

Placebo
Saxagliptin

18

10

Sitagliptin

5
Hazard ratio: 0.96
(upper boundary of onesided repeated 95% CI: 1.16)

Hazard ratio: 0.98
(95% CI: 0.89, 1.08)
P=0.65

Alogliptin

Hazard ratio: 1.00
6
(95% CI: 0.89–1.12)
P < 0.001 (noninferiority)

0

180 360 540 720 900

Composite of CV death, MI, or
ischemic stroke

Scirica, BM, et al. New Eng J Med. 2013 Oct 3;369(14):1317-26.
White WB, et al. N Engl J Med. 2013 Oct 3;369(14):1327-35.
Green JB, et al. N Engl J Med. 2015 Jul 16;373(3):232-42.

0

Placebo

Placebo

12

Days

1.
2.
3.

N=14,671

24

14
12

0

0

6

12

18

24

30

0 4 8 12 18 24 30 36 42 48

Months
Composite of CV death, nonfatal MI,
or nonfatal stroke.

Months
Composite of CV death, nonfatal
MI, nonfatal stroke, or
hospitalization for unstable angina


Ức chế DPP-4:
Kết quả từ các thử nghiệm hàng đầu
- Sitagliptin, Saxagliptin, Lindagliptin (ở dạng kết hợp

với các thuốc khác)
 Giảm HbA1C (-0,43; -1,09 %)
 Giảm FPG (-0,5; -1,8 mmol/L)

 Giảm PPG (-1,14; -4,17 mmol/L)
 Giảm cân nặng (+1,4; - 1,8 kg)
- Nguy cơ hạ đường máu thấp

SAVOR-TIMI 53, EXAMINE, and TECOS:
Nhập viện do suy tim
Study Drug
n/N (%)

Placebo
n/N (%)

Hazard
Ratio

95%
CI

SAVOR-TIMI
(saxagliptin vs placebo)

289/8280
(3.5%)

228/8212

1.27

1.07, 1.51

0.009*

EXAMINE

(alogliptin vs placebo)

106/2701
(3.9%)

89/2679

1.19

0.89, 1.58

0.238

TECOS
(sitagliptin vs placebo)

228/7332
(3.1%)

229/7339
(3.1%)

1.00

0.83, 1.20

0.983

p-Value

(2.8%)

(3.3%)

0

1

2

Favors Treatment Favors Placebo

*Statistically significant increase in hospitalizations for heart failure associated with saxagliptin use in SAVOR-TIMI.
1. Scirica BM, et al. N Engl J Med. 2013;369:1317–1326. 2. White WB, et al. N Engl J Med. 2013;369:1327–1335.


Đánh giá nhập viện do suy tim:
Có hay không các dấu hiệu gợi ý
Saxagliptin

PBO

P value

87.6 ± 18.4

87.9 ± 19.4

0.87

Phù (n)

45

46

n/a

Phù ngoại biên (n)

347

352

n/a

hsTNT (median change vs baseline, ng/l)

0.52

0.71

0.06

CRP (medican change vs baseline, ng/l)

0.15

0.08

0.75

Cân nặng (kg)

•

Không dấu hiệu gợi ý quá tải thể tích:
xem xét qua tăng cân nặng, phù,
tăng NT-proBNP

•

Không dấu hiệu gợi ý tổn thương cơ
tim: xem xét qua hsTnT, CRP

•

Tăng nguy cơ khi giá trị NT-proBNP
nền của bệnh nhân ở mức cao

Scirica BM, et al. Circulation. 2014;130:1579-1588


Tần suất lưu hành SUY TIM
theo tuổi và tình trạng đái tháo đường

Lancet 2015; 385: 2107–17


Mối liên hệ giữa HbA1C

và tỉ lệ nhập viện vì suy tim ở BN ĐTĐ

JACC Vol. 54, No. 5, 2009: 422–8


35


Các nghiên cứu CVOT của đồng vận GLP1
N

ELIXA
(Lixisenatide)

LEADER
(Liraglutide)

EXSCEL
(Exenatide)

SUSTAIN 6
(segmaglutide)

6000

8754

14.000

3700

Tiêu chuẩn
chọn bệnh

• Tiền sử hội chứng mạch
vành cấp ( STEMI,
NSTEMI, UA) từ 5-90
ngày trước khi vào
nghiên cứu.
• A1c 5.5 – 11%
• Tuổi >30

• Có bệnh ý tim mạch
(Tuổi >50) hoặc không
có bệnh lý tim mạch
(Tuổi >60)
• A1c 7.0–10.5%

• TBD
• A1c 6.5–10%

• >50 tuồi kèm bệnh lý
tim mạch.
• >60 tuổi kem2 >2
YTNC tim mạch.

Tiêu chí
chính

•Không kém hơn trên các

tiêu chí:
• Tử vong tim mạch.
• Nhồi máu cơ tim không
tử vong.
•Đột quỵ không tử vong
•Nhập viện do đau thắt
ngực không ổn định

•Không kém hơn trên các
tiêu chí:
• Tử vong tim mạch.
• Nhồi máu cơ tim không
tử vong.
•Đột quỵ không tử vong

• Không kém hơn trên các
tiêu chí:
• Tử vong tim mạch.
• Nhồi máu cơ tim không
tử vong.
• Đột quỵ không tử vong

•Không kém hơn trên
các tiêu chí:
• Tử vong tim mạch.
• Nhồi máu cơ tim không
tử vong.
• Đột quỵ không tử vong
• Đau thắt ngực không
ổn định

Số biến cố.

844

611

TBD

TBD

T/g theo dõi

~4 years

6.5 years

7.5 years

~2.75 years

2015

10/2015

4/2018

1/2016

T/g hoàn thành

1.
2.

Marso SP, Poulter NR, Nissen SE, etal. Design of the liraglutide effect and action in diabetes:evaluation of CV outcome results (LEADER) trial. Am Heart J. 2013;166(5):823-830.e5
The evaluation of lixixeratide in ACS; the result of ELIXA. Presented at: ADA 75th Scientific sections, June 8,2015, Boston, MA.


ĐỒNG VẬN GLP-1
Những nghiên cứu đã công bố
Hoạt chất

Nghiên cứu

Kết quả

Lixisenatide

ELIXA

An toàn tim mạch

Liraluglitide

LEADER

Giảm biến cố tim mạch

Segmaglutide

SUSTAIN 6

Giảm biến cố tim mạch


GLP-1 RA:
Kết quả từ các thử nghiệm hàng đầu
- Exenatide, Liraglutide (ở dạng kết hợp với các

thuốc khác)
 Giảm HbA1C (-0,9; -1,7 %)
 Giảm FPG (-0,6; -2,1 mmol/L)

 Giảm PPG (-1,33; - 5,3 mmol/L)
 Giảm cân nặng (-0,80; - 3,58 kg)
- Nguy cơ hạ đường máu thấp


Các nghiên cứu CVOT của SGLT2i
EMPA-REG

CANVAS

CANVAS-R

CREDENCE

DECLARE

ErtugliflozinCVOT

7042

4330

5700

3700

17 150

3900

Phân
nhóm

EMPA/PBO
(2:1)

CANA/PBO
(2:1)

CANA/PBO
(1:1)

CANA/PBO
(1:1)

DAPA/PBO
(1:1)

ERTU/PBO (2:1)

Tiêu
chuẩn
chọn
bệnh

• Bệnh lý tim
mạch.
• HbA1c
7.0–10.0%
• Tuổi ≥18 a

• Có bệnh ý tim
mạch (Tuổi
>30) hoặc có
≥2 nguy cơ
tim mạch
(Tuổi >50)
• A1c 7.0–10.5%

• Có bệnh tim
mạch
hoa7c5 có
≥2 YTNC TM
• A1c 7.0–
10.5%
• Tuổi >30

• Suy thận độ 2, 3
có
microalbuminuria
và đang dung
ACEi/ARB
• A1c 6.5–10.5%
• Tuổi >30

• Nguy cơ tim
mạch cao.
• HbA1c TBD
• Tuổi ≥40 years

• Có bệnh lý tim
mạch
• HbA1c 7.0–10.5%
• Tuổi ≥40

Tiêu chí
chính

•Tử vong tim
mạch.
•Nhồi máu cơ
tim không tử
vong.
• Đột quỵ
không tử
vong

•Tử vong tim
mạch.
•Nhồi máu cơ
tim không tử
vong.
• Đột quỵ không
tử vong

• Sự tiến triển
của Albumin
niệu

•Suy thận giai đoạn
cuối,
•Tăng gấp đôi nồng
độ creatinine huyết
thanh,
•Tử vong do bệnh lý
thận, tim mạch

•Tử vong tim
mạch.
•Nhồi máu cơ
tim không tử
vong.
• Đột quỵ thiếu
máu không tử
vong

•Tử vong tim

mạch.
•Nhồi máu cơ tim
không tử vong.
• Đột quỵ không tử
vong

N

Số biến
cố.

691

≥420

TBD

TBD

1390

TBD

T/g theo
dõi

~3 years

6–7 years

3 years

~4 years

4–5 years

5–7 years

T/g hoàn
thành

2015

2017/2018

2017

2019

2019

2021

a≥20 yrs

in Japan and also ≤65 years in India
ACEi, angiotensin converting enzyme inhibitor; ARB, angiotensin II receptor blocker; CANA, canagliflozin; CKD, chronic kidney disease; DAPA, dapagliflozin; EMPA, empagliflozin; ERTU, ertugliflozin; ESKD, end
stage kidney disease; HbA1c, glycated hemoglobin; MI, myocardial infarction; PBO, placebo; TBD, to be determined
Inzucchi SE, et al. Diab Vasc Dis Res 2015;12:90–100

Ức chế SGLT2:
Kết quả từ các thử nghiệm hàng đầu
- Dapagliflozin, Canagliflozin, Empagliflozin (ở dạng

kết hợp với các thuốc khác)
 Giảm HbA1C (-0,32; -1,17 %)
 Giảm FPG (- 1,17; -2,0 mmol/L)

 Giảm cân nặng (- 1,5; - 3,0 kg)
- Nguy cơ hạ đường máu thấp


SGLT2 tác động tích cực đến
các yếu tố nguy cơ tim mạch
Các cơ
chế mới (?)
 Huyết áp
 Xơ cứng
thành mạch
 SNS
activity
(?)tính
 hoạt
TK giao cảm

 Albumin niệu

 Acid uric
 Glucose

 Insulin
 LDL-C
 HDL-C
 Triglycerides

 Cân
 Mỡ tạng
 Stress
oxy hóa

Inzucchi et al. Diab Vasc Dis Res 2015;12:90‒100.