sách di truyền y học y phạm ngọc thạch

ĐẠI HỌC Y KHOA PHẠM NGỌC THẠCH
BỘ MÔN MÔ - PHÔI – DI TRUYỀN

DI TRUYỀN Y HỌC

~ 2011 ~


MỤC LỤC
MỤC LỤC.................................................................................................................i
DANH MỤC CÁC BẢNG.......................................................................................ii
DANH MỤC CÁC HÌNH ẢNH..............................................................................iii
BÀI 1: ĐẠI CƯƠNG DI TRUYỀN Y HỌC.............................................................1
BÀI 2: BỆNH DI TRUYỀN: ĐỊNH NGHĨA – PHÂN LOẠI.................................11
BÀI 3: CƠ SỞ DI TRUYỀN NGƯỜI.....................................................................17
BÀI 4: BỆNH NHIỄM SẮC THỂ..........................................................................28
BÀI 5: BỆNH DI TRUYỀN ĐƠN GIEN................................................................57
BÀI 6: DI TRUYỀN ĐA YẾU TỐ VÀ BỆNH LÝ ĐA YẾU TỐ............................80
BÀI 7: DI TRUYỀN UNG THƯ............................................................................90
BÀI 8: GIỚI THIỆU CÁC KỸ THUẬT CHẨN ĐOÁN DI TRUYỀN.................104
BÀI 9: DI TRUYỀN HỌC QUẦN THỂ...............................................................128
BÀI 10: NGUYÊN LÝ CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ BỆNH LÝ DI TRUYỀN.146
BÀI 11: DỰ PHÒNG VÀ THAM VẤN DI TRUYỀN.........................................153

i


DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1: Nguy cơ sinh con mắc bệnh Trisomy 21 theo tuổi mẹ...............................36
Bảng 2: Phân biệt HC Down thuần nhất và HC Down chuyển đoạn.......................53
Bảng 3: Nguy cơ tương đối của một số bệnh thường gặp.......................................83

Bảng 4: Hệ số tương quan của tính trạng dấu vân tay.............................................85
Bảng 5: Lựa chọn các kỹ thuật chẩn đoán di truyền..............................................117
Bảng 6: Tần số kiểu gien của alen CCR5 bình thường và alen ΔCCR5 bị mất đoạn
.............................................................................................................................. 130
Bảng 7: Tần số những kiểu giao phối và con cháu của một quần thể trong cân bằng
Hardy-Weinberg với các kiểu gien cha mẹ theo công thức p2 : 2pq : q2..............132
Bảng 8: Tần số kiểu gien và các gien liên kết NST giới tính X (ở bệnh mù màu).135
Bảng 9: Các bệnh xảy ra do những đột biến mới với giá trị phù hợp bằng không.
.............................................................................................................................. 141

ii


DANH MỤC CÁC HÌNH ẢNH
Hình 1: Nhiễm sắc tử và nhiễm sắc thể.....................................................................6
Hình 2: Một số ký hiệu sử dụng để lập cây gia hệ....................................................7
Hình 3: Phân loại bệnh theo tỉ trọng môi trường – di truyền...................................15
Hình 4: Sự co xoắn của DNA.................................................................................19
Hình 5: Cấu trúc chung của NST............................................................................19
Hình 6: Bộ NST được sắp xếp theo kích thước và chỉ số tâm.................................21
Hình 7: Nhiễm sắc thể đồ một trường hợp 46, XX.................................................22
Hình 8: Hình ảnh FISH một trường hợp mất đoạn trong hội chứng William..........22
Hình 9: Nhuộm toàn bộ NST số 2, số 5 và số 19 trong một trường hợp bất thường
cấu trúc NST phức tạp.............................................................................................23
Hình 10: NST đồ quang phổ trong một trường hợp bệnh máu ác tính....................24
Hình 11: Nhiễm sắc thể đồ một trường hợp tam bội thể.........................................31
Hình 12: Các cơ chế tạo giao tử lệch bội................................................................33
Hình 13: Nét mặt điển hình của bệnh nhân Trisomy 21..........................................38
Hình 14: Nhiễm sắc thể đồ một trường hợp Trisomy 21.........................................38
Hình 15: Hình ảnh FISH một trường hợp Trisomy 21............................................38

Hình 16: Những dị dạng điển hình trong hội chứng Patau......................................40
Hình 17: Những dị dạng điển hình trong hội chứng Edwards.................................41
Hình 18: Karyotype một trường hợp Klinefelter 47, XXY.....................................43
Hình 19: Phát sinh sai lệch kiểu nhiễm sắc thể và sai lệch kiểu nhiễm sắc tử.........45
Hình 20: Các loại sai lệch kiểu nhiễm sắc tử..........................................................46
Hình 21: Sai lệch kiểu nhiễm sắc tử điển hình quan sát thấy..................................46
Hình 22: Cơ chế gây ra các bất thường cấu trúc NST thường gặp..........................47
Hình 23: Cơ chế nhân đoạn thứ phát.......................................................................49
iii


Hình 24: A. Nét mặt trẻ sơ sinh với Hội chứng mèo kêu; B. Vùng mất đoạn trên
cánh ngắn NST 5 và các tính trạng liên quan..........................................................53
Hình 25A: Cây gia hệ một gia đình với bệnh điếc thụ thể thần kinh tiến triển
(progressive sensorineural deafness, DFNA1), một bệnh lý di truyền trội NST
thường. Hình 25B: Cây gia hệ một gia đình với bệnh lý bất sản sụn
(achondroplasia), một bệnh lý di truyền trội không hoàn toàn................................63
Hình 26: Triệu chứng lâm sàng điển hình bệnh lý bất sản sụn................................65
Hình 27: Một cây gia hệ điển hình cho bệnh lý di truyền lặn, NST thường............66
Hình 28: Hồng cầu hình liềm (mũi tên) bên cạnh hồng cầu bình thường................67
Hình 29: Hồng cầu hình liềm dễ gây tắc mạch máu................................................68
Hình 30: Cây gia hệ dạng chéo điển hình cho di truyền lặn liên kết NST X...........70
Hình 31: Cây gia hệ điển hình cho bệnh lý di truyền trội liên kết NST X...............72
Hình 32: Dị dạng cẳng tay Madelung đặc trưng.....................................................76
Hình 33: Hình thái NST X “dễ gãy” trên NST đồ...................................................78
Hình 34: Dị dạng mặt đặc trưng trong hội chứng NST X dễ gãy............................78
Hình 35 : Mô hình "ngưỡng bệnh lý"......................................................................86
Hình 36 : Cơ chế gây ung thư.................................................................................93
Hình 37: Chuyển đoạn t(9;22) và NST Philadelphia...............................................96
Hình 38: Ung thư gia đình và ung thư do đột biến mới...........................................97

Hình 39: Nguy cơ ung thư vú..................................................................................98
Hình 40: Phổ biểu hiện gien trong ung thư...........................................................101
Hình 41: Giải trình tự theo phương pháp Dideoxy: hình ảnh điện di 4 ống phản ứng
.............................................................................................................................. 112
Hình 42: Giải trình tự theo phương pháp Dideoxy với 4 loại dideoxynucleotide
nhuộm huỳnh quang: kết quả điện di mao quản....................................................112
Hình 43: Các giai đoạn chính trong nuôi cấy mô và tế bào làm nhiễm sắc thể đồ 120
Hình 44 : Dụng cụ nuôi cấy..................................................................................122
Hình 45: Máy hút vô trùng (laminar hood)...........................................................122
Hình 46: Nhiễm sắc thể nhuộm băng G................................................................124
iv


Hình 47: Nhiễm sắc thể nhuộm băng R................................................................124
Hình 48: Tần số alen ΔCCR5 ở nhóm dân cư từ Châu Âu, Trung Đông và tiểu lục
địa......................................................................................................................... 144
Hình 49: Tính nguy cơ theo phỏng đoán. Trong gia đình có con bị những rối loạn
đa yếu tố hoặc rối loạn nhiễm sắc thể. Nếu con trước bị hở đốt sống thần kinh, nguy
cơ của con tiếp theo sẽ là 4%. Nếu đã sinh con bị hội chứng Down, nguy cơ sinh
con tiếp theo bị Down là 1%.................................................................................158
Hình 50: Di truyền theo định luật Mendel.............................................................159
Hình 51: Cây gia hệ cho thấy di truyền lặn NST thường có các nguy cơ tái phát
khác nhau..............................................................................................................159
Hình 52: Cây gia hệ tính xác suất theo Baye.........................................................160

v


Đại cương Di truyền Y học

BÀI 1: ĐẠI CƯƠNG DI TRUYỀN Y HỌC
DÀN BÀI
I. Vai trò của ngành Di truyền trong Y học hiện đại
II. Một số thuật ngữ thường sử dụng trong Di truyền học
III. Phương pháp phân tích cây gia hệ
IV. Các công cụ nghiên cứu di truyền tế bào và phân tử
V. Di truyền Y học

MỤC TIÊU
Học xong phần này sinh viên sẽ có khả năng:
Trình bày được vai trò của ngành di truyền trong Y học hiện đại
Giải thích được một số thuật ngữ thường sử dụng trong Di truyền học (DTH)
Trình bày được phương pháp phân tích cây gia hệ
Liệt kê được các công cụ nghiên cứu di truyền tế bào và phân tử
Trình bày được trình tự các phương pháp tiếp cận các bệnh lý di truyền

VAI TRÒ CỦA NGÀNH DI TRUYỀN TRONG Y HỌC HIỆN ĐẠI
Di truyền học và Di truyền Y học
Theo quan niệm của Bateson (1906), di truyền học (genetics) là khoa học nghiên
cứu các đặc tính di truyền và biến dị vốn có của mọi sinh vật cùng với các nguyên
tắc và phương pháp điều khiển các đặc tính đó. Ở đây, tính di truyền (heredity)
được biểu hiện ở sự giống nhau giữa con cái với cha mẹ; và tính biến dị
(variability) biểu hiện ở sự sai khác giữa cha mẹ và con cái cũng như giữa các con
cái với nhau.
Với những khái niệm hiện đại, di truyền học là khoa học nghiên cứu các gien, nhằm
giải thích các đặc điểm của chúng và tìm hiểu cách các gien biểu hiện, quy định
mọi tính trạng của các sinh vật.
Di truyền Y học gồm các khía cạnh sau đây của Di truyền người: những bệnh lý di
truyền ở người, nền tảng di truyền người có tương tác với tình trạng sức khỏe và
với các bệnh lý khác, di truyền lâm sàng, các xét nghiệm di truyền, dự phòng và

tham vấn.
1


Đại cương Di truyền Y học
Di truyền là một ngành khoa học trẻ?
Đúng và không đúng.
Ngành di truyền bắt nguồn từ những quan sát thế giới tự nhiên của con người, dẫn
đến những giả thiết đầu tiên, những cố gắng bước đầu nhằm lai tạo, cải tạo giống
cây trồng và vật nuôi.
Nhưng chỉ đến vài thế kỷ gần đây, ngành di truyền mới có những bước tiến mạnh
mẽ. Với sự giải mã bộ gien nhiều loài thực vật, động vật, và bộ gien người, các nhà
di truyền học đang đối mặt với một lượng thông tin khổng lồ cần giải mã. Công
việc này mới chỉ được thực hiện một số bước đầu tiên, và vẫn là thử thách lớn trong
những thập kỷ tới.
Di truyền Y học là một chuyên khoa, do đó phù hợp với đào tạo sau đại học hơn
là với chương trình đào tạo bác sĩ đa khoa?
Không đúng.
Các bệnh nhân với bệnh lý di truyền có thể được gặp ở bất cứ phòng khám đa khoa,
chuyên khoa, hay phòng mạch tư nào. Do đó, các bác sĩ đa khoa cần được trang bị
những kiến thức cần thiết để nhận diện, đánh giá và định hướng xử trí thích hợp
hoặc chuyển chuyên khoa Di truyền.
Bệnh di truyền là những bệnh hiếm. Do đó ngành Di truyền có vị trí khiêm tốn
trong Y khoa?
Không đúng.
Ngành di truyền không chỉ đề cập đến những bệnh lý di truyền. Ngày nay, vai trò
của nền tảng di truyền của mỗi cá thể trong những bệnh lý khác đã được chứng
minh. Y học hiện đại đang hướng đến “y học cá thể”: chú ý đến mối tương quan
giữa bộ gien của cá nhân người bệnh và bệnh sử, bệnh sinh, phản ứng với môi
trường, tương tác thuốc... nhằm đánh giá chính xác và chọn phương án điều trị tối

ưu cho từng bệnh nhân. Từ đó, Di truyền học trở thành môn Y học cơ sở hữu ích
cho mọi chuyên ngành khác trong Y khoa.

2


Đại cương Di truyền Y học

MỘT SỐ THUẬT NGỮ THƯỜNG SỬ DỤNG TRONG DTH
bp, Kb và Mb
Tất cả DNA chứa trong nhân của một tế bào người lưỡng bội chứa khoảng 3 tỷ
nucleotide hay còn gọi là cặp base (bp: base pair).
1 Kilobase (Kb) = 1000 bp.
1Megabase (Mb) = 1000 Kb.
Gien
Trình tự nucleotide trên phân tử DNA xác định:
những vùng điều khiển sự "đóng gói" của DNA trong nhân, cũng như sự
đóng xoắn của DNA trong nhiễm sắc thể;
những tín hiệu cho sự tự sao DNA;
giới hạn vật lý của một gien; các exon và intron của gien. Trình tự các exon
lại xác định trình tự các amino acid trên phân tử protein tương ứng;
những tín hiệu điều hòa sự biểu hiện của gien.
Gien được định nghĩa là trình tự nucleotide xác định một protein tương ứng, và
các vùng điều hòa liên quan.
Ngoài ra, cũng có những trường hợp gien không mã hóa cho protein mà cho các
RNA với nhiều chức năng đa dạng, đặc biệt là các gien quy định cho các “RNA dài
không mã hoá” (long non-coding RNA) hay còn tên gọi khác là “RNA không mã
hóa giống mRNA” (mRNA-like non coding RNA). Các RNA này có vai trò rất quan
trọng trong điều hòa biểu hiện của các gien mã hóa cho protein. Trong khuôn khổ
sách này, thuật ngữ “gien” (nếu không có chú thích kèm) được sử dụng cho các

gien có mã hóa cho protein.
Đa hình và đột biến
Các enzyme tham gia quá trình tự sao DNA có chức năng đọc lại mạch DNA mới
tổng hợp và sửa chữa các lỗi phát sinh trong quá trình tự sao. Nhưng các enzyme
này không hoàn hảo, không đảm bảo sửa được 100% các lỗi. Các đột biến gây ra
do các tác nhân môi trường cũng cần được phát hiện và sửa chữa bởi nhiều loại
enzyme. Quá trình phiên mã và dịch mã cũng có thể mắc lỗi.
Những lỗi phát sinh trong các quá trình trên giúp giải thích hiện tượng đa hình và
hiện tượng đột biến.

3


Đại cương Di truyền Y học
Đa hình (polymorphism) là những khác biệt trong trình tự DNA so với tình trạng
gốc (được xem là tình trạng phổ biến, có trước). Bộ gien của mỗi cá thể
bất kỳ có thể chứa hàng triệu đa hình.
Nói chung, cứ khoảng 500 nucleotide trên chuỗi DNA chúng ta có một thay đổi
nucleotide (thay đổi giữa 4 loại A, T, G, C), được gọi là SNP (Single Nucleotide
Polymorphisms). Mất hoặc thêm một nucleotide (gọi là indel) cũng là biến đổi
thường gặp. DNA cũng có thể mất đoạn hoặc thêm đoạn dài (vài chục đến vài trăm
Kb), gọi là thay đổi số lượng phiên bản (CNV: Copy Number Variation).
Khi hai đoạn DNA tương ứng xác định khác nhau, chúng được gọi là hai allele. Nếu
một cá thể mang hai allele giống nhau tại một vị trí xác định trên DNA, cá thể đó được
gọi là đồng hợp (về allele đó). Trong trường hợp hai allele khác nhau, cá thể đó được
gọi là dị hợp.
Nếu có hai allele cho một đoạn DNA xác định, và allele phổ biến hơn không chiếm
đến 99% dân số, thì allele ít gặp hơn được gọi là đa hình, allele thường gặp hơn
gọi là allele gốc (wild-type).
Đa hình có thể có các hậu quả sau

Không có hậu quả quan sát được (đa số các đa hình thuộc về trường hợp
này)
Thay đổi quan trọng trên gien, trên cấu trúc protein
Thay đổi lượng protein được tổng hợp hoặc thời gian bán hủy của protein
Nhiều thay đổi sinh học nhỏ mà khi cộng dồn có thể gây hậu quả đáng kể,
như trong trường hợp các bệnh di truyền đa gien
Thay đổi quan sát được nhưng không gây hậu quả trên lâm sàng.
Đột biến là thay đổi trình tự DNA có kéo theo hậu quả lâm sàng.
Do đó, để tiện phân tích nguyên nhân các bệnh lý, có thể sử dụng quy ước sau:
Đối với những khác biệt trong trình tự DNA so với tình trạng gốc:
có kéo theo hậu quả lâm sàng: gọi là đột biến
không kéo theo hậu quả lâm sàng: gọi là đa hình
Locus và loci
Khi chúng ta xem xét, phân tích, nghiên cứu một vị trí trên bộ gien (có thể bao gồm
một hay nhiều gien), vị trí đó được gọi là một locus. Nhiều locus gọi là loci.
Một bộ nhiều locus trên một NST
Kiểu gien, kiểu hình và haplotype
4


Đại cương Di truyền Y học
Tình trạng allele (đồng hợp hay dị hợp, allele gốc hay đa hình) của một cá thể tại
một locus xác định gọi là kiểu gien (genotype).
Biểu hiện tính trạng tương ứng của kiểu gien nói trên được gọi là kiểu hình
(phenotype). Biểu hiện này có thể thuộc hình thái, đặc điểm lâm sàng, hay cũng có
thể chỉ phát hiện thấy ở mức độ tế bào, hay sinh hóa...
Tình trạng allelle của một bộ nhiều locus gần nhau trên một NST thường được gọi
là haplotype. Thuật ngữ này thường được sử dụng trong nghiên cứu di truyền liên
kết.
Độ xâm nhập và độ biểu hiện

Hai khái niệm này thường dành cho sự biểu hiện ra kiểu hình của một kiểu gien
bệnh lý.
Kiểu gien bệnh lý có thể được biểu hiện ra kiểu hình, hoặc không (trong trường
hợp này, có cá thể mang gien bệnh nhưng vẫn có kiểu hình bình thường).

Độ xâm nhập là tỷ lệ
Độ xâm nhập bằng 70% có ý nghĩa: trên 10 cá thể mang gien bệnh, chỉ có 7 cá thể
có biểu hiện bệnh. Bệnh lý có độ xâm nhập < 100% được gọi là có độ xâm nhập
không hoàn toàn.
Độ biểu hiện dùng để miêu tả hiện tượng: trên những cá thể có cùng kiểu gien bệnh
và có biểu hiện bệnh, sự biểu hiện này có thể thay đổi (về mức độ, về tuổi phát
hiện, về cơ quan chịu ảnh hưởng...). Các trường hợp này được gọi là có độ biểu
hiện thay đổi.
Nhiễm sắc tử và nhiễm sắc thể
Trong phần lớn chu trình tế bào, DNA tồn tại dưới dạng sợi mảnh liên kết với một
số loại protein, gọi là chromatin, được phân bố rải rác trong nhân.
Khi tế bào bước vào pha S (pha tổng hợp), mỗi phân tử DNA gốc được tự nhân đôi
thành 2 phân tử DNA con còn dính nhau ở tâm động. Bước vào pha M (nguyên
phân), phân tử DNA đóng xoắn thành nhiễm sắc thể, gồm 2 sợi nhiễm sắc tử còn
dính nhau ở tâm động (Error: Reference source not found).
Nhiễm sắc thể ty thể và di truyền tế bào chất

5


Đại cương Di truyền Y học
Mỗi ty thể của tế bào người chứa một NST là một phân tử DNA vòng, dài 16569
bp. NST ty thể mã hóa cho 22 tRNA, 2 rRNA, và 13 protein quan trọng cho quá
trình oxidative phosphorylation.
Do trứng chứa nhiều tế bào chất gấp nhiều lần tinh trùng, số lượng ty thể mẹ đóng

góp vào hợp tử nhiều gấp khoảng 1000 lần số lượng ty thể từ cha. Do đó, các đột
biến gien ty thể thường chỉ truyền từ mẹ sang con. Hiện tượng này gọi là di truyền
ty thể hay di truyền tế bào chất.

Hình 1: Nhiễm sắc tử và nhiễm sắc thể

Sự bất hoạt của NST X
Ở nữ, hai NST giới tính X không được “đóng gói” như nhau. Sự biểu hiện của các
gien trên 2 NST X này cũng khác nhau.
Theo khám phá của Mary Lyon năm 1961, ở nữ, một trong hai NST X bị bất hoạt
(thông qua sự methyl hóa các Cytosine), chiếc NST X còn lại hoạt động phiên mã
bình thường. Do đó, tuy ở nữ có 2 NST X còn ở nam chỉ có 1, hai phái không có sự
khác biệt lớn về sự biểu hiện của các gien trên NST X.

PHƯƠNG PHÁP PHÂN TÍCH CÂY GIA HỆ
1. Định nghĩa
Cây gia hệ là hình ảnh trực quan mô tả các mối quan hệ trong một gia đình, tuân
theo một hệ thống quy ước. Do đó hình ảnh mô tả này đơn giản và chứa đựng nhiều
6


Đại cương Di truyền Y học
thông tin cho việc nghiên cứu sự thể hiện của một tính trạng hoặc một bệnh nào đó
qua các thế hệ của một gia tộc.
Mục đích nghiên cứu cây gia hệ
Tình trạng đó hoặc bệnh đó có tính chất di truyền hay không?
Di truyền theo quy luật nào (trội, lặn NST thường hoặc liên kết giới tính)?
Khả năng mắc bệnh của thế hệ tiếp theo ra sao?
Có thể xác định người dị hợp tử trong một số trường hợp?
Một số nguyên tắc chung

Mỗi thế hệ sẽ được vẽ trên cùng một hàng, với thành viên lớn tuổi nhất vẽ
vào bên trái;
Trong cặp vợ chồng, ký hiệu cho người chồng được vẽ vào bên trái;
Các thế hệ được ký hiệu bằng chữ số La mã (I, II, III...). Các thành viên
được ký hiệu bằng chữ số A rập (1, 2, 3, ...).
Các quy ước khi vẽ cây gia hệ được miêu tả tóm tắt trong Hình 2.

Hình 2: Một số ký hiệu sử dụng để lập cây gia hệ

Những khó khăn khi thực hiện Phân tích cây gia hệ
7


Đại cương Di truyền Y học
Không dễ thu thập được thông tin về mọi người trong gia hệ;
Những thông tin về y khoa có thể không đầy đủ hoặc không chính xác;
Một số cá nhân có thể từ chối cung cấp thông tin;
Tính trạng muốn nghiên cứu có thể có độ xâm nhập không hoàn toàn;
Tính trạng muốn nghiên cứu có thể có độ biểu hiện thay đổi.
Thông tin rút ra được từ nghiên cứu cây gia hệ có giá trị:
Quan trọng với nghiên cứu di truyền liên kết
Thường rút ra được kết luận về cách di truyền một tính trạng (trội/lặn, NST
thường/NST giới tính)
Có thể xác định cá nhân có nguy cơ cao
Hầu hết tham vấn di truyền dựa trên thông tin từ cây gia hệ.

CÁC CÔNG CỤ NGHIÊN CỨU DI TRUYỀN TẾ BÀO VÀ PHÂN TỬ
Ở cấp độ tế bào, các NST có thể được nhuộm màu, nhuộm băng và quan sát trực
tiếp dưới kính hiển vi (nhiễm sắc thể đồ). Các protein cũng có thể được phát hiện,
quan sát vị trí tập trung trong tế bào và định lượng tương đối bằng cách sử dụng các

kháng thể huỳnh quang.
Để nghiên cứu sự biểu hiện của gien và sự điều hòa quá trình này, từng phần tử
tham gia (DNA, RNA, protein) đều có thể được phân lập và nghiên cứu tính chất
lý hóa. Các tiến trình phiên mã, dịch mã có thể được thực hiện in vitro để phục vụ
nghiên cứu.
Các phân tử DNA, RNA và protein có thể được xác định trình tự.
Nhờ sự phát triển của ngành tin sinh học, nhiều phân tích trong lĩnh vực di truyền
học có thể được thực hiện mô phỏng trên máy tính.
Trình tự DNA có thể giúp xác định vị trí, cấu trúc các gien. Trình tự gien có
thể được sử dụng để xác định trình tự chuỗi polypeptide tương ứng;
Thông tin về trình tự amino acid của chuỗi polypeptide có thể được sử dụng
để xây dựng mô hình cấu trúc 3D của protein, dự đoán chức năng của
protein;
Sự tương tác của các protein, của protein và DNA, RNA có thể được tiên
đoán, mô phỏng, giúp thiết kế mô hình thí nghiệm tối ưu, tiết kiệm chi phí.
Chiều dài của các phân tử DNA là một trở ngại cho việc nghiên cứu. Các enzyme
cắt giới hạn có tác dụng cắt DNA tại các vị trí xác định giúp vượt qua trở ngại này.
Kỹ thuật điện di giúp tách các đoạn DNA dựa theo kích thước.
8


Đại cương Di truyền Y học
Một đoạn DNA có thể kết hợp in vitro với một đoạn DNA hoặc RNA có trình tự
giống nó, dựa theo nguyên tắc bổ sung, còn gọi là kỹ thuật lai. Một đoạn DNA dài
trên 20 nucleotide thường là đủ để có tính đặc hiệu (chỉ tồn tại 1 đoạn như thế trong
bộ gien, không có đoạn thứ hai trùng lặp).
Các chuỗi nucleotide ngắn đặc hiệu (oligonucleotide) có thể được tổng hợp để làm
đoạn mồi cho kỹ thuật lai, phát hiện đoạn DNA hoặc RNA có trình tự tương ứng
với nó. Mồi cũng có thể là các đoạn DNA dài vài chục, vài trăm Kb (cosmide,
BAC). Đoạn mồi có thể được đánh dấu phóng xạ hoặc đánh dấu huỳnh quang.

Phản ứng lai đặc hiệu là cơ sở của các kỹ thuật như FISH, CGH. Cắt giới hạn, điện
di và lai DNA-DNA, DNA-RNA là cơ sở để thực hiện một số kỹ thuật như
Southern blot, Western-blot.
Phản ứng PCR sản xuất hàng loạt các đoạn DNA có trình tự xác định, ứng dụng
lai đoạn mồi oligonucleotide theo nguyên tắc bổ sung và hoạt động tổng hợp DNA
của enzyme polymerase. PCR có nhiều ứng dụng rộng rãi trong nghiên cứu và
chuẩn đoán.

DI TRUYỀN Y HỌC
1. Đại cương
Trong Y khoa, các bệnh lý di truyền có thể được chẩn đoán trên bệnh nhân trưởng
thành, trẻ em, sơ sinh, hay chẩn đoán trước sinh, hay thậm chí chẩn đoán tiền làm
tổ.
Một số xét nghiệm di truyền có thể khẳng định một chẩn đoán. Khẳng định chẩn
đoán giúp xác định tiên lượng chính xác và chọn hướng xử trí phù hợp cho bệnh
nhân. Có những cá thể tuy không có triệu chứng bệnh di truyền nhưng cũng có thể
được gợi ý thực hiện xét nghiệm chẩn đoán dựa trên phân tích cây gia hệ.
Phương pháp tiếp cận các bệnh lý di truyền:
Lựa chọn phương pháp khảo sát cần cân nhắc đến những dấu hiệu ghi nhận được
trên bệnh nhân, tuổi bệnh nhân...
Lâm sàng và các xét nghiệm cơ bản
Đây là điểm khởi đầu để tiếp cận một bệnh nhân nghi ngờ có bệnh lý di truyền.
-

Khám lâm sàng, ghi nhận bệnh sử là cơ sở phân loại ban đầu;
Phân tích cây gia hệ có thể giúp xác định cách di truyền của bệnh lý, những
cá thể có nguy cơ cao;
9

Đại cương Di truyền Y học
-

Những xét nghiệm căn bản như chụp X quang, CT scan, MRI, các chỉ số
sinh hóa... giúp xác định rõ cơ quan bị ảnh hưởng, mức độ... Trong một số
trường hợp, các kết quả này có thể giúp khẳng định hoặc loại trừ một chẩn
đoán.

Các xét nghiệm di truyền
Các xét nghiệm di truyền có thể xác định hoặc phủ định chẩn đoán.
Nhiễm sắc thể đồ, FISH là những xét nghiệm di truyền tế bào cơ bản, có khả năng
sàng lọc ban đầu cao, giúp định hướng cho những xét nghiệm chuyên biệt hơn.
Những xét nghiệm di truyền phân tử như: phân tích bằng Southern-Blot, CGHarray, PCR định lượng, giải trình tự, phân tích dấu ấn di truyền... cung cấp những
thông tin chính xác, chuyên biệt liên quan đến bệnh lý.

TÓM TẮT
Di truyền Y học bao gồm những nền tảng về di truyền người, những bệnh lý di
truyền, di truyền lâm sàng, các xét nghiệm di truyền, dự phòng và tham vấn. Đây là
một môn Y học cơ sở có nhiều tiềm năng phát triển và hữu ích cho mọi chuyên
ngành khác trong Y khoa.
Khám lâm sàng và phân tích cây gia hệ là các phương pháp tiếp cận cơ bản trước
một bệnh lý di truyền. Các xét nghiệm hình ảnh, sinh hóa cung cấp các thông tin về
cơ quan bị ảnh hưởng và độ nặng, giúp định hướng chẩn đoán và xử trí. Các xét
nghiệm di truyền tế bào (NST đồ, FISH) và các xét nghiệm di truyền phân tử
(Southern-Blot, CGH-array, PCR định lượng, giải trình tự, phân tích dấu ấn di
truyền...) giúp khẳng định chẩn đoán, khoanh vùng và nghiên cứu nguyên nhân, cơ
chế bệnh sinh.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
Nussbaum et al: Thompson & Thompson's Genetics in Medicine. Saunders; 7th
edition (2007).

Jr., George Sack: USMLE Road Map Genetics. McGraw-Hill Medical; 1st edition
(2008)

10


BÀI 2: BỆNH DI TRUYỀN: ĐỊNH NGHĨA – PHÂN LOẠI
DÀN BÀI
I. Đại cương
II. Định nghĩa
III. Phân loại
A. Phân loại theo yếu tố di truyền
B. Phân loại theo tỉ trọng môi trường – di truyền.

MỤC TIÊU
Học xong phần này sinh viên sẽ có khả năng:
Đánh giá được một cá thể có khả năng mắc bệnh di truyền
Đánh giá được các yếu tố góp phần gây ra bệnh di truyền
Phân loại được bệnh di truyền theo yếu tố di truyền
Phân loại được bệnh di truyền theo tỷ trọng di truyền-môi trường
So sánh được các điểm giống và khác nhau của bệnh đơn gien

I.

ĐẠI CƯƠNG

Làm thế nào để nhận biết một trường hợp bệnh lý nào đó có thể là bệnh di
truyền ?
Câu trả lời hoàn toàn không đơn giản vì bệnh nhân không thể than phiền với thầy
thuốc rằng " Tôi đau ở gien của tôi quá" hoặc "Hình như bộ gien của tôi có vấn đề"

… Mặt khác, hầu hết bệnh nhân không thể biết bản thân bị bệnh di truyền nên
thường đến một thầy thuốc đa khoa hoặc một bệnh viện nào đó mà không đến khám
chuyên khoa di truyền. Do đó, dù làm việc ở đâu, người thầy thuốc cũng phải biết
cách phát hiện bệnh di truyền sớm và kịp thời để có thể can thiệp đúng lúc cho
người bệnh.
Một cách tổng quát, nếu một bệnh lý nào đó có liên quan đến ít nhất hai người
trong cùng một gia đình thì có thể bệnh đó có nguồn gốc từ di truyền. Tuy nhiên,
cũng nên lưu ý rằng có một số bệnh liên quan đến hai, ba người trong cùng một gia
đình nhưng hoàn toàn không có nguồn gốc di truyền. Ngược lại, cũng có nhiều
trường hợp là bệnh di truyền nhưng chỉ gây ảnh hưởng đến duy nhất một cá thể
trong gia đình.
11


Bệnh di truyền: Định nghĩa – Phân loại
Nguy cơ mắc bệnh là gì?
Đây là một khái niệm thường được sử dụng trong di truyền, nhằm để đánh giá khả
năng mắc bệnh của những cá thể khác trong gia đình của một bệnh nhân di truyền.
Ví dụ: một bà mẹ đã sinh một con mắc hội chứng Down thì nguy cơ có con thứ hai
mắc hội chứng Down sẽ gấp đôi người bình thường cùng lứa tuổi.

II.

ĐỊNH NGHĨA

Định nghĩa: Bệnh di truyền là bệnh mà yếu tố di truyền có đóng vai trò trong
bệnh sinh.
Yếu tố di truyền có thể là một rối loạn ở mức độ phân tử, hoặc rối loạn ở
mức độ nhiễm sắc thể, hoặc có thể do nhiều yếu tố cùng gây ra, trong đó có
nguyên nhân môi trường.

Trong rất nhiều trường hợp, bệnh di truyền xảy ra là do tương tác giữa môi
trường và yếu tố di truyền. Tùy theo sự ảnh hưởng của yếu tố nào nhiều
(môi trường hay di truyền) mà chúng ta sẽ có các bệnh đơn thuần di truyền
hoặc bệnh vừa do môi trường vừa do di truyền. Ví dụ:
Bệnh Tay-Sach (bệnh của tiêu thể) là bệnh đơn thuần di truyền kiểu gien lặn;
Ngược lại, tiểu đường là bệnh vừa do di truyền vừa do môi trường cùng tác
động.

III.

PHÂN LOẠI

Có nhiều cách phân loại bệnh di truyền, trong đó có hai cách phân loại thường được
sử dụng nhất: phân loại theo yếu tố di truyền hoặc phân loại theo tỉ trọng môi
trường-di truyền.
A. PHÂN LOẠI THEO YẾU TỐ DI TRUYỀN: gồm 4 loại chính
1. Bệnh đơn gien :
Là bệnh di truyền do đột biến một gien nào đó trong bộ gien gây ra. Gien bị tổn
thương có thể chỉ nằm trên một nhiễm sắc thể của cặp nhiễm sắc thể đồng dạng (dị
hợp tử) hoặc trên cả 2 nhiễm sắc thể (đồng hợp tử) và thường tuân theo quy luật
của Mendel.
Di truyền trội nhiễm sắc thể thường
Các đặc điểm:
12


Bệnh di truyền: Định nghĩa – Phân loại
Bệnh được biểu hiện ở kiểu gien đồng hợp tử trội (AA) lẫn kiểu gien dị hợp
tử (Aa). Ở người, thường gặp kiểu gien dị hợp tử hơn.
Sự biểu hiện của bệnh có thể khác nhau, không đồng nhất về thời gian khởi

bệnh và mức độ. Bệnh nặng hơn và xuất hiện sớm hơn ở kiểu gien AA.
Bệnh có thể gặp ở cả nam lẫn nữ, với tỷ lệ như nhau.
Cây gia hệ có dạng dọc, có thể gặp liên tục trong một số thế hệ. trường hợp
ngoại lệ: (1) Do đột biến mới; (2) Độ biểu hiện thấp.
Nếu con bị bệnh thì có thể kết luận bố/mẹ cũng bị bệnh này.
Nếu một trong hai bố mẹ bị bệnh thì xác suất bị bệnh của mỗi con là 50%.
Nếu bố mẹ bị bệnh thì xác suất bị bệnh của mỗi con là 75%, và xác suất
khoẻ mạnh của mỗi con là 25%.
Nếu bố mẹ khoẻ mạnh thì không thể có con bị bệnh. Ngoại lệ: độ xâm nhập
bằng không hoặc độ biểu hiện thấp.
Di truyền lặn nhiễm sắc thể thường
Các đặc điểm
Bệnh chỉ được biểu hiện ở kiểu gien đồng hợp tử lặn (aa).
Bệnh thường biểu hiện đồng nhất, về thời gian khởi bệnh và mức độ.
Bệnh có thể gặp ở cả nam lẫn nữ, với tỷ lệ như nhau.
Cây gia hệ có dạng ngang, không liên tục qua các thế hệ.
Bố mẹ khoẻ nhưng có con bệnh thì kiểu gien của bố mẹ đều dị hợp tử (lành
mang gien bệnh Aa), trường hợp này xác suất bệnh của mỗi con là 25%.
Bố mẹ đều bị bệnh thì xác suất bị bệnh của mỗi con là 100%.
Hôn nhân đồng huyết thống làm gia tăng khả năng xuất hiện bệnh trong mỗi
gia đình.
Di truyền trội nhiễm sắc thể X
Các đặc điểm
Bệnh được biểu hiện ở kiểu gien XAXA, XAXa, hoặc XAY.
Tỷ lệ mắc bệnh ở nữ thường nhiều hơn nam.
Cây gia hệ có dạng chiều dọc, di truyền chéo theo kiểu bố truyền cho con gái
và mẹ truyền cho con trai.
Bố mẹ khoẻ thì không có con bệnh trừ trường hợp không có xâm nhập .
Bố bị bệnh, mẹ khoẻ thì tất cả con gái bị bệnh với mức độ khác nhau và tất
cả con trai bình thường.

Bố khoẻ, mẹ bệnh thì 50% con cái (trai và gái) bị bệnh.
Di truyền lặn nhiễm sắc thể X
Các đặc điểm
Bệnh chỉ biểu hiện ở trạng thái gien đồng hợp tử lặn XaXa.
13


Bệnh di truyền: Định nghĩa – Phân loại
Bệnh thường gặp ở nam nhiều hơn nữ.
Cây gia hệ có dạng chiều ngang, cách quãng thế hệ.
Gien di truyền chéo theo kiểu bố truyền cho con gái và mẹ truyền cho con
trai.
Bố mẹ bệnh thì tất cả con trai và gái đều bị bệnh.
Bố mẹ khoẻ mà có con trai bệnh thì có thể kết luận mẹ có kiểu gien XAXa
(người lành mang gien bệnh).
Bố bệnh, mẹ khoẻ thì tất cả con trai bình thường, và tất cả con gái mang gien
bệnh. Nếu mẹ mang gien bệnh thì 50% con cái (trai và gái) có thể bị bệnh.
Di truyền liên kết nhiễm sắc thể Y
Các đặc điểm
Gien bệnh nằm trên nhiễm sắc thể Y được biểu hiện như một gien trội nếu
không có allèle trên X.
Bệnh di truyền theo kiểu toàn nam (di truyền một giới), bố truyền gien cho
con trai.
Bệnh nhiễm sắc thể
a. Bệnh đa bội: là bệnh do số lượng nhiễm sắc thể bằng ba (3n), bốn (4n), … hay
nhiều lần bộ nhiễm sắc thể đơn bội (n).
b. Bệnh lệch bội: là bệnh do thừa hoặc thiếu một hoặc nhiều nhiễm sắc thể. Ví dụ:
Hội chứng Down là do cơ thể thừa một nhiễm sắc thể 21, nghĩa là bệnh nhân có 47
nhiễm sắc thể, trong đó có 3 nhiễm sắc thể số 21 (46, XY hoặc XX, +21)
c. Sai lệch cấu trúc: là bệnh do các sai lệch về cấu trúc của một nhiễm sắc thể gây

ra. Ví dụ: mất đoạn, đảo đoạn, chèn đoạn, chuyển đoạn …
Bệnh đa yếu tố
- Là bệnh do tương tác giữa nhiều gien bị tổn thương với yếu tố môi trường, chủ
yếu là các bệnh thường gặp và dị dạng bẩm sinh. Ví dụ: chẻ vòm hầu, tim bẩm
sinh, ...
Bệnh do đột biến tế bào sinh dưỡng: ung thư

B. PHÂN LOẠI THEO TỈ TRỌNG MÔI TRƯỜNG – DI TRUYỀN
Ta có 5 loại bệnh:
1. Bệnh di truyền, không có ảnh hưởng của môi trường.
2. Bệnh yếu tố di truyền là quan trọng, có ảnh hưởng của môi trường.
14


Bệnh di truyền: Định nghĩa – Phân loại
3. Bệnh yếu tố di truyền và môi trường có ảnh hưởng như nhau.
4. Bệnh chủ yếu do yếu tố môi trường.
5. Bệnh do yếu tố môi trường, bất kể yếu tố di truyền.

Hình 3: Phân loại bệnh theo tỉ trọng môi trường – di truyền

TÓM TẮT
Nếu một bệnh lý xảy ra cho nhiều cá thể trong cùng một gia đình thì có nhiều khả
năng liên quan đến bệnh di truyền. Cá thể trong cùng gia đình với người mắc bệnh
di truyền sẽ có nguy cơ mắc bệnh cao hơn người bình thường
Có nhiều nguyên nhân gây ra bệnh di truyền, có thể phân thành hai nhóm lớn là do
yếu tố di truyền hoặc do tỷ trọng giữa di truyền và môi trường.

CÂU HỎI TỰ LƯỢNG GIÁ
1. Bệnh di truyền:

A.
B.
C.
D.
E.

Có thể điều trị được
Liên quan đến ít nhất hai người trong một gia đình
Do truyền từ bố mẹ sang con
Chẩn đoán dễ dàng khi khám lâm sàng
Luôn biểu hiện kiểu hình, bất chấp môi trường
15


Bệnh di truyền: Định nghĩa – Phân loại

2. Bệnh di truyền:
A.
B.
C.
D.
E.

Thường được phát hiện bởi bác sĩ di truyền
Môi trường không có vai trò trong bệnh sinh
Do rối loạn ở mức độ siêu vi thể của gien
Có thể chẩn đoán được dù không có xét nghiệm gien
B và D đúng

3. Di truyền LIÊN KẾT NHIỄM SẮC THỂ Y:

A.
B.
C.
D.
E.

Cây gia hệ có dạng dọc
Bố bệnh, mẹ khỏe thì tất cả các con gái đều mang gien bệnh
Hôn nhân đồng huyết thống làm tăng khả năng xuất hiện bệnh
Nếu con trai bị bệnh thì có thể kết luận bố mắc bệnh
Tất cả đều sai

16


BÀI 3: CƠ SỞ DI TRUYỀN NGƯỜI
DÀN BÀI
I. Lịch sử
II. Các đặc điểm sinh học của nhiễm sắc thể
III. Các phương pháp nghiên cứu nhiễm sắc thể
IV. Đề án bộ gien người (Human Genome Project)

MỤC TIÊU
Học xong phần này sinh viên sẽ có khả năng:
Nêu được các đặc điểm sinh học của NST;
Liệt kê được các đặc điểm giúp phân loại NST;
Nêu được các phương pháp khảo sát NST;
Trình bày được các phát hiện chính của Đề án Bộ gien người: định nghĩa lại
gien, tiên đoán các gien, phần lớn DNA có chức năng mã hóa, tiến hóa của
bộ gien người.

I.

LỊCH SỬ

Nhiễm sắc thể (NST) người được xem là những yếu tố của sự di truyền.
Thuật ngữ “Chromosome” (chromo = color = MÀU và some = body = THỂ) đã
được Waldeyer đưa ra vào năm 1888. Các NST chỉ có thể quan sát được khi chúng
co ngắn lại ở kỳ giữa để chuẩn bị cho sự phân chia tế bào.
NST đã được nghiên cứu từ cuối thế kỷ 19, nhưng với trình độ khoa học kỹ thuật
thời bấy giờ các nhà khoa học đã đưa ra nhiều kết luận khác nhau về số lượng NST
người.
1891
Flemming đề nghị bộ NST người là: 2n = 24
Morre đề nghị bộ NST người là: 2n = 32
Wilcox đề nghị bộ NST người là: 2n = 36
Đầu thế kỷ 20, việc quan sát phân tích số lượng NST người đã gần đúng sự
thật.
1912 Winiwater phân tích mô tinh hoàn cắt mảnh và cho rằng:
♂ = 47 NST (trong đó có 1 NST giới tính X)
17


Cơ sở di truyền người
♀ = 48 NST (trong đó có 2 NST giới tính XX)
1921: Tìm ra NST Y
1923 Painter cũng dùng mô tinh hoàn cắt mảnh để phân tích và đi đến kết
luận bộ NST người là 2n = 48
♂ = 46 NST thường + XY
♀ = 46 NST thường + XX

Như vậy, số lượng NST người với 2n = 48 của Painter được mọi người công
nhận và tồn tại trong các sách giáo khoa hàng chục năm.
Mãi đến năm 1956, Tjio và Levan qua phân tích tế bào thai người, xác định
chính xác số lượng NST của người là 2n = 46
Nam = 44 NST thường + XY
Nữ = 44 NST thường + XX
Năm 1960, Moorhead và cộng sự đã đề xuất phương pháp cấy tế bào lympho
ở máu ngoại vi trong vòng 48h – 72h để làm tiêu bản NST người và qua đó
phân tích, đánh giá các NST một cách chính xác.

CÁC ĐẶC ĐIỂM SINH HỌC CỦA NHIỄM SẮC THỂ
1. Nhiễm sắc thể
Là một phức hợp đại phân tử, bao gồm một phân tử DNA và nhiều loại protein.
Histone
Là một loại protein quan trọng có mặt trong cấu trúc nhiễm sắc thể.
Histone cùng một số loại protein khác cấu trúc DNA thành những cấu trúc
xoắn chặt chẽ (Hình 4);
Histone cũng hỗ trợ trong quá trình tự sao và phiên mã;
Histone có thể được biến đổi bằng cách gắn thêm các nhóm methyl, acetyl,
hay phosphate, thông qua đó điều hòa quá trình phiên mã của các gien, như
trong hiện tượng dấu ấn di truyền.
Tế bào sinh dưỡng của người có 46 nhiễm sắc thể
22 cặp NST thường giống nhau từng đôi một về hình dạng, kích thước (đánh số từ
1 đến 22) và một cặp NST giới tính (XX đối với nữ và XY đối với nam).
Cấu trúc
Tất cả các nhiễm sắc thể trong nhân có những cấu trúc chung (Hình 5):

18

Cơ sở di truyền người

Hình 4: Sự co xoắn của DNA
(Nguồn: Thompson and Thompson's Genetics in Medicine, tái bản lần thứ 7).

Hình 5: Cấu trúc chung của NST
(Nguồn: USMLE Road Map Genetics, 2008).

19