Nghiên cứu tính an toàn và hiệu quả giải độc của pháp “GĐ103” trên người phơi nhiễm chất da camdioxin

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

-

BỘ QUỐC PHÒNG

VIỆN Y HỌC CỔ TRUYỀN QUÂN ĐỘI

DƯƠNG QUANG HIẾN

NGHIÊN CỨU TÍNH AN TOÀN VÀ HIỆU QUẢ
GIẢI ĐỘC CỦA PHÁP “GĐ-103” TRÊN NGƯỜI
PHƠI NHIỄM CHẤT DA CAM/DIOXIN

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

HÀ NỘI - 2017


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

-

BỘ QUỐC PHÒNG

VIỆN Y HỌC CỔ TRUYỀN QUÂN ĐỘI

DƯƠNG QUANG HIẾN

NGHIÊN CỨU TÍNH AN TOÀN VÀ HIỆU QUẢ
GIẢI ĐỘC CỦA PHÁP “GĐ-103” TRÊN NGƯỜI

PHƠI NHIỄM CHẤT DA CAM/DIOXIN
Chuyên ngành: Y học cổ truyền
Mã số : 62720201

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học:
1. TS ĐOÀN CHÍ CƯỜNG
2. PGS.TS LÊ VĂN ĐÔNG

HÀ NỘI – 2017


LỜI CẢM ƠN
Để hoàn thành luận án này, Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành nhất tới
Đảng ủy, Ban giám đốc và toàn thể cán bộ, nhân viên Trung tâm Huấn luyện và
Đào tạo - Viện Y học cổ truyền Quân đội;
Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành nhất tới Đảng ủy, Ban giám đốc; Bộ môn
Khoa Y học cổ truyền và Bộ môn Khoa Máu độc xạ và bệnh nghề nghiệp - Bệnh
viện Quân y 103, Học viện Quân y, đã cho phép và tạo điều kiện thuận lợi giúp
đỡ tôi trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu;
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành và sâu sắc nhất tới Tiến sĩ Đoàn Chí
Cường và Phó giáo sư, tiến sĩ Lê Văn Đông những người thầy đã giành nhiều
thời gian, công sức, trực tiếp hướng dẫn tôi trong suốt quá trình học tập,
nghiên cứu và hoàn thành luận án;
Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành nhất tới Phó giáo sư, tiến sĩ Trần Quốc
Bảo - Chủ nhiệm Bộ môn Khoa Y học cổ truyền; Phó giáo sư, tiến sĩ Nguyễn
Hoàng Thanh - Chủ nhiệm Bộ môn Khoa và Phó giáo sư, tiến sĩ Nguyễn Bá
Vượng - phó Chủ nhiệm Bộ môn Khoa Máu độc xạ và bệnh nghề nghiệp, Bệnh
viện Quân y 103, là những người trực tiếp chỉ đạo, luôn tạo điều kiện thuận lợi

giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu;
Tôi xin trân trọng cảm ơn các Thầy giáo, các Cô giáo, những người bệnh,
bạn bè đồng nghiệp, người thân trong gia đình, vợ, con luôn động viên, khích
lệ, tạo mọi điều kiện thuận lợi giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập, nghiên
cứu và hoàn thành luận án.
Hà Nội, ngày tháng năm 2017
Tác giả

Dương Quang Hiến


LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan số liệu trong luận án này là một phần số liệu trong đề tài
nhánh, tên đề tài: “Nghiên cứu xây dựng và đánh giá tác dụng giải độc không
đặc hiệu của bài thuốc “GĐ-103” ở những người bị phơi nhiễm chất da
cam/dioxin”. Thuộc đề tài cấp nhà nước, tên đề tài: “Nghiên cứu và ứng dụng
một số biện pháp điều trị giải độc không đặc hiệu cho những người bị phơi
nhiễm chất da cam/dioxin”. Mã số đề tài: KHCN - 33.07/11 - 15.
Kết quả đề tài là thành quả nghiên cứu của tập thể mà tôi là một thành viên
chính. Tôi đã được Chủ nhiệm đề tài và toàn bộ các thành viên trong nhóm nghiên
cứu đồng ý cho phép sử dụng số liệu của đề tài vào trong luận án để bảo vệ lấy
bằng tiến sĩ. Các số liệu, kết quả nêu trong luận án là trung thực và chưa từng
được ai công bố trong bất kỳ công trình nghiên cứu nào khác.

Hà Nội, ngày tháng năm 2017
Tác giả
Dương Quang Hiến


DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

Viết tắt
2,4,5-T
ADN
AHR
ALDH
ALT
AO
ARNm
ARNT
AST
BHL
BMI
BN
CCB
CD
CCl4
CYP1A1
DDT
DRE
DTBS
GĐ-103
GĐU-103
GĐX-103
GGT
GPx
GSH
HCB
HSP 90
Ig
IOM

LD50
MDA
N0
N15
N30
N45
ng
NPN
PCBs
PCDD
PCDF
pg

Viết đầy đủ
2,4,5-trichlorophenoxyacetic acid
Acid deoxyribonucleic
Aryl hydrocarbon receptor (thụ thể hydrocacbon thơm)
Aldehyde dehydronase
Alanin transaminase
Agent orange (chất da cam)
Acid RiboNucleic messager
AHR nuclear translocator (AHR trong nhân)
Aspartat transaminase
Basic Helix - Loophelix
Body mass index (chỉ số trọng khối cơ thể)
Bệnh nhân
Cựu chiến binh
Cluster of Differentiation
Cacbontetraclorua
Cytochrome P450A1 protein

Dichlorodiphenyltrichloroethane
Dioxin-responsive element (yếu tố đáp ứng dioxin)
Dị tật bẩm sinh
Giải độc -103
Giải độc uống -103
Giải độc xông -103
Gamma glutamyltransferase
Glutathion peroxydase
Glutathion
Hexaclobenzen
Heat-shock protein 90 (Protein sốc nhiệt 90)
Immunoglobulin (globulin miễn dịch )
Institute of Medicine (viện Y khoa)
Lethal dose- 50 (liều gây chết 50%)
Malondialdehyde
Ngày trước khi cho dùng thuốc nghiên cứu
Ngày thứ 15
Ngày thứ 30
Ngày thứ 45
Nanogram (1ng/kg = 1pg/g = 1ppt =10-12 gam )
Người phơi nhiễm
Polychlorinated biphenyls
Polychlorinated dibenzo-p-dioxin
Polychlorinated dibenzofuran
Picogram


POP
SOD
ppt

PVC
TAS
T½
TCDD
TEF
TEQ
US-EPA
WHO

Persistent Organic Pollutants (chất hữu cơ khó phân hủy)
Superoxid dismutase
Parts per trillion
Polyvinyl chloride
Total antioxidant status
Thời gian bán hủy
2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin
Toxic Equivalency Factor (hệ số đương lượng độc)
Toxic Equivalency Quotients (tổng đương lượng độc)
United States Environmental Protection Agency (Cục bảo vệ Môi
trường - Hoa Kỳ)
World Health Organisation (tổ chức Y tế thế giới)

VAO
XN
YHCT

Veterans and Agent Orange: Cựu chiến binh và chất da cam
Xét nghiệm
Y học cổ truyền

MỤC LỤC
Trang

1.1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
MỘT SỐ HIỂU BIẾT CƠ BẢN VÀ KHẢ NĂNG GÂY

1

BỆNH CỦA DIOXIN……………………………………..
1.1.1
Một số hiểu biết cơ bản về dioxin………………………….
1.1.1.1 Dioxin và các hợp chất tương tự dioxin ……. ……………….
1.1.1. Tổng đương lượng độc (TEQ), Hệ số đương lượng độc (TEF)

3
3
3
4

2
1.1.1.

Nguồn gốc của dioxin.............................................................

4

3
1.1.1.

Tính chất vật lý, tính chất hóa - sinh.......................................

5

4
1.1.1.

Độc động học của dioxin……………………………………

6

5
1.1.2
Khả năng gây bệnh của dioxin……………………………
1.1.2.1 Cơ chế tác động thông qua thụ thể AHR ………………………
1.1.2. Những cơ chế không qua thụ thể AHR……………………..

9
10
11

2
1.1.2.

11

Danh mục bệnh liên quan phơi nhiễm dioxin của Hoa Kỳ....

3
1.1.2.4

Nghiên cứu về hậu quả chất da cam/dioxin trên đối tượng là
người Việt Nam......................................................................

14

1.1.2.5

Danh mục bệnh liên quan theo Quyết định số 09/QĐ-BYT
20

1.2

của Bộ Y tế Việt Nam.- …………………………………….
QUAN NIỆM VỀ ĐỘC VÀ PHƯƠNG PHÁP GIẢI ĐỘC

1.2.1
1.2.1.

CỦA YHCT………………………………………….
Quan niệm về độc……………..……………………………
Khái niệm……………………………………………………

22
22
22

1
1.2.1.

Phân loại độc………………………………………………

23

2
1.2.1.

Đặc điểm gây độc……………………………………………

25

3
1.2.1.

Nguyên tắc trị độc ………………………………………….

25

4
1.2.2

Phương pháp giải độc của y học cổ truyền ………………

26


1.2.2.

Giải độc trong nhiễm độc cấp………………………………

26

1
1.2.2.

Giải độc trong nhiễm độc mạn………………………………

28

2
1.3
1.3.1
1.3.2
1.4

NGHIÊN CỨU VỀ GIẢI ĐỘC CỦA THUỐC YHCT
Trong nước …………………………………………………
Nước ngoài ………………………………………………..
NHỮNG NGHIÊN CỨU VỀ BÀI BỔ TRUNG ÍCH KHÍ

30
30
34

THANG…………………………………………………….
Chương 2: CHẤT LIỆU, ĐỐI TƯỢNG

38

2.1
2.2
2.2.1
2.2.2
2.3
2.3.1
2.3.1.

VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
CHẤT LIỆU NGHIÊN CỨU………………………….
ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU……………………………
Động vật thí nghiệm……………………………………….
Người bị phơi nhiễm chất da cam/dioxin………………
PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU………………………
Nghiên cứu trên thực nghiệm ……………………………..
Xác định độc tính cấp (LD50) của bài thuốc GĐU-103……..

40
42
42
42
43
43
43

1
2.3.1.

Nghiên cứu độc tính bán trường diễn của bài thuốc GĐU-103

44

2
2.3.1.

Nghiên cứu phản ứng kích ứng da, niêm mạc của bài thuốc

3
2.3.2
2.3.2.

GĐX-103 …………………………………………………
Nghiên cứu trên lâm sàng………………………………….
Đối tượng nghiên cứu………………………………………

45
49
49

1
2.3.2.

Quy trình nghiên cứu trên lâm sàng…………………………

49

2
2.3.2.

Kỹ thuật xét nghiệm dùng trong nghiên cứu

51

3
2.3.2.4 Các chỉ tiêu theo dõi………………………………………..
2.3.2. Phương pháp đánh giá kết quả …………………………….

63
65

5
2.4
2.5
2.6

66
66
66

3.1
3.1.1

ĐỊA ĐIỂM VÀ THỜI GIAN NGHIÊN CỨU…………..
ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU……………………..
PHƯƠNG PHÁP XỬ LÝ SỐ LIỆU……………………..
Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU THỰC NGHIỆM…………….
Kết quả nghiên cứu độc tính cấp của bài thuốc GĐU-103 …

69
69


3.1.2

Kết quả nghiên cứu độc tính bán trường diễn của bài

3.1.2.1
3.1.2.2
3.1.2.3
3.1.2.4
3.1.2.5
3.1.3

thuốc GĐU-103…………………………………………
Tình trạng chung của thỏ …………………………………..
Ảnh hưởng của bài thuốc GĐU-103 lên cân nặng thỏ…..
Ảnh hưởng của bài thuốc GĐU -103 đối với chỉ số huyết học..
Ảnh hưởng của bài thuốc GĐU -103 đối với chỉ tiêu sinh hóa máu
kết quả nghiên cứu mô bệnh học (đại thể và vi thể) gan, thận thỏ
Đánh giá phản ứng kích ứng da, niêm mạc của bài thuốc

69
69
70
71
74
81

85

GĐX 103
3.1.3.1 Ảnh hưởng của bài thuốc GĐX-103 trên da thỏ …………..
3.1.3. Ảnh hưởng của bài thuốc GĐX-103 lên niêm mạc của chuột

85

2
3.2
3.2.1
3.2.1.

nhắt trắng………………………………................................
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU TRÊN LÂM SÀNG………..
Đặc điểm chung của nhóm đối tượng nghiên cứu…..
Tình hình phơi nhiễm chất da cam/dioxin của NPN…....

88
89
89
89

1
3.2.1.

Một số đặc điểm chung của nhóm đối tượng nghiên cứu

90

2
3.2.1.

Đặc điểm về bệnh lý kèm theo………………………………

92

3
3.2.2
3.2.2.

Kết quả nghiên cứu về tác dụng của pháp GĐ-103…….
Kết quả nghiên cứu các triệu chứng lâm sàng ……………

93
93

1
3.2.2.2 Kết quả nghiên cứu mét sè chỉ tiêu cận lâm sàng…………
3.2.3
Tác dụng không mong muốn của pháp GĐ-103
Chương 4: BÀN LUẬN
4.1
CĂN CỨ ĐỂ XÂY DỰNG PHÁP GĐ-103……………….
4.2
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU THỰC NGHIỆM…………….
4.2.1
Kết quả nghiên cứu độc tính cấp của bài thuốc GĐU-103
4.2.2
Kết quả nghiên cứu độc tính bán trường diễn của bài

thuốc GĐU-103…………………………………………..
4.2.2.1 Ảnh hưởng của bài thuốc GĐU-103 đến tình trạng chung

95
107
108
110
111
111
111

4.2.2.

và cân nặng thỏ…………………………………………….
Ảnh hưởng của bài thuốc GĐU-103 nên chức năng cơ quan

2
4.2.2.

tạo máu…………………………………………………….
Ảnh hưởng của bài thuốc GĐU-103 đối với một số chỉ tiêu sinh

112

3
4.2.4

hóa máu, mô bệnh học đánh giá chức năng gan, thận thỏ
Đánh giá phản ứng kích ứng da, niêm mạc của bài thuốc

113
117

GĐX-103


4.2.4.

Ảnh hưởng của bài thuốc GĐX-103 trên da thỏ…………….

1
4.2.4.

Ảnh hưởng của thuốc GĐX-103 trên niêm mạc của chuột

2
4.3
4.3.1
4.3.1.

nhắt trắng ………………………………..............................
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU TRÊN LÂM SÀNG………..
Đặc điểm chung của nhóm đối tượng trong nghiên cứu
Đặc điểm về tình trạng phơi nhiễm, tuổi, giới và thành phần

119
120
120
120

1
4.3.1.

Đặc điểm về bệnh lý kèm theo…………………………….

122

2
4.3.2
4.3.2.

Kết quả nghiên cứu tác dụng giải độc của pháp GĐ-103
Cải thiện các triệu chứng lâm sàng........................................

123
123

1
4.3.2.

Thay đổi các chỉ tiêu cận lâm sàng.........................................

126

TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN CỦA PHÁP GĐ-103
HẠN CHẾ CỦA ĐỀ TÀI…………………………………..
KẾT LUẬN…………………………………………………
KIẾN NGHỊ..........................................................................
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC

139
140
141
143

2
4.4
4.5

118


DANH MỤC BẢNG
Bảng số

Tên bảng

Trang

Bảng 1.1
Bảng 2.1
Bảng 2.2
Bảng 2.3
Bảng 2.4

LD50 của 2,3,7,8-TCDD đối với một số loài động vật
Đánh giá tính điểm cho 2 triệu chứng ban đỏ và phù nề…
Cách xếp loại và tính điểm kích ứng da………………..
Giá trị tham chiếu một số chỉ số huyết học…………….

Phương pháp định lượng, giá trị tham chiếu một số chỉ

6
46
47
51

Bảng 2.5
Bảng 2.6
Bảng 3.1
Bảng 3.2
Bảng 3.3
Bảng 3.4
Bảng 3.5

số hóa sinh máu…………..............................................
Các đồng phân độc của nhóm PCDD và PCDF.....……
Điểm các triệu chứng lâm sàng trước và sau điều trị…
Ảnh hưởng của bài thuốc GĐU-103 đến cân nặng thỏ
Ảnh hưởng của bài thuốc GĐU-103 đến số lượng HC
Ảnh hưởng của bài thuốc GĐU-103 đến nồng độ huyết sắc tố
Ảnh hưởng của bài thuốc GĐU-103 đến hematocrit…
Ảnh hưởng của bài thuốc GĐU-103 đến thể tích trung

52
60
64
70
71
71

72

Bảng 3.6
Bảng 3.7
Bảng 3.8

bình hồng cầu…………………………………………
Ảnh hưởng của bài thuốc GĐU-103 đến số lượng tiểu cầu
Ảnh hưởng của bài thuốc GĐU-103 đến số lượng BC
Ảnh hưởng của bài thuốc GĐU-103 đến số lượng bạch

72
73
73

Bảng 3.9
Bảng 3.10
Bảng 3.11
Bảng 3.12
Bảng 3.13
Bảng 3.14
Bảng 3.15
Bảng 3.16
Bảng 3.17

cầu trung tính……………………………………
Ảnh hưởng của bài thuốc GĐU-103 đến bạch cầu lympho
Ảnh hưởng của bài thuốc GĐU-103 đến hoạt độ AST
Ảnh hưởng của bài thuốc GĐU-103 đến hoạt độ ALT
Ảnh hưởng của bài thuốc GĐU-103 đến hoạt độ GGT

Ảnh hưởng của bài thuốc GĐU-103 đến nồng độ protein
Ảnh hưởng của bài thuốc GĐU-103 đến nồng độ glucose
Ảnh hưởng của bài thuốc GĐU-103 đến nồng độ cholesterol
Ảnh hưởng của bài thuốc GĐU-103 đến nồng độ triglycerit
Ảnh hưởng của bài thuốc GĐU-103 đến nồng độ

74
74
75
75
76
76
77
77
78

bilirubin toàn phần ……………………………………
Bảng 3.18 Ảnh hưởng của bài thuốc GĐU-103 đến nồng độ ure
Bảng 3.19 Ảnh hưởng của bài thuốc GĐU-103 đến nồng độ creatinin
Bảng 3.20 Mức độ kích ứng da thỏ ở các nhóm NC tại các thời

78
79
79

điểm sau bôi thuốc GĐX-103…………………………
Sự thay đổi số lần gãi mặt, mũi trên chuột nhắt trắng..
Sự thay đổi tần số hô hấp trên chuột nhắt trắng………
đánh giá tác dụng gây nhiễm độc của thuốc GĐX-103..
Kết quả phân tích nồng độ 2,3,7,8-TCDD trong máu

87
88
88
88

của NPN trước điều trị (n=35)....................................
Bảng 3.25 Sự thay đổi về mạch, nhiệt độ, huyết áp, cân nặng trung

89

Bảng 3.21
Bảng 3.22
Bảng 3.23
Bảng 3.24


Bảng 3.26
Bảng 3.27
Bảng 3.28
Bảng 3.29

bình trước và sau khi xông (n=35)…………………...
Sự thay đổi một số chỉ số của huyết học (n=35)
Sự thay đổi nồng độ ure, creatinin máu (n=35)………
Sự thay một số chỉ số sinh hóa máu (n=35)…………..
Sự thay đổi hoạt độ enzym AST, ALT, GGT, Bilirubin

93
95

96
96

toàn phần (n=35)…………………………………..
Bảng 3.30 Sự thay đổi hoạt độ enzym chống oxy SOD, GPx và

97

nồng độ MDA (n=35)………………………………
Sự thay đổi hoạt độ enzym chống oxy hóa SOD, GPx
và nồng độ MDA theo giới (n=35) …………………..
Sự thay đổi một số chỉ số về miễn dịch dịch thể (n=35)
Sự thay đổi về số lượng các loại tế bào miễn dịch (n=35)
Sự thay đổi về tỷ lệ các loại tế bào miễn dịch (n=35)….
Kết quả phân tích nồng độ 2,3,7,8-TCDD trong máu

98

Bảng 3.31
Bảng 3.32
Bảng 3.33
Bảng 3.34
Bảng 3.35

99
100
102
102

của NPN trước và sau điều (n=35)…………………..

Bảng 3.36 Sự thay đổi về nồng độ, tỷ lệ % của 2,3,7,8-TCDD và

103

tổng đương lượng độc giữa trước và sau điều trị (n=35)
Bảng 3.37 Sự thay đổi nồng độ 7 chất đồng phân độc của PCDD

104

giữa trước và sau điều trị (n=35)……………………..
Bảng 3.38 Sự thay đổi lượng tồn 7 chất đồng phân độc trong nhóm

105

PCDD giữa trước và sau điều trị (n=35)......................
Bảng 3.39 Sự thay đổi về nồng độ 10 chất đồng phân độc trong

105

nhóm PCDF giữa trước và sau điều trị (n=35) (n=35)....
Bảng 3.40 Sự thay đổi lượng tồn 10 chất đồng phân độc trong

106

nhóm PCDF giữa trước và sau điều trị (n=35)..............

107


DANH MỤC BIỂU ĐỒ, SƠ ĐỒ, HÌNH

Biểu đồ
Biểu đồ 3.1
Biểu đồ 3.2

Tên biểu đồ
Trang
Kết quả nghiên cứu độc tính cấp……………………
69
Phân bố theo tuổi, giới và thành phần của nhóm
90

Biểu đồ 3.3

NPN (n=35)…………………………………………
Thời gian sử dụng nguồn nước ở khu vực sân bay

Biên Hòa (n=35)……………………………………
Biểu đồ 3.4 Thời gian sống ở khu vực sân bay Biên Hòa (n=35)
Biểu đồ 3.5 Đặc điểm về nhóm bệnh lý kèm theo (n=35)………
Biểu đồ 3.6 Sự thay đổi chỉ số BMI trước và sau ĐT (n=35).......
Biểu đồ 3.7 Kết quả cải thiện các triệu chứng lâm sàng (n=35)
Biểu đồ 3.8 Phân loại hiệu quả lâm sàng sau đợt điều trị (n=35)
Biểu đồ 3.9 Tỷ lệ người phơi nhiễm có sự thay đổi hoạt độ
enzym chống oxy hóa SOD, GPx và nồng độ MDA
sau điều trị (n = 35)………………………………..
Biểu đồ 3.10 Tỷ lệ người phơi nhiễm có sự thay đổi chỉ số về

91
91
92

93
94
95

miễn dịch dịch thể sau điều trị (n = 35)…………….
Biểu đồ 3.11 Tỷ lệ người phơi nhiễm có sự thay đổi số lượng các

100

loại tế bào miễn dịch sau điều trị (n = 35).......................

101

Sơ đồ
Sơ đồ 2.1
Sơ đồ 2.2
Hình
Hình 1.1

97

Tên sơ đồ
Quy trình nghiên cứu trên lâm sàng
Quy trình nghiên cứu
Tên hình
Sơ đồ cơ chế tác động của dioxin thông qua thụ thể
AHR dẫn đến thay đổi biểu hiện gen

49
68

10


DANH MỤC ẢNH
Ảnh

Tên ảnh

Trang

Ảnh 2.1
Ảnh 3.1
Ảnh 3.2
Ảnh 3.3
Ảnh 3.4
Ảnh 3.5
Ảnh 3.6
Ảnh 3.7
Ảnh 3.8
Ảnh 3.9
Ảnh 3.10
Ảnh 3.11
Ảnh 3.12
Ảnh 3.13
Ảnh 3.14
Ảnh 3.15
Ảnh 3.16

Bộ dụng cụ xông hơi …………………..……………...
Gan thỏ NC-09 nhóm chứng…………………………...

Gan thỏ N1-17 nhóm 1 dùng GĐU-103 liều 15g/kg……
Gan thỏ N2-24 nhóm 2 dùng GĐU-103 liều 45g/kg……
Hình ảnh vi thể gan thỏ NC-04 (HE, x200)…………….
Hình ảnh vi thể gan thỏ N1-17 (HE, x200) nhóm 1…. ..
Hình ảnh vi thể gan thỏ N2-26 (HE, x200) nhóm 2……
Thận thỏ NC-07 nhóm chứng………………………......
Thận thỏ N1-11 nhóm 1 ………………………………
Thận thỏ N2-28 nhóm 2……………………………….
Hình ảnh vi thể thận thỏ NC-28 (HE, x400)……………
Hình ảnh vi thể thận thỏ N1-16 (HE, x400) nhóm 1……
Hình ảnh vi thể thận thỏ NC-28 (HE, x400) nhóm 2…..
Vùng do thỏ đã cạo lông dùng để nghiên cứu………..
Da thỏ bên trái bôi thuốc GĐX-103 và bên phải bôi nướccất
Đặt gạc và cố định gạc trên vùng da thỏ đã thử nghiệm
Vùng da thỏ đã bôi thuốc GĐX-103 (bên trái) và đối

47
81
81
81
82
82
82
83
83
83
84
84
84
85

85
85

Ảnh 3.17
Ảnh 3.18
Ảnh 3.19
Ảnh 3.20
Ảnh 3.21
Ảnh 3.22
Ảnh 3.23
Ảnh 3.24

chứng (bên phải) sau 1giờ…………………………..
Cận cảnh vùng da thỏ có bôi thuốc GĐX-103 sau 1giờ
Cận cảnh vùng da thỏ có bôi nước cất sau 1giờ……….
Hình ảnh vùng da thỏ có bôi thuốc GĐX-103 sau 24giờ
Hình ảnh vùng da thỏ đối chứng sau 24giờ…………
Hình ảnh vùng da thỏ có bôi thuốc GĐX-103 sau 48giờ.
Hình ảnh vùng da thỏ đối chứng sau 48giờ…………….
Hình ảnh vùng da thỏ có bôi thuốc GĐX-103 sau 72giờ
Hình ảnh vùng da thỏ đối chứng sau 72giờ …………….

85
85
85
86
86
86
86
87

87


ĐẶT VẤN ĐỀ
Trong cuộc chiến tranh xâm lược Việt Nam, từ năm 1961 đến 1971 quân đội
Mỹ đã phun rải khoảng gần 80 triệu lít chất độc hóa học xuống miền Nam Việt
Nam thông qua chiến dịch mang tên “Ranch Hand”. Các loại chất độc này là chất
“diệt cỏ và làm trụi lá cây” gồm chất da cam, chất hồng, chất xanh, chất trắng,…
trong số đó 61% là chất da cam, chứa khoảng 366 kg dioxin (Stellman - 2003,
Nguyễn Hùng Minh - 2014) [1],[2], thậm chí có thể lên tới 1000kg (Tran Xuan
Thu-2003) [3], mật độ phun rải trung bình vượt gấp khoảng 17 lần cho phép sử
dụng trong nông nghiệp của Hoa Kỳ, trong đó hầu hết diện tích bị phun rải 2 lần,
11% bị phun rải 10 lần [4]. Đặc trưng nhất của chất da cam/dioxin là 2,3,7,8TCDD, độc nhất trong các chất độc [5], chỉ với nồng độ vài phần tỷ gam nó đã
gây tai biến sinh sản và dị tật bẩm sinh ở động vật thực nghiệm. Các kết quả
nghiên cứu ở Việt Nam và trên thế giới đều cho thấy chất da cam/dioxin có khả
năng làm tổn thương đa dạng và phức tạp lên tất cả các bộ máy sinh lý của cơ thể,
gây ra rất nhiều loại bệnh tật, đặc biệt là ung thư và dị tật bẩm sinh [6],[7],[8],[9].
Dioxin có tính bền vững về mặt vật lý và hóa học, nên chúng tồn tại rất lâu
trong môi trường và cơ thể sinh vật. Đây chính là lý do giải thích vì sao chiến
tranh của Mỹ ở Việt Nam đã kết thúc hơn 40 năm, nhưng đến nay lượng dioxin
vẫn tồn lưu trong môi trường đất, nước tại các vùng ô nhiễm nặng như: khu vực
sân bay Đà Nẵng, sân bay Phù Cát tỉnh Bình Định, sân bay Biên Hòa tỉnh Đồng
Nai... hiện nay vẫn còn rất cao [10],[11],[12]. Do vậy, người dân sống lân cận tại
các “điểm nóng” này hàng ngày vẫn phải đối mặt với nguy cơ phơi nhiễm rất cao.
Sự có mặt của 2,3,7,8-TCDD được xem là đồng phân đặc trưng nhất của những
người phơi nhiễm thực sự với chất da cam/dioxin do Mỹ sử dụng ở Việt Nam, họ
có thể mắc nhiều bệnh tật hiểm nghèo [13], bao gồm cả tổn thương tâm lý, suy
giảm nhận thức [14],[15],[16] có liên quan đến dioxin.
Việc điều trị các bệnh lý do chất da cam/dioxin còn gặp nhiều khó khăn do
chưa có thuốc chống độc đặc hiệu. Các phương pháp điều trị chủ yếu vẫn là giải

quyết triệu chứng bằng nhiều biện pháp tổng hợp: nâng cao thể trạng bằng chế độ
ăn giàu đạm, giàu vitamin, kích thích miễn dịch, thuốc thải độc bảo vệ tế bào gan,
thuốc chống oxy hóa [17],[18],[19], kết hợp với xông hơi toàn thân [20]. Nhưng hiệu
quả của các phương pháp này còn có những hạn chế nhất định. Vì vậy, việc nghiên
cứu tìm biện pháp giải độc cho những người phơi nhiễm chất da cam/dioxin vẫn luôn
là việc làm rất quan trọng và cấp bách.
Y học cổ truyền đã nghiên cứu về “độc” từ rất sớm, được ghi lại trong cuốn
“Nội kinh”, các thế hệ y gia sau này đã không ngừng bổ sung và hoàn thiện. Cho
đến nay, đã có nhiều đề tài nghiên cứu trên thực nghiệm cũng như trên lâm sàng
dùng thuốc Y học cổ truyền (uống, xông hơi toàn thân, rửa dạ dày…) điều trị giải
độc do nhiễm độc hóa chất, thuốc, thức ăn...thu được kết quả rất đáng khích lệ. Do
dioxin có tính ái mỡ, nên trong cơ thể chúng phân bố chủ yếu ở mô mỡ và liên kết
với tổ chức giàu mỡ như: tổ chức mỡ dưới da và gan, mỡ bao quanh tạng và các tổ
chức khác. Theo lý luận của Y học cổ truyền, dioxin phân bố cả trong tạng phủ và
cơ biểu, tức là ở cả phần biểu và phần lý, do vậy khi điều trị cần phải biểu lý song
giải, mới đạt được hiệu quả cao [21],[22].
Hiện nay, ở trong nước chưa có công trình nghiên cứu khoa học cơ bản sử
dụng thuốc Y học cổ truyền để giải độc cho những người bị phơi nhiễm chất da
cam/dioxin. Vì vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Nghiên cứu tính an
toàn và hiệu quả giải độc của pháp “GĐ-103” trên người phơi nhiễm chất da
cam/dioxin”, với các mục tiêu sau:
1- Xác định độc tính cấp, độc tính bán trường diễn của bài thuốc uống
“GĐU-103” và phản ứng kích ứng da, niêm mạc của bài thuốc xông “GĐX103” trên động vật thực nghiệm.
2- Đánh giá tác dụng giải độc không đặc hiệu của bài thuốc “GĐU-103”,
“GĐX-103” trên người phơi nhiễm chất da cam/dioxin, thông qua một số chỉ
số lâm sàng, cận lâm sàng.
Chương 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1. MỘT SỐ HIỂU BIẾT CƠ BẢN VÀ KHẢ NĂNG GÂY BỆNH CỦA
DIOXIN


1.1.1. Một số hiểu biết cơ bản về dioxin
1.1.1.1. Dioxin và các hợp chất tương tự dioxin
Dioxin và các hợp chất tương tự (dioxins and related compounds - DRCs) là
một nhóm bao gồm hàng trăm chất hữu cơ độc hại và tồn tại bền vững trong môi
trường (Persistent Organic Pollutants - POP). Thuật ngữ dioxin hiện nay được
hiểu là gồm 3 nhóm hợp chất: Polychlorinated dibenzo-p-dioxin (PCDDs),
polychlorinated dibenzofuran (PCDFs, hoặc furan) và các poly chlorinated
biphenyl đồng phẳng (coplanar PCB hay dioxin- like PCBs, dl-PCBs).
Cấu trúc cơ bản của nhóm PCDD và PCDF là hai vòng benzene được nối
với nhau bởi hai cầu nối Oxy (đối với PCDD) hoặc một cầu nối Oxy (đối với
PCDF). Tùy thuộc vào số lượng và vị trí của nguyên tử Clo gắn vào các vòng
benzene mà tạo ra 75 đồng phân của nhóm PCDD và 135 đồng phân của nhóm
PCDF. Một số đồng phân trong nhóm polychlorinated biphenyls (PCBs) cũng có
đặc tính vật lý, hóa học và cơ chế tác động lên môi trường và sức khỏe con
người tương tự như dioxin nên được gọi là dioxin - like PCBs. Theo định nghĩa
mới nhất của Tổ chức Y tế thế giới (WHO 1997), dioxin gồm 7 đồng phân của
PCDD, 10 đồng phân của PCDF và 12 PCB đồng phẳng (coplanar PCB) có đặc
điểm gây độc tương tự dioxin (dioxin-like PCB) [23]. Các đồng loại này có thể
tác động vào thụ thể hydrocarbon thơm (Aryl hydrocacbon receptor - AHR), vì
vậy chúng có khả năng gây ảnh hưởng đến sức khỏe con người ở mức độ khác
nhau tùy theo hệ số độc tương ứng. Các nước phát triển trước đây chỉ định lượng
17 chất đồng loại, gồm 7 đồng phân của PCDD và 10 đồng phân của PCDF, do
tỷ lệ tổng đương lượng độc các đồng phân của PCB rất nhỏ. Tuy nhiên, những
năm gần đây người ta thấy sự tham gia ngày càng nhiều hơn của PCBs trong ô
nhiễm dioxin nên đa phần các nước phát triển đã đưa cả dl -PCB vào các quy định
về ngưỡng an toàn và yêu cầu định lượng dioxin bao gồm 29 chất đồng loại của tất

cả 3 nhóm PCDD, PCDF và dl-PCB [24].
1.1.1.2. Tổng đương lượng độc (Toxic Equivalency Quotient-TEQ), Hệ số
đương lượng độc (Toxic Equivalency Factor-TEF)


Thường một nguồn ô nhiễm dioxin có thể gồm nhiều chất của PCDD, PCDF
và PCB với tỷ lệ các nồng độ khác nhau. Vì vậy, để đánh giá mức độ ô nhiễm,
phơi nhiễm người ta phải tính được tổng đương lượng độc (TEQ) của tất cả các
đồng loại dioxin ở nguồn gây ô nhiễm. TEQ = Σ (Ci X TEFi), trong đó Ci là nồng
độ độc từng đồng loại dioxin, TEFi là TEF của đồng loại tương ứng. Giá trị TEF
biểu thị mức độ tương đối về độc của dioxin và các hợp chất tương tự, trong đó
chất độc nhất là 2,3,7,8-TCDD được quy định TEF bằng 1, những đồng loại khác
của dioxin có giá trị theo mức độ độc của nó so với TCDD. Giá trị TEF cho 29
chất đồng loại của nhóm PCDD, PCDF và dl-PCB, theo quy định quốc tế
(International-TEF, I-TEF) và quy định của Tổ chức Y tế thế giới 2005 (World
Health Organization 2005-TEF, WHO2005-TEF) (có phụ lục kèm theo) [25],[26].
Giá trị tổng TEQs được tính toán sẽ phản ánh một cách đầy đủ và toàn diện
mức độ ô nhiễm, là chỉ tiêu quan trọng để đánh giá tác động độc hại do các đồng
loại của dioxin [27].
1.1.1.3. Nguồn gốc của dioxin
Dioxin có nguồn gốc rất đa dạng, từ hoạt động của núi lửa, cháy rừng,
trong quá trình sản xuất công nghiệp có liên quan đến nguyên tử clo như:
thuốc trừ sâu, các chất diệt cỏ, chất phát quang (chủ yếu là 2, 4, 5-T), quá
trình sản xuất và tẩy trắng giấy bằng hợp chất có clo, sản xuất chất dẻo (PVC),
các thiết bị công nghệ cũ lạc hậu hoặc hết thời hạn sử dụng (động cơ xe, máy
các loại), các lò đốt rác, lò hỏa táng...
Ở miền Nam Việt Nam, nguồn gốc dioxin chủ yếu là từ các chất diệt cỏ
mà quân đội Mỹ sử dụng trong chiến tranh xâm lược Việt Nam. Từ năm 1961
đến năm 1972, quân đội Mỹ đã phun rải gần 80 triệu lít (~ 95 triệu kg) chất độc
hóa học, gồm: chất da cam, chất hồng, chất trắng, chất tím, chất xanh mạ… (tên

gọi này là tên màu sơn của dải băng đánh dấu các loại chất diệt cỏ để dễ nhận
biết chúng trên các phi chứa). Trong các chất diệt cỏ quân đội Mỹ phun rải có
khoảng 61% là chất da cam, các chất khác như chất hồng, trắng, xanh dương,
xanh lá mạ, tím…chỉ chiếm tỷ lệ rất nhỏ trong tổng lượng. Vì vậy, chúng ta
thường nghe cụm từ chất da cam/dioxin do mục đích là chỉ rõ nguồn gốc dioxin
chủ yếu từ chất da cam. Một trong những đặc trưng quan trọng trong chất diệt


cỏ quân đội Mỹ sử dụng chủ yếu là 2,3,7,8-TCDD, các đồng loại khác chỉ
chiếm tỷ lệ rất nhỏ [26],[27].
1.1.1.4. Tính chất vật lý, tính chất hóa - sinh
*Tính chất vật lý
Ở điều kiện thường, dioxin là chất rắn màu trắng, kết tinh rất mịn, có nhiệt độ
nóng chảy và nhiệt độ sôi cao, nên chúng là các hợp chất rất bền vững trong môi
trường tự nhiên. Đối với chất độc nhất trong nhóm này là TCDD, một số giá trị
nhiệt độ được đưa ra sau đây chứng tỏ sự bền nhiệt của các dioxin: nhiệt độ nóng
chảy 305-306°C; nhiệt độ sôi 412,2°C; nhiệt độ tạo thành 750-900°C, thậm chí
quá trình tạo thành dioxin còn tồn tại ngay cả ở 1200°C, dioxin bị phân hủy hoàn
toàn trong khoảng nhiệt độ từ 1200-1400°C hoặc cao hơn. Các dioxin có áp suất
bay hơi và hằng số tan trong nước (hằng số Henry) rất thấp [27].
Các đồng loại độc của dioxin hầu như không tan trong nước, tan tốt hơn trong
các dung môi hữu cơ như 1,2-dichlorobenzene, chlorobenzen, chloroform,
benzen... Và đặc biệt tan tốt trong dầu mỡ. Đặc tính ưa dầu (lipophilic) và kị nước
(hydrophobic) của dioxin liên quan chặt chẽ với độ bền vững của chúng trong cơ
thể sống cũng như trong tự nhiên [27].
*Tính chất hóa - sinh
Dioxin và các hợp chất tương tự đều là các hợp chất rất bền vững, chúng
không phản ứng với các acid mạnh, kiềm mạnh, chất oxy hóa mạnh khi không
có chất xúc tác ngay cả ở nhiệt độ cao. Các phản ứng hóa học của dioxin được
quan tâm nghiên cứu nhằm mục đích phân hủy hoàn toàn hoặc chuyển hóa

thành các dẫn xuất kém độc hơn, các phản ứng này được thực hiện trong các
điều kiện đặc biệt về nhiệt độ cao, chất xúc tác, các acid có tính oxy hóa mạnh,
kiềm đặc, bức xạ hay dùng vi sinh vật để chuyển hóa [27].
1.1.1.5. Độc động học của dioxin
* Độc tính
Độc tính của một chất nói chung và dioxin nói riêng, được thể hiện qua giá
trị liều gây chết trung bình (Median Lethal Dose - LDS0), tức là khối lượng chất
độc trên một đơn vị thể trọng để làm chết 50% số con vật thí nghiệm. Giá trị


LD50 phụ thuộc vào độc tính của chất, đặc trưng loài và con đường tiếp xúc,
nhìn chung LD50 càng thấp thì chất càng độc. LD50 thường được nghiên cứu
trên các loài động vật rồi sử dụng các hệ số chuyển đổi để ước tính cho con
người. LD50 của 2,3,7,8-TCDD đối với một số loài động vật được đưa ra trong
bảng sau:
Bảng 1.1: LD50 của 2,3,7,8-TCDD đối với một số loài động vật [23]
TT

Loài

LD50 (µg/kg)

TT

Loài

LD50 (µg/kg)

1

Chuột đồng

0,5 - 2,1

6

Chó

30 - 300

2

Chuột cống

22 - 100

7

Gà

25 - 50

3

Chuột nhắt

112 - 2570

8

Khỉ

70

4

Mèo

115

9

Người

60 - 70

5

Thỏ

10 - 275

Dioxin là một trong những hợp chất độc nhất mà con người biết đến. Trong
các đồng loại độc của dioxin, chất 2,3,7,8-TCDD là chất độc nhất, chỉ
với nồng độ vài phần nghìn tỷ gam nó đã gây tai biến sinh sản và dị tật bẩm sinh
ở động vật thực nghiệm. Các kết quả nghiên cứu ở người Việt Nam và trên thế
giới đều cho rằng chất da cam/dioxin có khả năng làm tổn thương đa dạng và
phức tạp lên tất cả các bộ máy sinh lý của cơ thể. Nó có thể gây ung thư cho
người (ung thư tổ chức phần mềm, ung thư dạng Hodgkin, non hodgkin, ban clor
(chloracne) ung thư tiền liệt tuyến, ung thư đường hô hấp như: ung thư phổi, phế

quản, khí quản, thanh quản) [28],[29]. Ngoài ra, nó còn là tác nhân gây ra một
loạt các bệnh nguy hiểm khác như bệnh tiểu đường, bệnh thần kinh ngoại vi…
nguy hiểm hơn, TCDD còn gây thiểu năng sinh dục cho cả nam và nữ, sinh con
quái thai, dị dạng. TCDD được Tổ chức Nghiên cứu Ung thư Quốc tế
(International Agency for Research on Cancer - IARC) xếp vào nhóm độc loại 1,
tức là nhóm gây ung thư dẫn đến tử vong đối với người [30],[31].
* Phơi nhiễm dioxin
Sự phơi nhiễm của một người với một yếu tố nào đó từ bên ngoài cơ thể là sự
xâm nhiễm của yếu tố đó vào trong cơ thể bằng con đường tiếp xúc trực tiếp, gián


tiếp hoặc con đường khác như: ăn, uống, hít thở, tiêm truyền…
Phơi nhiễm với dioxin là do đối tượng tiếp xúc trực tiếp hoặc gián tiếp với các
chất độc hoá học có chứa tạp chất dioxin, đặc biệt là chất độc hóa học mà quân
đội Mỹ đã rải xuống miền Nam Việt Nam gồm chất da cam, chất trắng, chất xanh,
chất tím...
Phơi nhiễm trực tiếp được hiểu là bị rải trực tiếp chất độc da cam/dioxin lên
môi trường mà đối tượng đang đóng quân hoặc sinh sống, hoặc đang hành
quân trên đường hoặc hành quân qua vùng vừa mới bị phun rải, các chất độc
này bám trực tiếp vào da, xâm nhập trực tiếp qua đường hít thở, cũng có thể
tiếp xúc trực tiếp với chất độc còn đọng lại trên lá cây rừng, ở mặt đất và trong
các dòng sông, suối...
Phơi nhiễm gián tiếp được hiểu là chất da cam/dioxin từ môi trường xâm
nhiễm vào cơ thể động vật, thực vật (trong chuỗi thức ăn) sau đó con người ăn
các loại thực phẩm này và bị phơi nhiễm với dioxin. Như vậy, phơi nhiễm gián
tiếp với chất da cam/dioxin trong chiến tranh bao giờ cũng từ một vật trung
gian bị phơi nhiễm trước, sau đó từ vật chủ trung gian này xâm nhiễm vào cơ
thể người chủ yếu qua đường ăn uống [32].
* Hấp thu, phân bố, chuyển hóa và thải trừ trừ của dioxin
Hấp thu: cho đến nay sự hiểu biết về quá trình độc học hấp thu của dioxin vào

cơ thể con người còn có giới hạn. Tuy nhiên số liệu thu được từ các nghiên cứu
trên động vật và nghiên cứu từ người bị phơi nhiễm sau các tại nạn nghề nghiệp,
phơi nhiễm của cựu chiến binh Mỹ tham gia chiến tranh ở miền Nam Việt Nam và
ở những người tình nguyện dùng TCDD, các nhà khoa học đã xác định dioxin
xâm nhập vào cơ thể qua 3 đường: đường hô hấp, da niêm mạc và đường tiêu hóa.
Phổi có khả năng hấp thu dioxin trong không khí (dioxin bốc hơi, các hạt bụi dính
dioxin); dioxin có thể được hấp thu qua da, đặc biệt khi da bị tổn thương, nhưng
sự hấp thu qua da diễn ra chậm và mức độ ít hơn rất nhiều so với qua đường hô
hấp và tiêu hoá. Theo tài liệu của cơ quan đăng ký độc chất và bệnh (Agency for
Toxic Substances and Disease Registry-ATSDR) và Cục bảo vệ môi trường Hoa Kỳ


(EPA - Enviroenzymtal Protection Agency), hơn 90% lượng các PCDD, PCDF và
PCB được hấp thu hàng ngày vào cơ thể chủ yếu qua đường tiêu hóa bởi thực phẩm
bị nhiễm dioxin [33],[34].
Phân bố: nghiên cứu trên người và động vật các nhà khoa học đều nhận thấy
rằng mặc dù tìm thấy dioxin trong nhiều tổ chức khác nhau, nhưng tập trung chủ
yếu là ở mô mỡ và gan. Mô mỡ là nơi tích tụ dioxin, ngay cả đối với những người
phơi nhiễm với nồng độ không cao vẫn có thể có chất này trong cơ thể. Tương tự,
nhiều tác giả đều cho rằng tổ chức mỡ và gan là những nơi tồn lưu dioxin nhiều hơn
cả, chiếm tới trên 50% tổng lượng tồn có trong cơ thể [35].
Chuyển hóa và thải trừ: đến nay vẫn chưa có nghiên cứu một cách hoàn
chỉnh về chu trình chuyển hoá dioxin trong cơ thể người. Một số tác giả cho
biết TCDD có sự biến đổi dưới tác dụng của các enzym chuyển hoá ở pha I (là
quá trình hydroxyl hóa dưới xúc tác của P450), sau đó là các phản ứng liên hợp
dưới sự xúc tác của các enzym thuộc pha II (quá trình glucuronic hóa các sản
phẩm hydroxyl hóa, dưới xúc tác của của Uridin Diphtphat glucuronyl
Transferase - UDT). Các phản ứng trên tạo điều kiện để thêm một số nhóm cực
vào phân tử của TCDD, kết quả là xuất hiện 5 dạng chất chuyển hoá, tuy nhiên
cấu trúc của các chất này chưa thực sự biết rõ. Phần lớn các nghiên cứu cho

rằng các sản phẩm chuyển hoá của TCDD có thể là sự tạo thành các sản phẩm
bị hydroxyl hoá, quá trình chuyển hoá này thực hiện chủ yếu ở gan, sản phẩm
tạo ra ít độc hoặc không độc. Tuy nhiên số lượng nghiên cứu chưa nhiều, một
số kết quả còn mâu thuẫn nên đến nay chỉ có thể nói sự chuyển hoá của dioxin
ở người và động vật còn chưa thật rõ ràng, cần tiếp tục nghiên cứu [36],[37].
Thải trừ dioxin và các chất chuyển hóa phân cực chủ yếu qua phân [38].
Sự thải trừ có vẻ như phụ thuộc liều, ở liều nhiễm thấp khoảng 35% tổng
lượng nhiễm tìm thấy trong phân và ở liều nhiễm cao hơn là khoảng 46%. Sự
phụ thuộc liều nhiễm của các chất chuyển hóa trong phân được cho là do sự
tăng hoạt động của các enzym chuyển hóa khi phơi nhiễm liều cao. Để định
lượng sự thải trừ người ta sử dụng đơn vị thời gian bán hủy (t1/2), thời gian


bán thải của dioxin dao động phụ thuộc vào nhiều yếu tố, đối với người trung
bình từ 5,1 - 8,9 năm [39],[40],[41].
1.1.2. Khả năng gây bệnh của dioxin
Cho đến nay, đa số các tác giả đều cho rằng cơ chế tác động của dioxin đối
với cơ thể người và động vật chủ yếu thông qua thụ thể hydrocacbon thơm. Tuy
nhiên, các chất độc này còn tác động theo một số cơ chế khác chưa
được làm rõ [42].
1.1.2.1. Cơ chế tác động thông qua thụ thể AHR
Năm 1976, Poland và cộng sự phát hiện ra một yếu tố ở bào tương tế bào
gan có khả năng gắn với ái lực cao vào TCDD và các hydocarbon thơm nên đặt
tên là thụ thể AHR (Aryl-hydrocarbon receptor). Thụ thể này thường được gọi
là thụ thể dioxin và được cho là có vai trò trung gian trong hầu hết các tác dụng
độc của dioxin.
Theo Timothy V. Beischlag và cộng sự (2008) [43] cho rằng trong bào
tương của tế bào thụ thể AHR tồn tại ở dạng phức hợp với một số phân tử
protein bao gồm hai phân tử protein sốc nhiệt 90 (heat shock protein 90HSP90), protein kết hợp X2 (X-associated protein 2: XAP2) (còn được gọi là
protein tương tác với thụ thể AHR) và phosphoprotein p23 (hình 1.1)

Hình 1.1: Sơ đồ cơ chế tác động của dioxin thông qua thụ thể AHR dẫn
đến thay đổi biểu hiện gen (Curtis Omiecinski và cs, 2011)[44].
Sau khi phối tử (dioxin) bám vào thụ thể AHR, phức hợp thụ thể gắn dioxin
sẽ thay đổi cấu hình và dịch chuyển từ bào tương vào nhân tế bào. Tại đây
HSP90 được thay bằng phân tử protein chuyển dịch vị trí vào nhân - ARNT
(Aryl Hydrocacbon receptor Nuclear Translocator) tạo thành phức hợp AHRARNT. Phức hợp này có khả năng bám vào yếu tố đáp ứng dioxin (Dioxin Responsive Eleenzymt: DRE) nằm ở vùng promotor hoặc enhancer của rất nhiều
gen liên quan đến quá trình chuyển hóa thuốc và chất lạ như các gen Cyp1a và
Cyp1b cũng như các gen liên quan đến các quá trình phát triển và biệt hóa tế
bào như Ereg và Snai2. Đây là những nhóm gen có liên quan mật thiết đến các
quá trình khử độc và khả năng miễn dịch của cơ thể. Bên cạnh làm thay đổi biểu
hiện của các gen theo con đường phiên mã phụ thuộc AHR/ARNT, thụ thể AHR
còn có thể tương tác trực tiếp với các protein của các con đường dẫn truyền tín
hiệu khác như yếu tố nhân (NF)-κB, retinoblastoma protein và thụ thể estrogen
[45],[46],[47],[48],[49],[50].
Hoạt độ AHR ở người có lẽ phụ thuộc vào giai đoạn biệt hoá tế bào, các yếu
tố tăng trưởng - GF (Growing factor), sự hoạt hoá tế bào, thời gian trong ngày và
các thụ thể đối kháng. Những yếu tố trên gây ra sự khác biệt về tác dụng của dioxin
trong các giai đoạn phát triển và trong các tổ chức khác nhau [51],[52].
1.1.2.2. Những cơ chế không qua thụ thể AHR
Một số tác động của dioxin không thông qua thụ thể AHR cũng như ARNT
đã được các nhà khoa học phát hiện. Thực nghiệm của B. D Abbott, G. A.
Held, C. R. Wood, et al (1999), cho thấy dioxin kích hoạt đại thực bào U937
không qua con đường liên kết phối tử. Cho đến nay người ta vẫn chưa xác định
rõ cơ chế tác dụng trong các trường hợp này [53].
1.1.2.3. Danh mục bệnh liên quan phơi nhiễm dioxin của Hoa Kỳ


Sau năm 1975, một số cựu chiến binh Mỹ và thân nhân của họ bắt đầu

phàn nàn tình trạng xấu về sức khỏe, đặc biệt là ung thư và khuyết tật trong
con cái của họ. Những cựu chiến binh này nghi ngờ rằng, dioxin (mà họ từng
tiếp xúc khi tham chiến ở Việt Nam) là thủ phạm của những bệnh tật như
thế, họ vận động một số thượng nghị sĩ để khẳng định rằng chất da
cam/dioxin là chất độc gây ra bệnh tật cho cựu chiến binh và kêu gọi chính
phủ phải bồi thường cho những thiệt hại này [54],[55]. Để đáp ứng yêu cầu
này, Quốc hội Mỹ đã ủy nhiệm cho Viện Y khoa (Institute of Medicine IOM), thuộc Viện Hàn lâm Khoa học, triệu tập và lập Ủy ban thẩm định các
tác động đến sức khỏe cho các cựu chiến binh chiến tranh ở Việt Nam liên
quan đến phơi nhiễm chất diệt cỏ. Văn bản đầu tiên đã yêu cầu phải có bản
đánh giá 2 năm một lần về những thông tin mới, bản báo cáo đầu tiên công
bố năm 1996 với chủ đề “Cựu chiến binh và chất da cam”. Báo cáo này đã
thẩm định và đánh giá một cách hệ thống các bằng chứng khoa học xuất hiện
vào thời điểm đó có liên quan đến vấn đề phơi nhiễm chất diệt cỏ và bệnh tật
[56]. Nhưng mỗi năm lại xuất hiện nhiều nghiên cứu liên quan đến đề tài
này. Do đó, cứ hai năm một lần, họ lại cho xuất bản một bản báo cáo
mới, trong mỗi báo cáo, họ chia mối liên hệ giữa ảnh hưởng của dioxin và
sức khỏe thành bốn nhóm với mức độ liên quan thống kê dịch học khác
nhau. Đến nay đã ban hành bản cập nhật (Update) lần thứ 10, công bố vào
năm 2016. Dưới đây là Danh mục các bệnh/tật liên quan phơi nhiễm chất
độc hóa học/dioxin cập nhật mới nhất năm 2016 [57], như sau:
Nhóm 1 (đủ bằng chứng về mối liên quan dương tính): là những bệnh mà
bằng chứng nghiên cứu khoa học đã rõ ràng trong các nghiên cứu và loại trừ
khả năng ảnh hưởng của các yếu tố phụ và yếu tố ngẫu nhiên, gồm 5 bệnh:
1) Ung thư mô mềm, Soft-tissue sarcoma (bao gồm cả tim)
2) Ung thư dạng không-Hodgkin (Non-Hodgkin's lymphoma)
3) Ung thư bạch cầu dòng lympho dạng mạn tính (Chronic lymphocytic
leukemia)